THUỐC KHÁNG SINH AMINOSID, ĐẠI HỌC Y TP HCM

 Số lượng nhóm amino trong phân tử aminoglycoside ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng tác dụng của kháng sinh..  Đột biến trên ribosome  Sự đột biến xảy ra tại nơi kết hợp với thuốc  Gi

THU C KHÁNG SINH Ố

AMINOSID

 Aminoglycosid là những heterosid thiên nhiên

(genin: aminocyclitol + nhiều ose, ít nhất 1 ose amin)

 Streptomycin (1943) do S.A Waksman (USA, Nobel

1952) tìm ra  kháng lao, kế tiếp neomycin (1949), kanamycin (1957), gentamicin (1964)

 Tobramycin, sisomicin và các aminosid bán tổng hợp

được tìm thấy trong những năm 70

 Tổng cộng hiện có khoảng hơn 50 aminosid được tìm

thấy, nhưng chỉ khoảng 10 - 12 chất được sử dụng trong điều trị

ĐẠI CƯƠNG

Purpurosamin, Sisosamin,

L-streptose, D- ribose…

sisosamin purpurosamin

OH

CH2NH2

O

NH2OH

1

2 3

OH

OH HO

C NH

C NH

NH2

NH2

CAÁU TRUÙC

 Aminosid thiên nhiên có được bằng sự lên men từ

những chủng chọn lọc của Actinomyces nhất là

Streptomyces và Micromonospora:

 Aminosid từ Streptomyces có tiếp vĩ ngữ MYCINE

 Aminosid từ Micromonospora có tiếp vĩ ngữ

MICINE

- Streptomycin từ Streptomyces griseus.

- Gentamicin từ Micromonospora purpurea.

 Aminosid bán tổng hợp

ĐIỀU CHẾ

1,4-Diamino cyclitol

Thiên

nhiên

Spectinomycin Streptomycin (thế ở 4, 5)

Neomycin Paramomycin Lividomycin Ribostamycin (*)

(thế ở 4,6) Kanamycin Gentamicin Tobramycin Sisomicin

(*)

Amikacin Dibekacin Netilmicin

(*): rất độc, không dùng tiêm, nhưng có thể uống khi muốn có tác động tại chỗ.

PHÂN LOẠI AMINOSID

Phân loại Aminoglycosides (khác)

Không chứa Deoxystreptamine Có chứa Deoxystreptamine

2-Deoxystreptamine

Gentamicin A, R=H Gentamicin C2, R=CH3Neomycin B

Kanamycin A, R=OH Kanamycin B, R=NH2

Streptomycin

Hygromycin B

Apramycin

 Nhóm NH2 và OH  phân tử rất phân cực, do đó khó

hấp thu bằng đường uống, khó thấm vào dịch não tủy, bài tiết nhanh qua thận bình thường

 Sự hiện diện của những nhóm amin và guanidin làm

cho các phân tử aminosid có tính base (pka ≈ 7,5-8) và chúng thường được sử dụng ở dạng muối

 Dạng muối: thường là muối sulfat, háo ẩm, rất tan

trong nước, không tan trong alcol và dm hữu cơ

 Dung dịch ở pH trung tính bền với nhiệt, thủy giải

chậm trong môi trường acid

TÍNH CHẤT LÝ HÓA

 Uùc chế sinh tổng hợp protein của vi khuẩn (diệt

khuẩn)

 Aminosid gắn vào tiểu thể 30S gây việc đọc nhầm

tín hiệu dẫn đến sản xuất protein lạ, vi khuẩn không sử dụng được

 Quá trình vận chuyển qua màng phụ thuộc vào oxy

nên aminosid không có tác động trên vi khuẩn yếm khí

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

LIÊN QUAN CẤU TRÚC VÀ TÁC ĐỘNG

 Các kháng sinh nhóm này đều chứa đường amino

(aminosugars)- nên gọi tên là aminoglycosides

 Nhóm amino trong phân tử đường tích điện dương

tương tác với phần tích điện âm của rRNA

 Nhóm hydroxyl cũng có vai trò quan trọng tạo liên

kết Hydrogen với rRNA, nhưng ít quan trọng so với tương tác điện tử

 Số lượng nhóm amino trong phân tử aminoglycoside

ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng tác dụng của

kháng sinh 1

1- Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1973, 4(4): 402-409.

Liên quan cấu trúc – tác dụng streptomycin

Tương tác tĩnh điện với Adenosine and Cytosine trong rRNA

Liên kết Hydrogen với lysine và Guanine

Tương tác với tiểu

thể 30S

Streptomycin

Binding Pocket: 3-D Structure

Streptomycin binding pocket Streptomycin

 Phổ kháng khuẩn: rộng, chủ yếu là gram âm, ái khí

(Enterobacterie) và trực khuẩn gram dương

 Tác động tốt trên Staphylococcus aureus kể cả

chủng tiết penicillinase, trên Neisseria miningitidis và

Gonorrhoea

 Streptomycin đặc biệt hoạt tính trên Mycobacterie

Kanamycin và amikacin có tác động nầy nhưng kém

 Paramomycin thể hiện hoạt tính trên protozoa

 Có sự đồng vận với các kháng sinh khác (β-lactam,

polypeptid, quinolon, vancomycin, fosfomycin)

PHỔ KHÁNG KHUẨN

 Đột biến trên ribosome

 Sự đột biến xảy ra tại nơi kết hợp với thuốc

 Giảm tính thấm KS qua màng vi khuẩn

 Thuốc không vào được bên trong, không thể tương tác với

ribosome

 Enzymes thái hóa aminoglycosides

 Aminoglycosides có thể bị bất hoạt bỡi phosphorylation,

 Độc tính tai:

Aminosids tác động trên cặp thứ 8 của thần kinh sọ

 tiền đình: streptomycin

 ốc tai: amikacin

 cả hai: gentamicin, tobramycin, dibekacin;

 Netilmicin tương đối ít độc với tai

Các aminosid có thể gây hoại tử ống uốn gần và làm giảm sự lọc ở tiểu cầu thận

ĐỘC TÍNH

uống, dùng

ngoàiuống

AMINOSID CÓ GENIN STREPTIDIN

OH O

OH OH

NH2

NH C

NH C

3'' 2''

1''

H3C

 Phản ứng do nhóm streptidin:

 Với acid picric  dẫn chất picrat có điểm chảy

xác định

 Hai nhóm guanidin  phân tử có tính base mạnh,

khi đun với NaOH sẽ phân hủy, phóng thích NH3,

 Phản ứng do nhóm streptoza:

 Phản ứng với kiềm, streptoza chuyển thành

maltol, chất nầy tạo phức màu tím bền với Fe3+,

Fe

Fe 3+

 Proteus, Shigella

 Còn dùng ở một số nước để trị lao, kháng sinh nầy

mằm trong danh mục thuốc thiết yếu của WHO và là kháng sinh chọn lựa chống lại bệnh dịch hạch

 Sử dụng trong dược thực vật học và trong thú y để

chống lại các bệnh nhiễm trùng

 Độc tính trên thận yếu nhưng phải chú ý đến độc

tính tai

Phổ kháng khuẩn

1

2 3 4

5

6

O HO

O OH

O

CH2OH

1' 2'

AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTIDIN

Kanamycin

Ly trích từ môi trường nuôi Streptomyces kanamyceticus

 Yếu hơn gentamicin và tobramycin,

 Không tác động Pseudomonas

 Nhiều mầm gram âm và trực khuẩn Koch đề kháng

 Độc tính tương đối ít hơn các aminosid khác

 Thay bằng amikacin (BTH, ít bị đề kháng hơn)

AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTIDIN

Kanamycin

O OH

O

R6

R4

6 5

4

3

2

1 NH2

5"

Gentamicin

Gentamicin được ly trích từ Micromonospora purpurea;

AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTIDIN

Gentamicin

 Sử dụng trong điều trị là gentamicin C, dạng sulfat

 Pseudomonas và Serratia nhạy cảm đặc biệt với

gentamicin

 Theo dõi hàm lương trong huyết tương để giảm

nguy cơ độc tính Tỉ lệ tối ưu trong huyết tương

phải dưới 10 µg/ml

AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTIDIN

Gentamicin

O OH O

6 5

4

3 2

1

NH2

Tobramycin

Tobramycin ly trích từ Streptomyces tenebrarius, hoặc

bán tổng hợp từ kanamycin B (dseoxy 3’ kanamycin B).Hoạt tính của nó gần giống gentamicin

AMINOSID CÓ GENIN DESOXY-2-STREPTIDIN

Tobramycin

AMINOSID BÁN TỔNG HỢP

 Aminosid bán tổng hợp ra đời nhằm:

 giảm độc tính của aminosid thiên nhiên (chưa thực

hiện được)

 tìm những aminosid kháng lại với các enzym vô

hoạt

 Một số dẫn chất bán tổng hợp đã được đưa vào sử

dụng với lợi điểm làm giảm sự đề kháng của vi

khuẩn

Amikacin, Netilmicin, Dibekacin, Arbekacin

Aminoglycosides biến đổi

Dibekacin, bán tổng hợp từ Kanamycin B, không còn 2 nhóm 3’ and 4’ hydroxy

Sự thay đổi này giúp tránh khỏi sự nhận diện của enzyme, do vậy kháng sinh có thể dễ dàng tác dụng ribosome

Phương pháp này rất phổ biến tạo ra kháng sinh mới tránh khỏi sự đề kháng

Dibekacin Kanamycin B

Những sự biến đổi khác từ kanamycin B

Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1999, 43(4): 727-737.

Chất ức chế enzym

Bằng cách ức chế các enzym thoái hóa kháng sinh, có thể phục hồi sự nhạy cảm cho kháng sinh

Neamine liên kết với adenosine, chất này khóa nơi kết

dính giữa aminoglycoside với enzyme do vậy giúp cho KS tránh tác dụng của enzym

O OH O

R 6

5

4

3 2

1

NH2 Kanamycin A: R = H

Amikacin :

C (CH2)2NH2CO

 Nhóm amin của desoxy-2-streptamin bị acyl hóa

 cản trở không gian với enzym thoái biến

 tốt hơn kanamycin về sự đề kháng

 Sự acyl hóa tăng tính ưa lipid của phân tử  làm

cho thuốc thấm dễ dàng qua màng tế bào vi

khuẩn, mở rộng hoạt phổ

 Một số VK đề kháng do tiết enzym tác động lên 4’

và 6’của các phân tử đừơng

Amikacin

 Giống như kanamycin và gentamicin,

 Hoạt tính cao trên những chủng đề kháng

 Amikacin có tác dụng tốt trên mycobacter, đặc biệt

đối với trực khuẩn lao, cũng như trên Yersinia pestis

 Chất nầy có thể thay thế streptomycin trong điều trị

lao, dịch hạch

Amikacin

Phổ kháng khuẩn

5' 4'

5 6

 Netilmicin chính là ethyl-sisomicin,

 Nhóm ethyl ở vị trí 1 # với aminohydroxybutyric ở amikacin

 Phổ kháng khuẩn tương đồng với phổ của amikacin

 Độc tính yếu hơn amikacin nhất là độc D9

5 6

O OH

O

CH2OH

1' 2'

3' 4'

 Phổ kháng khuẩn gần giống gentamicin,

 Ít đề kháng và ít độc tính ở tai hơn gentamicin

HO HO

OH O

OH

H2N

NH 2 O

O

NH2

NH2

H2C HO

HO

OH O

CH2O

R1

R2

1'

2' 3'

4' 6'

R1 = CH2NH2, R2 = H

 Neomycin trích từ Streptomyces fradiae

 Hoạt phổ của neomycin gần giống streptomycin

nhưng nhạy cảm hơn với salmonella

 Chất nầy rất độc đối với thận, chỉ dùng ngoài

 Cấu trúc đơn giản (N,N-dimethyl streptamin kết

hợp với một dẫn chất của ose khác bởi một liên

kết hemicetal và một cầu ete)

 Chất nầy có hoạt tính tốt trên lậu cầu

phổ tương đồng với amikacin

cứu, dactimicin: ít độc và hiệu

quả trên mầm đề kháng

O HC

NH2O

H3C NH2

OH HO

 Aminosid là những kháng sinh quí: hoạt tính mạnh,

phổ rộng nhất là đối với vi khuẩn gram âm,

 Tuy vậy, còn nhiều độc tính và dễ bị đề kháng

 Sự xuất hiện của cephalosporin III, monobactam,

quinolon dễ sử dụng và có hoạt tính trên

Pseudomonas đã hạn chế sự phát triển của

aminosid

 Ngược lại, sự kết hợp với các chất ức chế enzym

transferase có thể là một hướng mới của nhóm nầy

KẾT LUẬN

The end