Kháng sinh Macrolid (slide hoá dược)

Trắc nghiệm, bài giảng pptx các môn chuyên ngành Y dược và các ngành khác hay nhất có tại “Tài liệu ngành Y dược hay nhất”. Slide bài giảng ppt và trắc nghiệm dành cho sinh viên, giảng viên chuyên ngành Y dược và các ngành khác. Trong bộ sưu tập có trắc nghiệm kèm đáp án chi tiết các môn, hỗ trợ giảng viên tham khảo giảng dạy và giúp sinh viên tự ôn tập, học tập tốt ở bậc cao đẳng đại học chuyên ngành Y dược nói riêng và các ngành khác nói chung

MACROLID VÀ KHÁNG SINH TƯƠNG

ĐỒNG

Gồm các chất có phổ kháng khuẩn và cơ chế tác động giống nhau:

 Ức chế tổng hợp protein/50S

 Phổ kháng khuẩn chủ yếu trên gram (+)

 Về cấu trúc gồm:

Macrolid Synergistin Lincosami

Pristinamyci n

Virginamyci n

Lincomycin Clindamycin

MỘT SỐ MACROLID VÀ K SINH TƯƠNG

ĐỒNG

nhạy tb với Macrolid, Haemophilus nhạy cảm với

Lincosamid và Synergistin.

Vi khuẩn yếm khí:

 Clostridium perfringens, Bacteriodes fragilis.

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

 Kìm khuẩn ở nồng độ thấp

dương và gram âm ở mức tương đương,

vú.

màng tế bào gram dương tốt hơn

PHỔ KHÁNG KHUẨN

SỰ ĐỀ KHÁNG

 Đề kháng tự nhiên

Trực khuẩn gram âm đề kháng tự nhiên (không

thấm thuốc qua các porin trên thành tế bào).

 Đề kháng thu nhận

Streptococcus, Staphylococcus và Pneumococcus:

 Giảm tính thấm của thành vi khuẩn đối với thuốc

 Thay đổi vị trí gắn kết đối với thuốc (receptor)

 Vi khuẩn đường ruột (Enterbacteriaceae) tiết ra

esterase thủy giải cấu trúc của các macrolids.

 Có sự đề kháng chéo xảy ra giữa các kháng sinh trong cùng nhóm, nhất là các macrolids cổ điển

SỰ ĐỀ KHÁNG

2 MACROLID

Định nghĩa

dầu:

 Aglycon là một vòng

lacton lớn được hydroxy

Điều chế

• Được sản xuất từ Streptomyces,

• Bán tổng hợp từ các erytheomycin thiên nhiên

Đường amino (mycaminose hoặc 4-desoxy-mycaminose)

Đường desoxyose (L-cladinose, L-oleandrose, L-mycarose)

Tính chất lý hóa

Dạng base ít tan trong nước (khoảng 1/1000), ngược lại dạng muối tan nhiều trong nước

Phổ hấp thu UV của một vài macrolid cho

hấp thu yếu ở bước sóng khoảng 280 nm (nhóm mang màu C=O)

Phản ứng màu với xanthydrol, anisaldehyd,

p-dimethylaminobenzaldehyd, acid HCl hoặc acid

H2SO4

Phản ứng với xanthydrol và HCl hoặc H2SO4xảy ra do phần đường 2-desoxy

Các macrolid thiên nhiên chính

Lankamycin

1950 1952 1955 1960

S felleus

S erythreus, S

griseoplanus, S.olivochromogenes

(Kitasamycin) Spiramycin Josamycin Midecamycin Tylosin

Lakacidin

1953 1955 1967 1969 1961 1960

S kitasatoensis

S ambofaciens

S narbonensis, josamyceticus

S mycarofaciens

S fradiae

S violaceoniger

OCH 3

OH H

CH 3

H N OH

OCH 3

OH H

CH 3

H N OH

OCH 3

OH H

CH 3

H

N OH

H CH3

CH 3

H 3 CDirithromycin

Flurithromycin

Liên quan cấu trúc - tác dụng

dụng.

hoặc 1 chức amin (N-arylsulfonyl)  hoạt tính tốt

 Sự thay đổi ở 4 và 6 (cắt phần đường),

11 và 12 (dehydrat hóa)  hạn chế tác

dụng,

 Glucosyl hóa ở 2 cũng có thể tạo sản

phẩm không hoạt tính kháng khuẩn

Dược động học

dụng.

trức các macrolid mới).

H3C CH

3

CH3O

Sự phân hủy của erythromycin A trong môi trường acid

Erythromycin A Hemicetal Didehydro erythromycinA

Dược động học

hàng rào máu não và dịch não tủy

 Nồng độ thuốc tập trung cao tại phổi và tai mũi

họng

 Thuốc được tái hấp thu theo chu trình gan ruột.

tiểu.

Tương tác thuốc

thuốc:

cyclosporin, warfarin và bilirubin,

ergotism (\ Spiramycin),

đỉnh.

estrogen, thuốc ngừa thai gây viêm gan ứ mật.

Tác dụng phụ

 Thường gặp: buồn nôn, nôn, đau bụng

 Thỉnh thoảng: gây viêm gan ứ mật

nhất là khi dùng erythromycin hoặc

troleandomycin

Chống chỉ định

 người suy gan nặng,

 người có tiền sử dị ứng với macrolid

Thuoác thoâng duïng

ERYTHROMYCIN

cladinose

desosamin

Cấu trúc

 Macrolid đầu tiên chiết từ Streptomyces

erythreus, chủ yếu là erythromycin A

 Dạng dùng: base, muối, este hoặc muối este

 Base: dùng ngoài gel, lotion, cream

 Muối: E propionat laurylsulfat, E ethyl succinat

(bền)

 Este: E lactobionat, E stearat (kg tan, kg đắng)

 Muối este: E estolat, acistrat (pha tiêm)

ERYTHROMYCIN

Dược động học

 Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, đặc biệt

ở phần trên của ruột non

 Thức ăn làm giảm sự hấp thu của thuốc

 Dạng base không hấp thu ở dạ dày, dễ bị phân hủy bỡi acid dịch vị nên cần bào

chế dưới dạng viên bao phim tan trong ruột

 Các dẫn chất muối và ester tương đối bền với acid, hấp thu khá tốt

 Dẫn chất estolat hấp thu tốt nhất qua

đường uống nhưng có tác dụng phụ gây

suy giảm chức năng gan.

ERYTHROMYCIN

 Phân phối rộng rãi ở các cơ quan như gan, thận, tuyến tiền liệt, qua được nhau thai

và sữa mẹ, nhưng không qua hàng rrào

máu não và dịch não tủy.

 Chuyển hóa chủ yếu ở gan dưới dạng

demetyl hóa mất tác dụng.

 Thải trừ chủ yếu đường gan mật (phân), tái hấp thu theo chu trình gan ruột

Chỉ khoảng 2 % (dùng đường uống) và 20

% (dùng đường tiêm) bài xuất qua thận

dưới dạng còn hoạt tính, do vậy không

cần giảm liều khi suy thận.

ERYTHROMYCIN

H3C CH

3

CH3O

Sự phân hủy của erythromycin A trong môi trường acid

Erythromycin A Hemicetal Didehydro erythromycinA

ERYTHROMYCIN

Chỉ định

hô hấp, tai mũi họng, răng hàm mặt:

Clamydia trachomatis, Corynerbacterium diphtheriae

Haemophylus ducreyi, Bordetella pertussis, Legionella

pneumophila, Mycoplasma pneumoniae và Ureoplasma

ureolyticum

thuốc: chốc lở, vết thương, phỏng, eczema nhiễm trùng

Acne vulgaris và Sycosis vulgaris

dụng eythromycin một cách bừa bãi

ERYTHROMYCIN

Tác dụng phụ

 Đây là kháng sinh ít độc tính nhất

 Rối loạn tiêu hóa buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy

và viêm miệng có thêå xảy ra đặc biệt khi dùng lượng lớn

 Các trường hợp độc tính nghiêm trọng rất hiếm

thấy

trường hợp quá mẫn, phát ban, sốt, tăng eosinophil có thể xảy ra

hoặc không vàng da xảy ra ở một số bệnh nhân dùng thuốc, đặc biệt dạng estolat kéo dài Do vậy cần thận trọng cho bệnh nhân bị suy chức năng

gan.

ERYTHROMYCIN

Tương tác thuốc

corticosteroid, carbamazebin, cyclosporin, warfarin

có thể dùng cho phụ nữ có thai khi cần thiết.

ERYTHROMYCIN

DẪN CHẤT BÁN TỔNG HỢP

ERYTHROMYCIN

Sinh khả dụng kém tìm các dẫn chất bán tổng hợp:

 bền hơn trong môi trường acid

 Sự hấp thu tại ruột không làm

biến đổi tính chất kháng khuẩn

• Spiramycin ly trích từ Streptomyces

ambofaciens

• Vòng lacton có 16 nguyên tử

• Hỗn hợp gồm 3 heterosid có cấu trúc

SPIRAMYCIN

 Ngừa tái phát thấp tim dạng cấp ở BN dị ứng PNC

 Trị nhiễm Toxoplasma ở phụ nữ mang thai

 Kháng sinh dùng an toàn cho phụ nữ mang thai

 Thuốc qua được sữa mẹ không dùng khi cho con bú

SPIRAMYCIN

O điểm yếu

Cá c con đườ ng biế n đổ i có thể được sử dụng để tạo cá c dẫ n chấ t bá n tổ ng hợp

DẪN CHẤT BÁN TỔNG HỢP

ERYTHROMYCIN

OCH3OH H

CH3

H

N OH

- Bền hơn trong môi trường acid

- Sinh khả dụng tốt hơn

- Phổ hoạt tính kháng khuẩn bị giảm bớt, nhưng

ROXITHROMYCIN

Phổ kháng khuẩn

VK nhạy với erythromycin cũng nhạy với roxithromycin:

 Streptococcus A, Streptococcus mitis, sanguis,

Staphylococcus nhạy cảm với methicillin,

Dược động học

 Hấp thu nhanh bằng đường uống, ổn định trong môi trường acid dịch vị Do thời gian bán thải dài (10-12 giờ)

nên dùng thuốc mỗi 12 giờ.

 Phân phối tốt ở phổi, amidan, tiền

liệt tuyến ít qua sữa

 Chuyển hóa chủ yếu ở gan,

 Đào thải qua phân, rất ít qua thận do vậy không cần giảm liều ở bệnh

nhân suy thận

ROXITHROMYCIN

Chỉ định

tai- mũi- họng, phế quản – phổi, da, sinh dục.

biểu hiện không dung nạp ở dạ dày, nhưng vẫn chống chỉ định trong trường hợp suy gan.

ROXITHROMYCIN

O

CH3HO

OCH3OH H

CH3

H

N OH

H

CH3

CH3

H3C

 methyl hóa nhóm 7-hydroxyl của erythromycin

 Nhóm OH (C7)  OCH3 không tạo bán cetal  bền acid

 Ít kích ứng dạ dày, sinh khả dụng tốt hơn

Erythromycin

CLARITHROMYCIN

Phổ kháng khuẩn

 Có tác dụng trên các vi khuẩn nhạy cảm với

erythromycin, mạnh hơn trên tụ cầu khuẩn (staphylococcus) và liên cầu khuẩn (streptococcus)

 Ngoài ra còn tác dụng trên Toxoplasma gondii , loài

Cryptosporidium và các vi khuẩn kháng với erythromycin.

CLARITHROMYCIN

Dược động học

 Hấp thu : hấp thu tốt qua ruột, không làm mất hoạt tính trong môi trường acid, không làm ảnh hưởng

đến tạp khuẩn ruột.

 Phân bố : tập trung ở phổi, tai, mũi, họng, trong dịch đàm, nước bọt, nước mũi Thời gian bán thải dài.

 Đào thải qua gan

CLARITHROMYCIN

Chỉ định

mũi, họng, răng miệng và đường tiểu, sinh dục, các nhiễm trùng ngoài da

H pylori.

dùng đêå trị các nhiễm trùng cơ hội và khó trị ở bệnh nhân bị AIDS (như

nhiễm Mycobacterium avium nội bào)

CLARITHROMYCIN

CH 3

N

H 3 C HO

OCH 3

OH H

CH 3

H

N OH

H CH3

CH3

H3C

• Chuyển vị Beckman của oxim erythromycin

• Vòng lacton 15 ng tử có N,

• Không còn nhóm ceton C10

• Chỉ định tương tự clarithromycin,

• Ít tác dụng phụ hơn erythromycin

AZITHROMYCIN

Phổ kháng khuẩn

 Phổ kháng khuẩn tương tự erythromycin nhưng mở rộng sang các vi khuẩn gram âm như enterobacterie

 Bền trong môi trường acid nên sử dụng tốt hơn Ery.

 Azithromycin kháng lại cầu khuẩn gram dương kém so với

erythromcin, nhưng mạnh hơn đối với H Influenza và các vi

khuẩn gram âm khác.

AZITHROMYCIN

Dược động học

môi trường acid dịch vị, hấp thu giảm do thức ăn, nên uống xa bữa ăn.

tương, tập trung ở tai, mũi, họng, răng miệng.

AZITHROMYCIN

OCH3OH H

O

CH3F HO

OCH3OH H

CH3

H

N OH

FLURITHROMYCIN

• Spiramycin ly trích từ Streptomyces

ambofaciens

• Vòng lacton có 16 nguyên tử

• Hỗn hợp gồm 3 heterosid có cấu trúc

SPIRAMYCIN

Phổ kháng khuẩn

 Phổ kháng khuẩn tương tự erythromycin,

 Tác động trên Toxoplasma gonddii,

 Tác động Staphylococcus nhạy cảm với methicillin.

SPIRAMYCIN

Dược động học

 Hấp thu nhanh qua ruột, không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

 Phân bố rất tốt vào nước bọt và các mô: phổi, amidan, xương và các xoang bị nhiễm trùng; không vào dịch não tủy nhưng qua sữa mẹ

 Chuyển hóa chậm tại gan,

 Thải trừ chủ yếu qua mật, khoảng 10 % thải trừ qua

đường tiểu

SPIRAMYCIN

 Ngừa tái phát thấp tim dạng cấp ở BN dị ứng PNC

 Trị nhiễm Toxoplasma ở phụ nữ mang thai

 Kháng sinh dùng an toàn cho phụ nữ mang thai

 Thuốc qua được sữa mẹ không dùng khi cho con bú

SPIRAMYCIN

STREPTOGRAMIN - SYNERGISTIN

Bền trong môi trường acid,

Vòng lacton: quyết định tác dụng

Thuốc tiêu biểu: Pristinamycin (Pyostacin) và

N O

N O

O

CH3 O O

10 11 12 13

14 15

16 17

18 19

20

2 1 22

N H

CH3N O

N O

O

O O

15 16

17 18

19 20 21

2

Hỗn hợp gồm 2 nhóm: Pristinamycin I

và II

STREPTOGRAMIN - SYNERGISTIN

N O

HN NH

O

O

N H

N O

O

CH3 O O

10 11 12 13

14 15

16 17

18 19 20

2 1 22

N H

CH3N O

N O

O

O O

15 16

17 18

19 20 21

2

R1 R2Pristinamycin I A C2H5 N(CH3)2 Pristinamycin IIA = Virginamycin M

1

Pristinamycin I B C2H5 NH(CH3)

Pristinamycin IC CH3 N(CH3)2 Pristinamycin IIB = Virginamycin M

2

Tính chất lý hóa

 Các synergistin ít tan/nước, tan trong dm

hữu cơ

 Phổ UV đặc trưng với hấp thu tối đa ở

257 nm và 305 nm đối với nhóm I và 215

nm đối với nhóm II

 Những thành phần của nhóm I phát

huỳnh quang ở bước sóng thích hợp (λ kt

342 nm, λ px 430nm).

 Các synergistin bền ở môi trường acid.

 Sự mở vòng lacton ở pH > 8 cho những

STREPTOGRAMIN - SYNERGISTIN

Dược động học

 Synergistin hấp thu kém trong ruột,

nhất là nhóm II.

biết chính xác do khó khăn trong việc định lượng trong huyết tương

não tủy

 Thải trừ ở mật và phân, thải trừ yếu ở thận(<10%).

STREPTOGRAMIN - SYNERGISTIN

Tác dụng – công dụng

macrolid, nhưng rất tốt trên tụ cầu chủ yếu đối với nhóm I,

các aminosid hay rifampicin nhất là trên

streptococcus,

da và xương khớp, ngoại trừ viêm màng não

nhiễm trùng phổi…

pristinamycin II đang được nghiên cứu.

STREPTOGRAMIN - SYNERGISTIN

H N O

X O HO

Lincomycin

7R

CH Cl

H3C Clindamycin

Dược động học

 Lincomycin được hấp phụ một phần ở ống tiêu

hóa, thức ăn làm ảnh hưởng đến sự hấp thu

 Clindamycin bắt giữ ở màng nhày ruột tốt hơn

và nhanh hơn nhiều, không bị ảnh hưởng bởi

 Clindamycin được chuyển thành dẫn chất N

demethyl (norclindamycin) hoạt tính trên vi khuẩn tốt hơn trong khi dẫn chất sulfoxid kém hoạt tính hơn

LINCOSAMID

Cơ chế tác động

LINCOSAMID

Tác dụng – Chỉ định

 Clindamycin thường được sử dụng trong

nhiễm trùng yếm (ruột hay sinh dục)

 Kết hợp với aminosid để mở rộng hoạt phổ sang trực khuẩn gram âm.

 Trị liệu thay thế để điều trị nhiễm trùng

da hay xương do cầu khuẩn gram dương ở những BN dị ứng PNC

 Clindamycin cũng được khuyên dùng trị

sốt rét đề kháng cloroquin nhưng không sử dụng trong những dạng cấp trừ khi

kết hợp với quinin.

LINCOSAMID

Tác dụng phụ, chống chỉ định

 Các lincosamid dung nạp tốt, hầu như chỉ

gây những rối loạn tiêu hóa nhẹ hoặc vài biểu hiện dị ứng

 Trường hợp viêm ruột màng giả nặng ở những người điều trị với lincosamid 0,01-10%

Loạt tai biến nầy do độc tố của Clostridium

dificile, mầm không nhạy cảm và phát

triển do sự mất cân bằng của hệ tạp

khuẩn ruột

 Không sử dụng kháng sinh nầy trong dự

phòng phẫu thuật ruột-trực tràng.

LINCOSAMID

The end