MÔ tả đặc điểm lâm SÀNG, cận lâm SÀNG và ĐÁNH GIÁ kết QUẢ điều TRỊ PHẪU THUẬT u mô đệm ĐƯỜNG TIÊU hóa tại BỆNH VIỆN VIỆT đức

Theo quan điểm hiện đại, GIST được định nghĩa là những khối u trung mô của đường tiêu hóa, dương tính với CD117 và liên quan với đột biến gen KIT hoặc PDGFRA với những đặc điểm mô bệnh h

NGUYỄN CÔNG NGUYÊN

M¤ T¶ §ÆC §IÓM L¢M SµNG, CËN L¢M SµNG

Vµ §¸NH GI¸ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ PHÉU THUËT

U M¤ §ÖM §¦êNG TI£U HãA T¹I BÖNH VIÖN

VIÖT §øC

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2017

NGUYỄN CÔNG NGUYÊN

M¤ T¶ §ÆC §IÓM L¢M SµNG, CËN L¢M SµNG

Vµ §¸NH GI¸ KÕT QU¶ §IÒU TRÞ PHÉU THUËT

U M¤ §ÖM §¦êNG TI£U HãA T¹I BÖNH VIÖN

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới:

Đảng ủy, Ban giám hiệu và phòng đào tạo Sau đại học - Trường Đại học

Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian học tập vàthực hiện luận văn

Các thầy cô giáo Bộ môn Ngoại - Trường Đại học Y Hà Nội đã hết lòng chỉ bảo cho tôi trong những bước đầu tiên vào nghề

Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức Tập thể bác sỹ, điều dưỡng và nhân viên Khoa Phẫu thuật cấp cứu tiêu hóa 7.8 - Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức đã quan tâm và dành nhiều sự giúp đỡ quý báu cho tôi trong suốt thời gian học tập và thực hiện đề tài

Tôi chân thành biết ơn tới phòng thư viện, phòng lưu trữ hồ sơ - Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, thư viện Trường Đại học Y Hà Nội

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những người thầy đáng kính trong hội đồng đã đóng góp cho tôi những ý kiến quý báu và xác đáng để hoàn thiện luận văn

Bằng tất cả lòng kính trọng và biết ơn, tôi xin cảm ơn PGS.TS Trịnh

Văn Tuấn và TS Dương Trọng Hiền, người thầy đã dạy dỗ, ân cần chỉ bảo tôi

trong suốt quá trình học tập và thực hiện luận văn

Và cuối cùng, xin gửi tất cả tình cảm yêu thương lòng biết ơn tới những người thân yêu trong gia đình, đặc biệt là bố mẹ đã dành tất cả những gì tốt đẹp nhất và là nguồn động viên lớn lao cho tôi trong sự nghiệp hiện tại và tương lai

Hà Nội, ngày tháng năm 2017

Nguyễn Công Nguyên

Tôi là Nguyễn Công Nguyên, học viên bác sĩ nội trú khóa 40 Trường

Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ngoại Khoa, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn

của PGS TS Trịnh Văn Tuấn và TS Dương Trọng Hiền.

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày 16 tháng 10 năm 2017

Nguyễn Công Nguyên

GIST……….… U mô đệm đường tiêu hóa

(GastroIntestinal Stromal Tumor )

BN……….Bệnh nhân

CLVT………Cắt lớp vi tính

MRI……… Chụp cộng hưởng từ

HMMD………….……….Hóa mô miễn dịch

SMA……….Actin cơ trơn (Smooth muscle actine)S100……… Ammonium sulfat bão hòa 100%

(100% soluble in ammonium sulfate)

NSE……… Men enolase hướng thần kinh

(High – power field)

FNA……… Sinh thiết bằng kim nhỏ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Đặc điểm giải phẫu ống tiêu hóa 3

1.2 Tế bào kẽ Cajal 4

1.3 Lịch sử của u mô đệm đường tiêu hóa 5

1.4 Dịch tễ học 6

1.5 Đặc điểm giải phẫu bệnh 8

1.5.1 Đại thể 8

1.5.2 Vi thể 9

1.5.3 Sinh học phân tử 10

1.5.4 Hóa mô miễn dịch 12

1.6 Lâm sàng 14

1.7 Cận lâm sàng 15

1.7.1 X quang 15

1.7.2 Siêu âm 16

1.7.3 Cắt lớp vi tính 17

1.7.4 Cộng hưởng từ 19

1.7.5 PET/ CT 19

1.7.6 Nội soi tiêu hóa và siêu âm nội soi 20

1.8 Chẩn đoán 21

1.8.1 Chẩn đoán xác định 21

1.8.2 Chẩn đoán giai đoạn 22

1.9 Các yếu tố tiên lượng 23

1.10 Điều trị 26

1.10.1 Phẫu thuật 26

1.11.1 Trên thế giới 32

1.11.2 Tại Việt Nam 32

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33

2.1 Đối tượng nghiên cứu 33

2.2 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân 33

2.3 Tiêu chuẩn loại trừ 33

2.4 Phương pháp nghiên cứu 33

2.4.1 Thiết kế nghiên cứu 33

2.4.2 Cỡ mẫu 33

2.4.3 Phương pháp thu thập số liệu 34

2.5 Chỉ tiêu nghiên cứu 34

2.5.1 Các yếu tố nguy cơ 34

2.5.2 Lâm sàng 34

2.5.3 Triệu chứng cận lâm sàng 35

2.5.4 Phương pháp điều trị 36

2.5.5 Kết quả 37

2.6 Xử lý số liệu 39

2.7 Đạo đức trong nghiên cứu 39

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40

3.1 Đặc điểm chung 40

3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi 40

3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 41

3.1.3 Vị trí tổn thương trên ống tiêu hóa 41

3.2 Lý do vào viện 42

3.3 Các triệu chứng lâm sàng 42

3.4.2 Cắt lớp vi tính 44

3.4.3 Nội soi tiêu hóa 45

3.4.4 Siêu âm nội soi 46

3.5 Kết quả giải phẫu bệnh 47

3.6.1 Đặc điểm đại thể của GIST 47

3.6.2 Các tính chất của u 48

3.6.3 Đặc điểm vi thể 49

3.6.4 Giai đoạn bệnh theo TNM 49

3.6.5 Kết quả hóa mô miễn dịch 50

3.6 Điều trị phẫu thuật 50

3.6.1 Tính chất phẫu thuật 50

3.6.2 Các phương pháp phẫu thuật 51

3.6.4 Cách thức phẫu thuật 52

3.6.5 Tính chất triệt để của phẫu thuật 53

3.7 Sự liên quan giữa các yếu tố 53

3.7.1 Liên quan giữa vị trí tổn thương và các triệu chứng lâm sàng 53

3.7.2 Liên quan giữa tính chất khối u trên phim CLVT và giai đoạn bệnh 55

3.7.3 Đối chiếu mức độ ác tính và vị trí u 56

3.7.4 Liên quan giữa vị trí và kích thước u 57

3.7.5 Liên quan giữa triệu chứng lâm sàng và kích thước u 58

3.8 Kết quả điều trị phẫu thuật 59

3.8.1 Biến chứng và kết quả 59

3.8.2 Biến chứng sớm sau mổ 59

3.8.3 Tỷ lệ tái phát ở nhóm phẫu thuật triệt để (n = 108) 59

3.8.4 Tỷ lệ tái phát ở các nhóm điều trị và phẫu thuật 60

4.1 Các yếu tố nguy cơ 64

4.1.1 Tuổi 64

4.1.2 Giới 65

4.2 Lâm sàng 65

4.3 Cận lâm sàng 67

4.3.1 Siêu âm 67

4.3.2 Chụp cắt lớp vi tính 68

4.3.3 Nội soi tiêu hóa và siêu âm nội soi 70

4.3.4 Kết quả giải phẫu bệnh sau mổ 71

4.4 Điều trị phẫu thuật 76

4.4.1 Phương pháp phẫu thuật 76

4.4.2 Kết quả điều trị phẫu thuật 79

KẾT LUẬN 82 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1: Các tên gọi của u mô đệm đường tiêu hóa qua từng giai đoạn 5

Bảng 1.2: Một số nghiên cứu dịch tễ về GIST dựa trên quần thể 7

Bảng 1.3: Tóm tắt một số chỉ dấu hóa mô miễn dịch được sử dụng 14

Bảng 1.4: Cấu trúc mô học tương ứng với 5 lớp của thành ống tiêu hóa biểu hiện trên hình ảnh siêu âm nội soi 20

Bảng 1.5: Đánh giá nguy cơ của GIST đầu tiên được đồng thuận 2002 24

Bảng 1.6: Nguy cơ ác tính của GIST dựa trên vị trí tổn thương 25

Bảng 1.7: Đánh giá tiên lượng u GIST dựa vào kích thước u và MIB-1 25

Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo các nhóm tuổi 40

Bảng 3.2: Các triệu chứng lâm sàng của GIST 42

Bảng 3.3: Kết quả siêu âm ổ bụng 43

Bảng 3.4: Kết quả chụp CLVT 44

Bảng 3.5: Các hình thái của u trên phim CLVT 44

Bảng 3.6: Kết quả nội soi tiêu hóa 45

Bảng 3.7: Kết quả sinh thiết trong soi 46

Bảng 3.8: Kết quả siêu âm nội soi 47

Bảng 3.9: Các tính chất của khối u 48

Bảng 3.10: Kết quả hóa mô miễn dịch 50

Bảng 3.11: Tính chất phẫu thuật 50

Bảng 3.12: Phương pháp phẫu thuật 51

Bảng 3.13: Cách thức phẫu thuật theo từng vị trí tổn thương 52

Bảng 3.14: Liên quan giữa các triệu chứng lâm sàng và vị trí tổn thương 53

Bảng 3.17: Liên quan giữa vị trí tổn thương và kích thước u 57

Bảng 3.18: Liên quan giữa triệu chứng lâm sàng và kích thước u 58

Bảng 3.19: Các biến chứng sớm sau mổ 59

Bảng 3.20 Tỷ lệ tái phát ở nhóm BN phẫu thuật triệt để 59

Bảng 3.21: Tỷ lệ tái phát của các nhóm điều trị và phẫu thuật 60

Bảng 3.22: Tỷ lệ tái phát liên quan vị trí u, tính chất phẫu thuật và điều trị bổ trợ 61

Bảng 4.1 Kích thước trung bình khối u trong các nghiên cứu 72

Bảng 4.2 Nguy cơ tiến triển của GIST trong một số nghiên cứu 75

Biểu đồ 3.1: Tỷ lệ bệnh nhân theo giới 41

Biểu đồ 3.2 Tỷ lệ các vị trí tổn thương trên đường tiêu hóa 41

Biểu đồ 3.3 Lý do vào viện 42

Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ các hình thái khối u trên siêu âm 43

Biểu đồ 3.5 Tỷ lệ các kích thước khối u 48

Biểu đồ 3.6 Tỉ lệ các hình thái tế bào 49

Biểu đồ 3.7 Giai đoạn bệnh theo TNM 49

Biểu đồ 3.8 Tính chất triệt để của phẫu thuật 53

Biểu đồ 3.9 Thời gian sống thêm sau mổ ước tính 62

Biểu đồ 3.10 Thời gian sống sau mổ ước tính của nhóm điều trị và không điều trị bổ trợ 63

Hình 1.1 Các lớp của ống tiêu hóa 4

Hình 1.2 Tần số phân bố của GIST 8

Hình 1.3 Hình ảnh điển hình của GIST tế bào hình thoi (A) và hình ảnh bắt thuốc nhuộm KIT của bào tương và màng tế bào (B) 9

Hình 1.4 Hình ảnh điển hình của GIST tế bào dạng biểu mô (A) và hình ảnh bắt thuốc nhuộm KIT của bào tương và màng tế bào (B) 10

Hình 1.5 Cấu tạo thụ thể Tyrosin kinase KIT và PDGFRA với các vị trí đột biến (tương ứng với các exon trên gen KIT và PDGFRA) và tần suất của mỗi loại 12

Hình 1.6 Hình ảnh GIST dạ dày trên X-quang 16

Hình 1.7 GIST dạ dày trên phim CLVT 18

Hình 1.8 Hình ảnh GIST trực tràng trên MRI 19

Hình 1.9 Phác đồ chẩn đoán GIST dựa vào hóa mô miễn dịch theo Guiline về GIST của Hàn Quốc 2010 .21

Hình 3.1 GIST dạ dày trên phim CLVT 45

Hình 3.2 Hình ảnh soi dạ dày của u GIST dạ dày 46

Hình 3.3 Hình ảnh siêu âm nội soi GIST dạ dày 47

ĐẶT VẤN ĐỀ

U mô đệm đường tiêu hóa hay GIST (GastroIntestinal Stromal Tumor) là loại u trung mô thường gặp nhất của đường tiêu hóa, bắt nguồn từ các tế bào Cajal [1] Theo quan điểm hiện đại, GIST được định nghĩa là những khối u trung

mô của đường tiêu hóa, dương tính với CD117 và liên quan với đột biến gen KIT hoặc PDGFRA với những đặc điểm mô bệnh học đa dạng như dạng tế bào hình thoi hoặc dạng biểu mô [2] Trước đây, các u này thường bị nhầm lẫn với u cơ trơn lành tính hay ác tính (leiomyomas, leiomyoblastomas, leiomyosarcomas) hoặc u thần kinh (schwannomas) do có hình ảnh mô bệnh học tương đồng [3] Trong những năm gần đây, nhờ sự phát triển của sinh học phân tử, bệnh học của GIST ngày càng được hiểu rõ, từ đó dẫn đến những thay đổi trong vấn đề chẩn đoán và điều trị

U mô đệm đường tiêu hoá phần lớn các trường hợp (70%) có triệu chứng lâm sàng không đặc hiệu, tùy thuộc vào vị trí và kích thước u Một số triệu chứng lâm sàng không đặc hiệu đã được mô tả: đau bụng, tự sờ thấy u, chướngbụng, mệt mỏi, chán ăn, gầy sút cân Một số bệnh nhân đến trong tình trạng có biến chứng: xuất huyết tiêu hóa, thủng hoặc ít gặp hơn như tắc ruột Khoảng 20% bệnh nhân không có triệu chứng và phát hiện tình cờ bằng chẩn đoán hìnhảnh như siêu âm, chụp cắt lớp vi tính, nội soi đường tiêu hóa,…[4] Chẩn đoán xác định cuối cùng phải dựa vào mô bệnh học, đặc biệt là hóa mô miễn dịch.Trước đây, phần lớn GIST được coi là lành tính nhưng những nghiên cứu gần đây cho thấy GIST được coi là dạng u có tiềm năng ác tính hóa cao tùy thuộc vào kích thước u và chỉ số nhân chia [3] Cho đến nay, phẫu thuật triệt

để với diện cắt sạch vẫn là phương pháp điều trị chính Tuy nhiên, tỷ lệ tái phátsau phẫu thuật là khá đáng kể với 5% ở các trường hợp u nguyên phát ở giai đoạn sớm và 90% ở các trường hợp u tiến triển, xâm lấn tại chỗ Tỷ lệ sống 5

năm sau phẫu thuật dao động từ 35% đến 65% [1] Từ khi xác định được bản chất mô hóa miễn dịch với vai trò của gen KIT trong cơ chế hình thành và pháttriển của GIST, hóa trị liệu nhắm vào tế bào đích với chất ức chế thụ thể

tyrosin kinase đã mang lại niềm hy vọng mới cho các bệnh nhân, đặc biệt là các trường hợp GIST lớn không còn khả năng cắt bỏ, nguy cơ cao hay đã di căn xa [1]

Ở nước ta, một số tác giả đã có những báo cáo, nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng và kết quả điều trị GIST như của Trịnh Hồng Sơn [5], Phạm Gia Anh [6]; Nguyễn Ngọc Hùng [7]; Bùi Trung Nghĩa [8]; Mai Trọng Khoa [9] Năm 2008 tác giả Phạm Minh Hải [10]; 2012 Nguyễn Thanh Sáng [11]; 2016Diệp Bảo Tuấn [12] ở thành phố Hồ Chí Minh đã tiến hành nghiên cứu về u

mô đệm đường tiêu hóa Năm 2010, Nguyễn Văn Mão đã nghiên cứu về GIST tại bệnh viện Việt Đức nhưng riêng về khía cạnh mô bệnh học và hóa

mô miễn dịch [13]

Tại Việt Nam, mặc dù đã có một số công trình nghiên cứu về GIST như nghiên cứu nhưng vì sự đa dạng về hình thái lâm sàng và cách thức điều trị khác với ung thư biểu mô nên chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm 2 mụctiêu sau đây:

1 Mô tả các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của u mô đệm đường tiêu hóa.

2 Đánh giá kết quả điều trị phẫu thuật u mô đệm đường tiêu hóa tại bệnh viện Việt Đức.

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Đặc điểm giải phẫu ống tiêu hóa [14]

Hệ thống tiêu hóa là một hệ thống ống cơ trong có lót một lớp niêm mạc,

đi suốt từ miệng cho đến hậu môn; và trên dọc đường đi của nó có kèm theo nhiều cấu trúc phụ khác (răng, lưỡi, các tuyến tiêu hóa và các cơ) [15] Hệ tiêu hóa gồm 2 nhóm thành phần chính: ống tiêu hóa và các cơ quan tiêu hóa phụ.Ống tiêu hóa từ thực quản đến hậu môn được coi là ông tiêu hóa chính thức Ống tiêu hóa gồm nhiều đoạn, mỗi đoạn có cấu tạo riêng biệt phù hợp với chức năng của nó Ngoài những cấu trúc riêng biệt, thành ống tiêu hóa chính thức có 4 lớp từ trong ra ngoài như sau:

- Lớp niêm mạc: chia thành ba lớp: lớp biểu mô, lớp đệm và lớp cơ niêm+ Lớp biểu mô: lợp trên bề mặt niêm mạc, là biểu mô lát tầng không sừng hóa (ở thực quản và hậu môn) hoặc biểu mô trụ đơn (ở dạ dày và ruột)

+ Lớp đệm: gồm một lớp mô liên kết thưa, trong chứa các tuyến, mạch máu, bạch huyết và đầu tận thần kinh

+ Lớp cơ niêm: gồm các sợi cơ trơn xếp thành các bó vòng và bó dọc

- Lớp dưới niêm mạc được cấu tạo bởi tổ chức liên kết lỏng lẻo, trong chứa nhiều mạch máu, bạch huyết và thần kinh tương ứng, ngoài ra còn các tuyến và ống tuyến đường tiêu hóa tùy từng đoạn

- Lớp cơ được tạo bởi các bó sợi cơ trơn (trừ ¼ trên thực quản là cơ vân), được xếp thành 2 lớp: lớp cơ dọc ở ngoài, lớp cơ vòng ở trong (trừ dạ dày có thêm 3 lớp cơ: ngoài dọc, giữa vòng, trong chéo)

- Lớp thanh mạc và dưới thanh mạc là màng bọc bởi tổ chức liên kết thưa,mặt ngoài lợp bởi lớp trung biểu mô

Hình 1.1 Các lớp của ống tiêu hóa

(Nguồn: http://www.gistsupport.org/about-gist/what-is-gist/)

1.2 Tế bào kẽ Cajal

Tế bào kẽ Cajal là loại tế bào đặc biệt nằm giữa lớp cơ dọc và cơ vòng của thành ống tiêu hóa, được Santiago Ramón y Cajal [16] mô tả đầu tiên vào thế kỷ XIX Mặc dù các tế bào kẽ Cajal chỉ chiếm khoảng 5% các tế bào cơ niêm đường tiêu hóa nhưng chúng có vai trò quan trọng trong việc điều hòa chức năng cơ trơn và nhu động đường tiêu hóa

CD117 là một thụ thể glycoprotein xuyên màng tế bào, có vai trò quan trọng trong sự phát triển và trưởng thành của tế bào kẽ Cajal

Tương tự như các loại tế bào khác, tế bào kẽ Cajal cũng bị tổn thương

do viêm, do tuổi tác, Các tác động này có thể làm giảm số lượng tế bào, phá

vỡ cấu trúc và chức năng tế bào, làm ảnh hưởng đến nhu động đường tiêu hóa Đột biến gen c-KIT có thể làm tế bào kẽ Cajal tăng sản, thậm chí chuyển dạng,phát triển thành u mô đệm đường tiêu hóa (GIST)

1.3 Lịch sử của u mô đệm đường tiêu hóa (GIST):

Năm 1940, Stout và cộng sự gọi các u xuất phát từ mô đệm ống tiêu hóa

là u cơ trơn ống tiêu hóa, bao gồm: u cơ trơn lành tính (leiomyoma), sarcoma

cơ trơn (leiomyosarcoma), u nguyên bào cơ trơn (leiomyoblastoma) và u quái

cơ trơn (bizarre leiomyoma) [4]

Năm 1983, Mazur và Clark đã đưa ra khái niệm: u mô đệm đường tiêu hóa (GIST) để mô tả những khối u không thuộc biểu mô không có cấu trúc củacác tế bào cơ trơn cũng như không có đặc điểm hóa mô miễn dịch của tế bào Schwann [17]

Bảng 1.1: Các tên gọi của u mô đệm đường tiêu hóa qua từng giai đoạn [7].

Leiomyosarcomes

1962 U cơ trơn tế bào lạ Léiomyiome à Cellules

1977 U tế bào cơ trơn Cellular Leiomyoma Appelman [20]

Kindblom [24]

Năm 1997, Hirota là người đầu tiên phát hiện ra các tế bào GIST bộc lộ dấu ấn miễn dịch CD117, một protein sản phẩm của gen c-kit, có chức năng gắn với men tyrosin kinase [25]

Năm 1998, Kindblom cho rằng GIST bắt nguồn từ tế bào mầm biệt hóa thành tế bào kẽ Cajal [24] Đây là những tế bào tạo nhịp với vai trò điều hòa nhu động ống tiêu hóa có hình thái trung gian giữa tế bào thần kinh tự động của ruột và tế bào cơ trơn Phần lớn u trung mô của đường tiêu hóa thuộc nhóm này, và được gọi là u mô đệm đường tiêu hóa (GIST) [4].

1.4 Dịch tễ học

U mô đệm đường tiêu hóa (GIST) là loại u thường gặp nhất trong các loại

u trung mô đường tiêu hóa, mặc dù chỉ chiếm khoảng 1% trên tổng số các ung thư của ống tiêu hóa [26] [1]

Theo số liệu của SEER (Surveillance, Epidemyology and End Result) thuộc viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ, số ca mắc mới hàng năm của GIST khoảng 6,8/1 triệu dân (khoảng 6000 ca bệnh mới phát hiện mỗi năm), trong

đó 54% là nam, 46% là nữ Những thống kê khác từ Iceland, Hà Lan, Tây Ban Nha, Thụy Điển cho thấy số ca mắc mới hàng năm dao động từ 6,5 – 14,5/ 1 triệu dân [27] [4]

Bảng 1.2: Một số nghiên cứu dịch tễ về GIST dựa trên quần thể

Nghiên cứu

/ Vùng địa lý

Tỷ lệ mắc thô

(trên 1 triệu dân)

Tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi

(trên 1 triệu dân) Nilsson et al (2005)

GIST có thể gặp ở tất cả các vị trí trên đường tiêu hóa nhưng chủ yếu là ở

dạ dày (60%) và ruột non (30%), ít gặp hơn ở đại trực tràng (4-5 %) và thực quản (< 1%) [35] [36]

Hình 1.2 Tần số phân bố của GIST (nguồn: [36])

Phần lớn GIST xuất hiện đơn độc, tuy nhiên một số trường hợp, GIST được phát hiện đi kèm với bệnh xơ hóa thần kinh typ I (neurofibromatosis typ 1-NF1); tam chứng Carney (GIST ở dạ dày, u cận hạch ngoài thượng thận (extra-adrenal para-ganglioma), u sụn ở phổi (pulmonary chondroma); hội chứng Carney-Stratakis (GIST dạ dày và u cận hạch) [36]

Trường hợp có nhiều GIST khác nhau trên ống tiêu hóa có thể gặp nhưng rất hiếm và thường gặp ở trường hợp GIST mang tính chất gia đình (Familial GISTs) [37]

1.5 Đặc điểm giải phẫu bệnh

GIST thường chỉ gồm 1 khối đơn độc với diện cắt giống như nhu mô não với nhiều mạch máu tân tạo khắp khối u và những vùng thoái hóa nang hoại tửhoặc chảy máu [13].

1.5.2 Vi thể

Về mô học, GIST có 3 loại tế bào khác nhau: tế bào hình thoi (70%), tế bào dạng biểu mô (10%) và loại hỗn hợp (20%) Riêng loại hỗn hợp có thể là loại tế bào trung gian hoặc bao gồm 2 vùng riêng biệt của 2 loại tế bào khác nhau [13]

+ Các tế bào hình thoi thường sắp xếp kiểu xương cá hoặc kiểu xoáy khu trú Nhân có thể hình 2 đầu tù điển hình hoặc dài và nhọn Chính do đặc điểm

mô học này mà GIST thường bị nhầm với các u cơ trơn [13] Tuy nhiên, tế bàoGIST bắt màu kiềm tính trong khi sarcome cơ trơn bắt màu toan hơn Các nhân xếp thành hàng là một đặc điểm gợi ý nguồn gốc thần kinh nhưng không cho thấy các dấu hiệu biệt hóa thần kinh (không có các dấu ấn thần kinh như PGP 9.5, NSE Ở các u lớn có thể có các ổ nhày, hoại tử, chảy máu và canxi hóa Đa hình thái nhân không thường gặp ở các tế bào GIST nhưng việc đếm

số nhân chia cùng với tìm những dấu hiệu ác tính như xâm nhập mạch, tạo vòng viền quanh mạch, có giá trị tiên lượng khá quan trọng [13]

Hình 1.3 Hình ảnh điển hình của GIST tế bào hình thoi (A) và hình ảnh

bắt thuốc nhuộm KIT của bào tương và màng tế bào (B) [38].

+ Tế bào dạng biểu mô là các tế bào u hình đa diện, quanh nhân có

khoảng sáng, đứng gần nhau tạo hình ảnh rổ trứng U dạng biểu mô lành tính

có xu hướng tế bào có kích thước nhỏ hơn so với u ác tính Tuy nhiên, tế bào khổng lồ cũng có thể gặp [13]

+ GIST đa hình thái chiếm tỷ lệ nhỏ trong số GIST với nhiều tế bào đa hình thái, thường kèm số nhân chia cao Dạng này cũng thường xuất hiện các hình ảnh biệt hóa bất thường, làm cho chúng giống như sarcome sụn hay mỡ

U dạng này thường có độ xâm nhập cao [26]

Hình 1.4 Hình ảnh điển hình của GIST tế bào dạng biểu mô (A) và hình ảnh bắt thuốc nhuộm KIT của bào tương và màng tế bào (B) [38] 1.5.3 Sinh học phân tử [36] [4]

Phần lớn GIST có mang đột biến gen KIT hoặc PDGFRA

(platelet-derived growth factor receptor alpha), là 2 gen cùng nằm trên nhiễm sắc thể 4q12 cùng thuộc gia đình thụ thể Tyrosin kinase Hơn 80% GIST đột biến gen KIT và một tỷ lệ khoảng 5-10% đột biến gen PDGFRA

Trong tế bào bình thường gen KIT và gen PDGFRA chỉ được hoạt hóa khi có gắn với chất truyền tín hiệu ngoại bào (yếu tố tế bào gốc-Stem Cell Factor (SCF) và yếu tố có nguồn gốc tiểu cầu – platelet derived growth factor (PDGF) Yếu tố tế bào gốc gây nên sự nhị trùng hóa (dimerization) của KIT và

được tiếp theo sau bởi sự photpho hóa của phần tyrosinkinase bào tương, dẫn tới sự hoạt hóa nhiều con đường hoạt động tế bào Đột biến gen dẫn đến sự hoạt hóa độc lập với chất truyền tín hiệu ngoại bào của KIT và PDGFRA Sự hoạt hóa liên tục dẫn tới sự hình thành khối u.

Có 2 loại đột biến của gen KIT và PDGFRA:

- Đột biến nguyên phát: được phát hiện ở u nguyên phát trước khi điều trị với thuốc ức chế thụ thể tyrosinkinase, loại này liên quan tới cơ chế bệnh học của GIST

- Đột biến thứ phát: được phát hiện trong suốt quá trình điều trị gây nên

sự kháng thuốc với thuốc ức chế thụ thể tyrosinkinase

Dựa vào vị trí, những đột biến gen này có thể chia làm 2 loại:

- Đột biến của phần điều hòa thụ thể (phần cầu nối ngoại bào và phần bào tương cận màng): hầu hết đột biến của KIT xảy ra ở phần cận màng (tương ứng với exon 11, khoảng 70%), tiếp theo là phần ngoại bào (tương ứng exon 9,khoảng 10%)

- Đột biến cả phần enzyme (2 phần của enzyme tyrosinkinase 1 và 2)GIST với đột biến gen KIT ở exon 11 có thể gặp bất kì đâu của ống tiêu hóa, trong khi đột biến exon 9 chỉ gặp ở ruột non Hai loại đột biến hiếm gặp hơn ở exon 13 và 17 cũng thường gặp ở ruột non GIST với đột biến gen

PDGFRA thường gặp ở dạ dày và mạc nối lớn, thường có hình thái tế bào dạngbiểu mô và lâm sàng thường không rầm rộ Đột biến gen có thể gặp các hình thức: đột biến điểm, đảo đoạn, mất đoạn, chèn đoạn Sự đột biến này có thể xảy ra ở bất kì phần nào của exon Đột biến 2 gen này là đích điều trị của thuốc ức chế thụ thể tysrosinkinase (Imatinib) Tuy nhiên mức độ nhạy không giống nhau giữa các kiểu đột biến Đột biến của KIT ở exon 11 nhạy với

Imatinib; đột biến ở exon 9, 13, 17 ít nhạy Vì thế xác định đột biến của KIT có

ý nghĩa trong điều trị imatinib cho bệnh nhân

Hình 1.5 Cấu tạo thụ thể Tyrosin kinase KIT và PDGFRA với các vị trí đột biến (tương ứng với các exon trên gen KIT và PDGFRA) và tần suất của

mỗi loại (nguồn: [36])

Khoảng 10-15% GIST không có gen đột biến KIT lẫn PDGDRA, nhóm này thường được gọi là wild type GIST Thể này thường đáp ứng kém với điềutrị imatinib, dẫn đến tiên lượng rất kém

1.5.4 Hóa mô miễn dịch

- CD117: đáp ứng miễn dịch KIT (CD117) là 1 chỉ dấu khá nhạy và đặchiệu trong chẩn đoán GIST với giá trị chẩn đoán dương tính lên đến 95% [28] CD117 là một thụ thể yếu tố tăng trưởng gắn tyrosin kinase xuyên màng, một sản phẩm của gen c-kit Sự có mặt CD117 là đặc điểm chung củahầu hết các GIST nhưng không thấy ở các u cơ trơn đường tiêu hóa khác, những u có nồng độ desmin và actin cơ trơn khá cao [5] [13] Tuy vậy, do

có trường hợp CD117 dương tính không phải GIST như bệnh dưỡng bào, u thần kinh nội tiết ở phổi, u tế bào mầm, u hắc tố di căn và khoảng 5%

trường hợp GIST âm tính với CD 117 [33] nên để phân biệt các u trung mô

có hình thái mô bệnh học gối nhau, người ta sử dụng một số kháng thể như: DOG1, CD34, Desmin, SMA, S100

- DOG1: (Discovered on GIST1) là một chỉ dấu mới, được cho là nhạy hơn và đặc hiệu hơn cả KIT DOG1 thường dương tính trong thể GIST trẻ em

và thể GIST liên quan đến NF1 Khoảng 1/3 GIST âm tính với KIT cho đáp ứng dương tính với DOG1 Bên cạnh đó chưa thấy báo cáo về đáp ứng dương tính với DOG1 ở các u trung mô khác [4]

- CD34 là chỉ dấu đầu tiên được sử dụng để chẩn đoán GIST Tuy nhiên

độ nhạy và độ đặc hiệu của nó khá thấp nên hiện nay không được sử dụng để chẩn đoán GIST Có nhiều loại u trung mô có đáp ứng miễn dịch với GIST[4] [36]

- Desmin: là một protein xơ trung gian, tìm thấy ở các tế bào cơ, kể cả tếbào cơ trơn, cơ vân hay cơ tim, được phát hiện lần đầu năm 1977 Chất này có vai trò hỗ trợ trong hoạt động co cơ Phần lớn các trường hợp GIST âm tính với dấu ấn miễn dịch này [13] [39]

- SMA (Smooth muscle actine) được coi là một chất chỉ điểm cho biệt hóa cơ trơn Khoảng 30% - 40% GIST có bộc lộ SMA [3]

- S100 (100% soluble in ammonium sulfate) là một protein có trọng lượng phân tử 21kD, hòa tan hoàn toàn trong dung dịch ammonium sulfate Đây là một dấu ấn không đặc hiệu của các tế bào đệm thần kinh Chỉ 5% GIST

có bộc lộ dấu ấn này [40]

- NSE (Neuro-specific enolase) là một đồng phân của men hydrolase, tìm thấy ở các tế bào hướng thần kinh Tỷ lệ dương tính đối với GIST trong một số nghiên cứu thay đổi từ 10% đến 30% [3] [13]

- H-Caldesmon dương tính trong 25% các trường hợp GIST [3]

Bảng 1.3 Tóm tắt một số chỉ dấu hóa mô miễn dịch được sử dụng [36]

Loại U CD117 DOG1 CD34 SMA CALDES DES SM100 Khác

nhân ở giai đoạn muộn có thể biểu hiện triệu chứng phụ thuộc vào vị trí của u trên đường tiêu hóa [8]

GIST thường được tưới máu rất tốt, vì vậy, xuất huyết tiêu hóa cũng là một trong những triệu chứng có thể gặp do u chèn ép gây loét vào trong lòng

ống tiêu hóa, cho phép chẩn đoán bệnh ở trên 50% các trường hợp Thêm vào

đó, viêm phúc mạc và chảy máu trong ổ bụng do u vỡ vào ổ phúc mạc cũng cóthể xảy ra trong khoảng 10% các trường hợp và thường có tiên lượng xấu do tếbào u bị phát tán vào ổ phúc mạc [42] Ngoài ra, tắc ruột cũng là triệu chứng vào viện của 10% đến 30% các bệnh nhân [10] [43]

Từ 15 đến 50% các bệnh nhân GIST đã có biểu hiện di căn xa mà vị trí

ưa thích là gan và phúc mạc Vị trí di căn cũng thường khu trú trong ổ phúc mạc mà ít khi di căn ra ngoài (ví dụ như di căn phổi chiếm không quá 5% các trường hợp GIST có di căn) Phần lớn các trường hợp GIST không di căn theo đường bạch huyết, do vậy, không thấy tế bào u ở hạch vùng, tuy nhiên, u có thể xâm lấn vào các cơ quan lân cận như ruột non, gan hay bàng quang Di cănphúc mạc cũng không phổ biến nhưng có thể gặp biểu hiện bằng những đám tổchức u dính vào mạc nối, vòm hoành hoặc che phủ thanh mạc của ruột non hayđại tràng [3] [44]

Phần lớn GIST thường xuất hiện đơn độc, tuy nhiên trong một số trương hợp có thể gặp trong bệnh cảnh phối hợp như: tam chứng Carney, hội chứng Carney - Stratakis, bệnh Von Reckinghausen, hay GIST mang tính chất gia đình [38]

1.7 Cận lâm sàng

1.7.1 X quang

Chụp Xquang ít có giá trị chẩn đoán đối với GIST Khi khối u lớn có thể thấy hình ảnh bóng mờ đè đẩy, chiếm chỗ các tạng như dạ dày, ruột non nhưng không mang tính đặc hiệu Thông thường hình ảnh Xquang của GIST thường là hình ảnh gián tiếp trong các trường hợp u

có biến chứng

Chụp có chuẩn bị với thuốc cản quang được sử dụng để đánh giá niêm mạc ống tiêu hóa dễ dàng hơn Thuốc cản quang có thể sử dụng đường uống đối với dạ dày hoặc luồn sonde số 8F vào tá tràng để đánh giá lưu thông ruột non hay thụt qua đường hậu môn để đánh giá lòng đại trực tràng Các phương pháp này hiện nay ít được sử dụng do không mang tính đặc hiệu và được thay thế bởi nội soi ống mềm và gần đây là nội soi viên nang.

Hình 1.6 Hình ảnh GIST dạ dày trên X-quang (Nguồn: [81])

1.7.2 Siêu âm

Siêm âm vẫn là phương pháp đầu tay được sử dụng với tất cả bệnh nhân

có triệu chứng về tiêu hóa

Giá trị của siêu âm trong chẩn đoán u dưới niêm mạc dạ dày tương đối thấp Có 63,1% trường hợp siêu âm chẩn đoán xác định có u bụng, trong đó chẩn đoán chính xác u thuộc dạ dày là 54,2% trường hợp, u thuộc tạng khác như gan, lách, mạc treo là 45,8% trường hợp [45]

GIST có 3 hình thái biểu hiện trên siêu âm: có thể là (1) một khối đặc đồng âm, có thể là (2) một khối đặc hỗn hợp âm với vùng giảm âm ở trung tâm, tương ứng với vùng hoại tử và chảy máu trong u Một số trường hợp có

thể thấy khí trong lòng u khi u lớn, hoại tử trung tâm, xâm lấn niêm mạc và thủng vào lòng ống tiêu hóa Hình thái thứ ba là (3) một khối hỗn hợp âm với các vùng giảm âm và trống âm xen kẽ, tương ứng với các vùng hoại tử chảy máu trung tâm [46]

Một số hình thái hiếm gặp khác của GIST là khối rắn hỗn hợp tăng giảm

âm do khối u tăng thể tích nhanh và chảy máu tạo thành khối máu tụ trong u vàkhối dạng nang với thành dày, chia thành nhiều múi với nhiều vách bên trong Ngoài ra, có thể thấy dịch tự do ổ bụng trong trường hợp u vỡ hoặc thủng gây chảy máu vào khoang phúc mạc [47]

Dấu hiệu u xâm lấn, dịch tự do ổ bụng hay hạch to thường thấy ở các u của niêm mạc hay u lympho, chứ hiếm khi gặp ở u GIST nguyên phát nhưng

có thể gặp ở GIST tái phát [48]

1.7.3 Cắt lớp vi tính (CLVT)

Chụp cắt lớp vi tính có giá trị lớn trong việc chẩn đoán xác định đặc điểmgiải phẫu, hình thái của u GIST, được tiến hành thường quy trước mổ; đồng thời còn có giá trị cao trong đánh giá đáp ứng trong và sau điều trị [8]

Đặc điểm của u GIST nguyên phát trên phim CT khá đa dạng, tùy thuộc vào kích thước, độ xâm lấn và thời điểm phát hiện bệnh Hình ảnh điển hình làkhối tăng tỷ trọng, giầu mạch máu và thường có kích thước lớn nhưng không đồng nhất do có các vùng hoại tử, chảy máu hoặc thoái hóa nang Loét và rò vào lòng ống tiêu hóa cũng là các đặc điểm thường gặp của GIST Khối này thường đè đẩy, chiếm chỗ các tổ chức và mạch máu lân cận, còn xâm lấn trực tiếp thì ít gặp hơn thường chỉ thấy ở giai đoạn muộn của bệnh Tuy nhiên, khó

mà xác định được nguồn gốc của khối do kích thước lớn và vị trí hoàn toàn nằm ngoài ống tiêu hóa Dấu hiệu tắc ruột rất hiếm gặp [49] [48]

Hình 1.7 GIST dạ dày trên phim CLVT (Nguồn: [81])

Một nghiên cứu dựa trên phân tích hồi cứu kết quả CT scan của 35 bệnh nhận bị GIST (20 u nguyên phát và 16 u tái phát) cho thấy [4] [50]:

- U nhỏ < 5cm: u có bờ sắc gọn, đồng nhất về cấu trúc, đậm độ cản quang trên phim không cản quang và có cản quang U phát triển vào lòng ống tiêu hóa

- U kích thước trung bình 5-10cm: hình dạng không đều, không đồng nhất

về đậm độ trên phim không và có cản cản quang U phát triển ra phía ngoài ống tiêu hóa và có xu hướng xâm lấn xung quanh

- U lớn > 10cm: có bờ không đều, không đồng nhất về đậm độ và có xu hướng xâm lấn xung quanh Ngoài ra có thể thấy hình ảnh di căn xa, di căn phúc mạc

- Những u tái phát dù có kích thước nhỏ cũng có tính chất tương tự như u nguyên phát kích thước lớn

Một số dấu hiệu trên kết quả chẩn đoán hình ảnh cũng được sử dụng để

dự đoán tính chất lành tính hay ác tính của GIST Ví dụ như các nốt calci hóa, loét chảy máu, ổ hoại tử, tổn thương dạng nang, hình thành đường rò, di căn, dịch ổ bụng và các dấu hiệu xâm lấn các tạng lân cận [8]

1.7.4 Cộng hưởng từ (MRI)

Cộng hưởng từ được xem là phương tiện chẩn đoán giai đoạn trước mổ tốt hơn CT scan trong trường hợp u nằm ở trực tràng [4]

Tổn thương biểu hiện trên phim chụp cộng hưởng từ là một vùng tăng tín hiệu tương đối rõ nhưng không đồng nhất với các vùng hoại tử hoặc thoái hóa dạng nang Trên T1, tổn thương thường là một khối đồng tín hiệu với tổ chức

cơ, trong khi trên T2, khối này tăng tín hiệu so với tổ chức mỡ, tuy nhiên, đôi khi GIST lại giảm tín hiệu trên T2 và thường có vùng ngấm thuốc rõ sau tiêm Phương pháp này cho phép phát hiện những tổn thương nhỏ và đặc biệt có giá trị đối với GIST ở trực tràng [46] [8]

Hình 1.8 Hình ảnh GIST trực tràng trên MRI (Nguồn [81])

1.7.5 PET/ CT (Positron emission tomography)

PET có thể giúp phát hiện những nhân di căn nhỏ và được khuyến cáo sử dụng trong trường hợp muốn phát hiện sớm u tái phát sau điều trị Imatinib (dựa trên tiêu chuẩn u giảm ≥ 5% kích thước sớm hơn 6 tháng so với CT scan[4] Do về mặt chuyển hóa, GIST tiến triển có xu hướng tăng sinh mạch và tíchtrữ 18-fluorodeoxyglucose (18FDG) và các phương pháp hóa trị liệu sẽ ngăn cản quá trình này và hậu quả là giảm nồng độ 18FDG trong máu Sự thay đổi này có thể được ghi nhận rõ nét trên hình ảnh chụp PET/CT Người ta cũng đã chứng minh được mối liên quan chặt chẽ giữa nồng độ 18FDG và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân [51]

1.7.6 Nội soi tiêu hóa và siêu âm nội soi

1.7.6.1 Nội soi tiêu hóa

Trên hình ảnh nội soi, GIST nguyên phát là tổn thương nằm dưới niêm mạc, có thể kèm theo loét niêm mạc hoặc không, nằm ở bất kỳ vị trí nào của đường tiêu hóa GIST thường phát triển từ lớp cơ (muscularis propria) nhưng đôi khi có thể phát triển từ lớp niêm (muscularis mucosa) Do vậy, GIST

thường bị nhầm với các khối u bị đè đẩy từ ngoài vào làm hẹp lòng ống tiêu hóa do niêm mạc có thể hoàn toàn không tổn thương [8]

1.7.6.2 Siêu âm nội soi

Trên hình ảnh siêu âm nội soi (EUS – endoscopy ultrasound), hình ảnh GIST thường là một khối giảm âm không đồng nhất, liên tiếp với lớp cơ thành ống tiêu hóa (lớp 4)

Bảng 1.4 Cấu trúc mô học tương ứng với 5 lớp của thành ống tiêu hóa biểu

hiện trên hình ảnh siêu âm nội soi [52]

Siêu âm nội soi Cấu trúc mô học

Theo một nghiên cứu về siêu âm nội soi, tiêu chuẩn 2 trong 3 dấu hiệu (bờ ungoài ống tiêu hóa không đều, có nang bên trong, có hạch nghi ác tính) có giá trị tiên đoán GIST ác tính hoặc giáp biên ác tính lên tới 100% Ngoài ra siêu âm nội soi còn giúp sinh thiết bằng kim nhỏ (FNA) chính xác hơn [54]

1.8 Chẩn đoán

1.8.1 Chẩn đoán xác định

Triệu chứng lâm sàng cũng như triệu chứng cận lâm sàng của u GIST thường không đặc hiệu Chẩn đoán ban đầu thường dựa vào kết quả nội soi, siêu âm, chụp CT scan, hay siêu âm nội soi Bên cạnh đó, kết quả giải phẫu bệnh sinh thiết qua nội soi trước mổ hay giải phẫu bệnh sau mổ cũng không đưa ra chẩn đoán xác định Hiện nay chẩn đoán xác định GIST phần lớn dựa trên kết quả hóa mô miễn dịch Hóa mô miễn dịch giúp chẩn đoán GIST và loại trừ các u trung mô khác trong đa số các trường hợp [4]

Ngoài ra có thể sử dụng các chẩn đoán hình ảnh khác để phát hiện tình trạng di căn: X-quang ngực hoặc CT ngực, CT ổ bụng, CT dựng hình khung chậu hoặc MRI nếu cần thiết [38]

Một số trường hợp không rõ ràng , kỹ thuật PCR để xác định đột biến genKIT hoặc PDGFRA có thể giúp ích Tuy nhiên kỹ thuật này chỉ có thể thực hiện ở những trung tâm lớn trên thế giới Trong tương lai việc sử dụng PCR đểxác định đột biến gen sẽ ngày được sử dụng rộng rãi để chẩn đoán GIST và quan trong hơn để hướng dẫn điều trị ban đầu [4]

Hình 1.9 Phác đồ chẩn đoán GIST dựa vào hóa mô miễn dịch theo Guiline

về GIST của Hàn Quốc 2010 [38]

1.8.2 Chẩn đoán giai đoạn [55]

Năm 2010, Hiệp hội phòng chống ung thư quốc tế (UICC – Union for International Cancer Control) đã đưa ra một số tiêu chuẩn phân chia giai đoạn bệnh của GIST theo TNM - G gồm 4 tiêu chuẩn về khối u (Tumor) – hạch (Node) – Di căn xa (Metastasis) – phân độ mô bệnh tế bào học

(Histopathological Grading) [55]

Việc bổ sung thêm phân độ mô bệnh học vào phân loại TNM thông thường đã hoàn thiện và làm cho phân loại này dễ được chấp nhận hơn trong thực tế thực hành lâm sàng

- Đối với GIST dạ dày và mạc nối lớn:

1.9 Các yếu tố tiên lượng [4] [38]

Đánh giá giai đoạn của TNM không phản ánh được nguy cơ của bệnh (nguy cơ ác tính, tái phát, di căn) Phần lớn các nghiên cứu về GIST đều thống nhất rằng hai yếu tố quan trong nhất để đánh giá nguy cơ GIST là chỉ số phân bào (trên quang trường 50) và kích thước khối u Hai yếu tố này được đưa ra đầu tiên bởi Fletcher [3] và được đồng thuận vào năm 2002

Bảng 1.5 Đánh giá nguy cơ của GIST đầu tiên được đồng thuận 2002 [3]

Nguy cơ Kích thước Chỉ số nhân chia Rất thấp < 2 cm < 5 / 50 vi trường

+ Vị trí của u ít có giá trị tiên lượng thời gian sống nhưng có ảnh hưởng đến khả năng can thiệp phẫu thuật triệt để về mặt kỹ thuật Do vậy, có tác giả cho rẳng GIST ở dạ dày có tiên lượng tốt hơn so với các vị trí khác nhưng kết luận này còn nhiều tranh cãi [2]

Theo tổng kết của mạng lưới ung thư học quốc gia Hoa Kỳ (NCCN – National Comprehensive Cancer Network), tất cả u GIST đều có tiềm năng ác tính, kích thước tỉ lệ với độ ác tính của khối u, cùng một kích thước khối u nhưng u ở ruột non có độ ác tính cao hơn ở dạ dày [13], [27] Sau đó Miettinen(2006) [2]và Joensuu (2008) [56] đã đưa ra phân loại mới có sửa đổi, bổ sung dựa trên vị trí u trên đường tiêu hóa

Bảng 1.6 Nguy cơ ác tính của GIST dựa trên vị trí tổn thương [34] [4].

Nhóm Thông số của u Nguy cơ tiến triển % theo vị trí u nguyên phát

Kích thước Chỉ số

nhân chia Dạ dày Tá tràng Ruột non

Đại trực tràng

≤ 5 / 50HPF

> 5/ 50HPF

(**): không có trường hợp nào thuộc nhóm này

Đối với tá tràng, nhóm 3a-3b và nhóm 6a-6b gộp chung do số liệu quá nhỏ

+ Ngoài ra 2 chỉ số khác là chỉ số là chỉ số MIB-1 và có hay không có hoại tử u trên giải phẫu bệnh cũng được một số nơi áp dụng để đánh giá tiên lượng [57] MIB-1 là một kháng thể đơn dòng của kháng nguyên Ki-67 Nếu

>10% nhân tế bào (+) với MIB-1 thì đã có ác tính [58]

Bảng 1.7: Đánh giá tiên lượng u GIST dựa vào kích thước u và MIB-1

Kích thước u (cm)

< 5 5-10 > 10MIB-1 < 10% và không có bằng chứng hoại

MIB-1 > 10% và có bằng chứng hoại tử u

+ Vỡ u trước hoặc trong khi mổ là 1 yếu tố tiên lượng rất xấu, Khi có vỡ

u, đánh giá theo bảng bên trên sẽ không còn chính xác Bên cạnh đó, các kiểu đột biến gen cho đến nay vẫn chưa được xem là yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng GIST [34]

+ Một số đặc điểm hình thái gợi ý ác tính của GIST gồm [2] [13] :

- Đường kính lớn hơn 3 cm

- Ranh giới không rõ ràng

- Hình ảnh tăng âm mạnh trên siêu âm

- Hình ảnh hạch to bất thường

- Ổ hoại tử trong u

- Xâm lấn vào các tố chức lân cận

- Biểu hiện di căn xa

1.10 Điều trị

1.10.1 Phẫu thuật

1.10.1.1 Chỉ định

Phẫu thuật là phương pháp điều trị chính với những u nguyên phát tại chỗ

có thể cắt bỏ được Thông thường chỉ định phẫu thuật được khuyến cao với những u lớn hơn 2cm hoặc u đang phát triển kích thước Tuy rằng u nhỏ hơn 2cm ít có nguy cơ ác tính, bệnh nhân vẫn cần được theo dõi sát và chỉ định phẫu thuật khi nghi ngờ

Chống chỉ định của phẫu thuật là khi u đã di căn xa, thể trạng bệnh nhân già yếu không đủ điều kiện phẫu thuật, trừ trường hợp biến chứng cần can thiệp cấp cứu [43]

1.10.1.2 Nguyên tắc

Theo khuyến cáo của Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCCN) 2015[59] và Hiệp hội ung thư nội khoa Châu Âu (ESMO) 2014 [60], nguyên tắc điều trị GIST được tóm gọn như sau:

+ GIST còn khu trú tại chỗ:

- Điều trị tiêu chuẩn đối với GIST khu trú tại chỗ là phẫu thuật cắt u hoàn toàn (R0), không cần nạo hạch vùng Không nên phẫu thuật nội soi cắt các u lớn vì có nhiều nguy cơ làm vỡ u gây ra tình trạng tái phát

- Chỉ định điều trị nhắm trúng đích hỗ trợ sau mổ bao gồm: u có nguy cơ

cao, u bị vỡ trong lúc phẫu thuật, phẫu thuật cắt u còn sót Những trường hợp phẫu thuật cắt u triệt để, thuộc nhóm nguy cơ thấp hoặc rất thấp không cần điều trị hỗ trợ Đối với các u thuộc nhóm nguy cơ trung bình còn đang được bàn cãi về việc có nên sử dụng thuốc nhắm trúng đích sau mổ không [60]+ GIST đã di căn xa:

Điều trị tiêu chuẩn GIST di căn xa, GIST tiến triển tại chỗ không mổ được và GIST di căn sau mổ cắt u nguyên phát là sử dụng Imatinib Liều khởi đầu thông thường của Imatinib là 400 mg mỗi ngày Tuy nhiên, các nghiên cứucho thấy rằng những bệnh nhân bị đột biến ở exon 9 có tỷ lệ sống còn không bệnh tiến triển tốt hơn khi được điều trị với liều 800 mg mỗi ngày [63]

1.10.1.3 Các phương pháp phẫu thuật

Phương pháp mổ được lựa chọn dựa vào vị trí, kích thước và mức độ xâmlấn của u cũng như trình độ và kinh nghiệm của phẫu thuật viên

* Thực quản

+ Đối với các GIST ở thực quản nhỏ (< 2 cm), Blum và cộng sự [61] khuyên nên cắt hạn chế với điều kiện là bờ diện cắt an toàn

+ Đối với các u lớn hơn và nằm gần chỗ nối thực quản-dạ dày, tốt nhất

là nên cắt thực quản kiểu Ivor Lewis, nhưng không cần nạo hạch

+ Đối với những bệnh nhân có nguy cơ cao và u ở 1/3 dưới thực quản thì cắt thực quản kiểu Merendino

* Dạ dày

Một số công trình nghiên cứu ngoại khoa gần đây cho thấy rằng việc cắt

dạ dày hình chêm qua nội soi cho GIST ở dạ dày là an toàn và đủ về mặt ung thư học Tuy nhiên, những hướng dẫn hiện nay của các chuyên gia Châu Âu và

Mỹ đề nghị việc cắt dạ dày hình chêm trong điều trị GIST ở dạ dày chỉ nên dành cho những u có đường kính < 2 cm và còn nằm trong lớp cơ dạ dày vì sẽ

có ít nguy cơ bị vỡ và gieo rắc phúc mạc [62]

+ GIST ở bờ cong nhỏ và tâm vị: nếu được thì nên cắt hạn chế bằng và