NGHIÊN cứu đặc điểm GIẢI PHẪU BỆNH và hóa mô MIỄN DỊCH của u xơ đơn độc

ĐẶT VẪN ĐỀTheo định nghĩa của tổ chức y tế thế giới trong phân loại các u mô mềm và xương năm 2013, u xơ đơn độc là u trung mô, típ tế bào xơ với đặc trưng về hình thái học gồm các cấu t

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI



NGUYỄN THỊ LUÂN

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH VÀ HÓA MÔ MIỄN DỊCH CỦA U XƠ ĐƠN ĐỘC

Chuyên ngành : Giải phẫu bệnh

Mã số : 60.72.01

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS Nguyễn Thúy Hương

HÀ NỘI - 2017 MỤC LỤC

1.1 Lịch sử chẩn đoán bệnh 3

1.2 Các thuyết về cơ chế sinh u 4

1.3 Các vị trí tổn thương thường gặp 4

1.3.1 U xơ đơn độc màng phổi 5

1.3.2 U xơ đơn độc mô mềm 6

1.3.3 U tế bào quanh mach màng não/ u xơ đơn độc màng não 6

1.4 Mô bệnh học 8

1.4.1 Phân loại mô bệnh học 8

1.4.2 Các biến thể của u xơ đơn độc 11

1.5 Hóa mô miễn dịch 14

1.5.1 Các marker dương tính với u xơ đơn độc 14

1.5.2 Các marker hóa mô miễn dịch dự báo tiến triển và tiên lượng trong u xơ đơn độc 16

1.6 Sinh học phân tử 18

1.7 Điều trị và tiên lượng 19

1.8 Các nghiên cứu trong và ngoài nước 22

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 Đối tượng nghiên cứu 24

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 24

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 24

2.2 Phương pháp nghiên cứu 24

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 24

2.2.2 Cỡ mẫu 24

2.2.3 Kỹ thuật thu thập số liệu 25

2.2.4 Quy trình nghiên cứu 25

2.2.5 Các biến số và chỉ số nghiên cứu 28

2.3 Xử lý số liệu 29

2.4 Hạn chế sai số của nghiên cứu 29

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 31

3.2 Đặc điểm đại thể 32

3.3 Đặc điểm vi thể 32

3.4 Đặc điểm hóa mô miễn dịch 35

CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 36

DỰ KIẾN KẾT LUẬN 36 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Tổng hợp các nghiên cứu sử dụng tiêu chuẩn ác tính khác nhau 23

Bảng 3.1: Phân bố theo nhóm tuổi 31

Bảng 3.2: Phân bố vị trí u 32

Bảng 3.3: Phân bố kích thước u 32

Bảng 3.4: Đặc điểm cấu trúc 32

Bàng 3.5: Các thể̀ mô bệnh học 33

Bảng 3.6: Phân loại u dựa trên ki-67 33

Bảng 3.7: Phân loại u ác tính 33

Bảng 3.8: So sánh với các nghiên cứu sử dụng tiêu chí 1 trong 4 để phân loại ung thư 34

Bảng 3.9: Phân loại u ác tính dựa vào tổ hợp các tiêu chí 2 trong 4 tiêu chuẩn 34

Bảng 3.10: Phân loại u dựa vào tổ hợp các tiêu chí 3 trong 4 tiêu chuẩn 35

Bảng 3.11: Đặc điểm bộc lộ hoá mô miễn dịch 35

Hình 1.1 CT scans ngực (cửa sổ phổi) cho thấy khối u lớn ranh giới rõ, dính

liền với màng phổi (mũi tên) của thùy dưới phổi phải 5

Hình 1.2 Đại thể u xơ đơn độc 8

Hình 1.3 U xơ đơn độc thể xơ 9

Hình 1.4 U xơ đơn độc thể giàu tế bào 10

Hình 1.5 U xơ đơn độc ác tính 11

Hình 1.6 U xơ đơn độc giàu tế bào khổng lồ 12

Hình 3.1 Các tế bào u dương tính bào tương với CD34 26

Hình 3.2 Các tế bào u dương tính nhân với STAT6 27

ĐẶT VẪN ĐỀ

Theo định nghĩa của tổ chức y tế thế giới trong phân loại các u mô mềm

và xương năm 2013, u xơ đơn độc là u trung mô, típ tế bào xơ với đặc trưng

về hình thái học gồm các cấu trúc mạch máu thành mỏng, chia nhánh, giốngcấu trúc u tế bào quanh mạch [1]

Thuật ngữ u tế bào quanh mạch được Stout và Murray lần đầu tiên mô

tả cho các u được cho có nguồn gốc từ tế bào quanh mạch, là một biến thể của

tế bào cơ trơn giống các tế bào nhánh quây xung quanh các mạch máu Tuynhiên, thuật ngữ này không còn chính xác vì rõ ràng có nhiều tổn thương khácnhau nằm trong nhóm này, ví dụ u xơ cơ (myofibroma) Bởi vậy, thuật ngữ u

tế bào quanh mạch ngày càng được hạn chế sử dụng [2]

U xơ đơn độc có thể gặp ở bất kỳ vị trí nào của cơ thể, chủ yếu xuấthiện ở các vị trí sâu trong mô mềm ở các chi hoặc ở vùng đầu mặt cổ đặc biệt

ổ mắt, ở thành ngực, màng tim, trung thất, khoang sau phúc mạc và khoang ổbụng Một số vị trí khác đã được ghi nhận như màng não, tủy sống, tuyếnnước bọt, phổi, tuyến giáp, gan, đường tiêu hóa, thận, tuyến thượng thận,bàng quang… [1] Biểu hiện lâm sàng của u xơ đơn độc đa dạng phụ thuộcvào vị trí của khối u như đau đầu, chóng mặt, khó thở nhưng đa số cáctrường hợp u xơ đơn độc được phát hiện tình cờ

U xơ đơn độc thường có ranh giới rõ, xuất hiện dưới dạng một khối có

vỏ không hoàn toàn, kích thước từ 1cm đến 25cm (trung bình, 5-8 cm), diệncắt qua u có thể chảy máu và nang hóa Trên vi thể, u xơ đơn độc điển hìnhcho thấy một cấu trúc không có hình thái xác định, đó là sự kết hợp giữa cácvùng giàu và vùng nghèo tế bào, ngăn cách nhau bởi các bó, các sợ xơcollagen xen lẫn các mạch máu thành mỏng, chia nhánh, giống cấu trúc u tế

bào quanh mạch Các tế bào u có hình thoi hoặc ô van với chất nhiễm sắcphân tán bên trong nhân hốc hóa, bào tương nhạt, không rõ ranh giới Các dấuhiệu u xơ đơn độc ác tính trên mô bệnh học bao gồm mật độ tế bào tăng, tăng

tỉ lệ nhân chia (> 4 nhân chia/10 vi trường độ phóng đại cao), xuất hiện nhânkhông điển hình, hoại tử và xâm lấn xung quanh [1], [3] Hóa mô miễn dịchgiúp khẳng định chẩn đoán với CD34 dương tính ở bào tương tế bào u;STAT6 một dấu ấn đặc hiệu, dương tính nhân các tế bào u, chứng minh sựhòa nhập của gen NAB2-STAT6 đặc hiệu cho u xơ đơn độc Bên cạnh đó cácdấu ấn như Ki67, P16, P53 giúp tiên lượng sự tiến triển của u [4], [5]

Trong thời gian vừa qua tại Việt Nam đã có một số nghiên cứu về mô u

mô mềm nói chung như nghiên cứu của Bùi Thị Mỹ Hạnh trên 246 bệnh nhânsacôm mô mềm có 4 trường hợp u xơ đơn đơn độc; nghiên cứu của Ngô TrườngSơn trên 95 trường hợp sacôm mô mềm có 5 trường hợp u xơ đơn độc Tuynhiên chưa có nghiên cứu cứu riêng lẻ về đặc điểm mô bệnh học và vai trò hóa

mô miễn dịch trong việc chẩn đoán u xơ đơn độc Chính vì vậy chúng tôi tiến

hành đề tài “Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, mô bệnh học và hóa mô miễn dịch của u xơ đơn độc” với hai mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm giải phẫu bệnh của u xơ đơn độc

2 Đánh giá sự bộc lộ các dấu ấn miễn dịch STAT 6, CD34 và đối chiếu với típ mô học của u xơ đơn độc.

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 Lịch sử chẩn đoán bệnh

U xơ đơn độc là u tế bào hình thoi trung mô Nó được đề cập lần đầu tiên

ở màng phồi bởi Wagner vào năm 1870 nhưng mô tả đặc điểm lâm sàng và

mô bệnh học của u này lần đầu vào năm 1931 bởi Klemperer, ông gọi nó là “utrung biểu mô xơ khu trú” [6] Trước kia, hầu hết các trường hợp u xơ đơnđộc đều được chẩn đoán là u tế bào quanh mạch Thuật ngữ u tế bào quanhmạch được dùng lần đầu tiên bởi Stout va Murray năm 1942 để mô tả cho mộttân sản có nguồn gốc tế bào quanh mạch [2] Thuật ngữ này đã từng được sửdụng khá tùy tiện để chỉ những u có mạch máu thành mỏng, chia nhánh Mặc

dù hầu hết được nhìn thấy ở u xơ đơn độc nhưng đặc điểm mạch máu thànhmỏng, chia nhánh sừng hươu cũng có thể được thấy xuất hiện trong nhiều loại

u khác không có liên quan như: sacôm bao hoạt dịch, sacôm sụn trung mô,sacôm xơ típ trẻ em và các u khác bao gồm các khối u có biệt hóa tế bàoquanh mạch thực sự Chính vì vậy rất nhiều trường hợp các loại u khác nhautrước kia đã bị che lấp dưới thuật ngữ u tế bào quanh mạch [7]

Các tổn thương trước kia được coi là u tế bào quanh mạch được phânchia thành ba nhóm như sau:

 Nhóm thứ nhất bao gồm các u tế bào quanh mạch thực sự - tổn thương

có bằng chứng về biệt hóa tế bào quanh mạch và dạng cơ rõ ràng Các tổnthương bao gồm u tế bào quanh mạch mũi xoang, u xơ cơ dưới da típ trẻ em(hay u tế bào quanh mạch típ trẻ em) và u tế bào quanh mạch cơ(myopericytoma) hay u tế bào quanh cuộn mạch (glomangiopericytoma)

 Nhóm thứ hai bao gồm các tổn thương có đặc điểm giống u tế bàoquanh mạch Những tổn thương thương thường bị phân loại nhầm; đặc biệt

nhất là biến thể tế bào thoi của sacôm màng hoạt dịch típ đơn pha có thể bịnhầm vơi u tế bào quanh mạch.

 Nhóm thứ ba bao gồm các u xơ đơn độc típ thông thường, u xơ đơnđộc dạng mỡ (fat-forming solitary fibrous tumor), u xơ đơn độc giàu tế bàokhổng lồ (hay u xơ mạch tế bào khổng lồ)

Ngày nay, thuật ngữ u tế bào quanh mạch ít chẩn đoán để tránh sự lẫn lộnchẩn đoán và chủ yếu được các nhà giải phẫu bệnh thần kinh sử dụng dưới thuậtngữ kết hợp u xơ đơn độc/ u tế bào quanh mạch, còn thuật ngữ u xơ đơn độcđược các nhà giải phẫu bệnh mô mềm sử dụng chẩn đoán là chính [8]

1.2 Các thuyết về cơ chế sinh u

Nguồn gốc phát sinh u của u xơ đơn độc hiện nay vẫn còn chưa sáng tỏ

Có hai giả thuyết trái ngược nhau đã được đưa ra để giải thích cơ chế sinh u.Giả thuyết thứ nhất cho rằng các khối u xơ đơn độc phát sinh từ các tế bàocận trung biểu mô có khả năng biệt hóa thành trung biểu mô bề mặt [9], [10].Trái ngược lại hoàn toàn, giả thuyết thứ hai lại cho rằng u có nguồn gốcnguyên bào xơ cơ - trung mô thuần túy [11], [12] Giả thuyết thứ hai hiện giờđược ủng hộ và chấp nhận hiều hơn bởi các nghiên cứu mô bệnh học, hóa mômiễn dịch và cấu trúc siêu vi của u

1.3 Các vị trí tổn thương thường gặp

U xơ đơn độc được phát hiện lần đầu tiên ở màng phổi Tuy nhiên, quathời gian nhận thấy ngoài màng phổi thì có thể gặp u xơ đơn độc ở hầu hếtcác vị trí giải phẫu trong cơ thể bao gồm mô dưới da, mô mềm sâu và các cơquan nội tạng [7]

Trong thực hành lâm sàng u xơ đơn độc được chia thành 3 thể lâm sàngkinh điển đó là:

 U xơ đơn độc màng phổi

 U xơ đơn độc mô mềm

 U tế bào quanh mạch/u xơ đơn độc màng não [8]

1.3.1 U xơ đơn độc màng phổi

Màng phổi là vị trí mà u xơ đơn độc xuất hiện nhiều nhất, tuy nhiên u xơđơn độc không phải là loại u phổ biến của màng phổi U này chỉ chiếm dưới5% các khối u màng phổi [13] U có thể xảy ra ở bất kì độ tuổi nào nhưng phổbiến nhất 60 - 70 tuổi và không có sự khác biệt giữa hai giới U thường xuấthiện ở màng phổi tạng hiếm khi xuất hiện ở màng phổi thành Các khối u hầuhết là các tân sản lành tính, phát triển chậm, nhưng đến 10% ác tính Mặc dùkích thước của các khối u rất lớn (đường kính lớn nhất có thể lên đến 40 cm)nhưng hơn một nửa các khối u không có triệu chứng lâm sàng và chỉ tình cờphát hiện được Các triệu chứng lâm sàng có thể xuất hiện là ho, khó thở, đautức ngực, ngón tay dùi trống và đôi khi có thể gặp triệu chứng hạ đườnghuyết (liên quan với việc sản xuất yếu tố ILGF- chất có tác dụng giốnginsulin) [14]

Chẩn đoán hình ảnh, các khối u có hình ảnh là các khồi mô mềm ranhgiới rõ, bờ sắc nét dính với màng phổi và không có bất thường thành ngực Uthường đơn độc nhưng cũng có thể là đa ổ tổn thương [14]

Hình 1.1 CT scans ngực (cửa sổ phổi) cho thấy khối u lớn ranh giới

rõ, dính liền với màng phổi (mũi tên) của thùy dưới phổi phải [15]

1.3.2 U xơ đơn độc mô mềm

Ngoài màng phổi, ta có thể thấy u ở bất kì vị trí nào của cơ thể Ví tríhay gặp nhất là mô dưới da (40); mô mềm sâu của chi thể, vùng cổ; thànhngực; trung thất; màng tim; sau phúc mạc và khoang ổ bụng Các vị trí khác ítgặp hơn bao gồm tuyến nước bọt, tuyến giáp, phổi, gan, dạ dày ruột, tuyếnthượng thận, thận, đường tiết niệu, bàng quang, tiền liệt tuyến, dây sinh dục,dương vật, xương và da [1], [7]

Biến thể dạng mỡ của u xơ đơn độc thường xuất hiện ở mô mềm sâu vớicác vị trí giải phẫu đa dạng, bao gồm chi dưới (đặc biệt là đùi), thân mình,vùng ổ bụng khung chậu (nhất là sau phúc mạc) và đầu cổ [7]

Hầu hết các khối u là các khối có ranh giới rõ, không đau và phát triểnchậm Các khối u lớn gây ra các triệu chứng chèn ép đặc biệt ở khoang mũi.Các khối u ác tính thường thâm nhiễm khu trú Rất hiếm, các u lớn có thể gây

ra triệu chứng hạ đường huyết do u sản xuất IGF2

1.3.3 U tế bào quanh mach màng não/ u xơ đơn độc màng não

Nhiều thập kỉ trước kia, thuật ngữ u tế bào quanh mạch vẫn được các nhàgiải phẫu bệnh thần kinh sử dụng Theo phân loại các u hệ thần kinh trungương của tổ chức y tế thế giới năm 2007, u tế bào quanh mạch là một khối utiến triển được coi như một u hoàn toàn riêng biệt với u xơ đơn độc của màngnão Tuy nhiên, sự xuất hiện của gen hòa nhập NAB2-STAT6 và bộc lộprotein STAT6 bằng hóa mô miễn dịch ở cả u xơ đơn độc và u tế bào quanhmạch đã chỉ ra rằng chúng là biến thể mô học của cùng một loại u Chính vì lý

do này, phân loại u hệ thần kinh trung ương của tổ chức y tế thế giới 2016 đãđưa ra thuật ngữ kết hợp u xơ đơn độc/ u tế bào quanh mạch để mô tả nhữngtổn thương như thế [6], [16]

U tế bào quanh mạch nguyên phát của hệ thần kinh trung ương hầu hết làkhối u đơn độc gắn liền với màng cứng của sọ não hay ống sống Do vị trí củakhối u nên các triệu chứng của u tế bào quanh mạch màng não giống với cáckhối u màng não Các khối u này thường phát triển chậm và gây ra các dấuhiệu, triệu chứng thần kinh do khối u chèn ép các cấu trúc lân cận Đau đầu vàchóng mặt là hai triệu chứng xuất hiện nhiều nhất Mức độ biểu hiện còn phụthuộc kích thước và vị trí khối u [16].

U tế bào quanh mạch màng não cần được chẩn đoán phân biệt với umàng não đặc biệt u màng não thể xơ Chẩn đoán hình ảnh, tổn thương córanh giới rõ và gây hủy xương lân cận gợi ý đến u tế bào quanh mạch, tráingược với triệu chứng dày xương - một đặc điểm điển hình của u màng nãokhông xuất hiện Trên phim chụp mạch thấy tổn thương tăng sinh mạch máu.Chụp CT và MRI cho thấy khối u cản âm mạnh, ranh giới rõ dính với màngcứng; bờ u sắc nét hoặc chia thùy múi Dấu hiệu phù nề nhu mô não bên dưới

u thường xuất hiện Không giống với u màng não, u tế bào quanh mạchthường không có can-xi hóa Về mô học, phân biệt hai khối u này nhiều khigặp khó khăn bởi vì nhiều khối u màng não có đặc điểm hình thái của cả hailoại u Nhiều trường hợp phải phân biệt dựa vào hóa mô miễn dịch

Các khối u ở màng não có tiến triển lâm sàng xấu hơn so với các khối utương tự ở vị trí khác, một phần vì phẫu thuật cắt bỏ khối u không hoàn toàn

Tỉ lệ tái phát u tại chỗ cao (60-80%), và di căn (25-65%) Vị trí di căn phổbiến nhất bao gồm xương, gan, ống tiêu hóa dạ dày ruột Di căn thường xảy ratrong vòng 10 năm kể từ khi cắt bỏ khối u nguyên phát Trong thực tế, khi u

xơ đơn độc giàu tế bào hay ác tính được tìm thấy ở xương hay gan, khả năng

di căn từ khối u nguyên phát được gợi ý [16]

1.4 Mô bệnh học

1.4.1 Phân loại mô bệnh học

Hầu hết các u xơ đơn độc là các khối đặc, ranh giới rõ, có vỏ trong mộtphần, bề mặt có thể chia thùy múi Diện cắt qua thấy u mềm hoặc hơi chắc,màu xám nhạt hay nâu đỏ, có thể thấy nhày hoặc chảy máu, nang hóa Hoại tử

u và xâm nhập bờ ̣hầu hết xuất hiện ở các u ác tính [1], [16]

Hình 1.2 Đại thể u xơ đơn độc

A, Mặt cắt qua, tổn thương có bờ rõ, nhiều nốt, trắng đục B, U xơ đơn độc dạng mỡ U có ranh giới rõ; mặt cắt qua có các nhánh xơ chia cắt tổn thương

từ trung tâm ra ngoại vi [1]

Đa phần u xơ đơn độc là các khối u lành tính, chỉ khoảng 10% là cáckhối u ác tính [17]

1.4.1.1 Đặc điểm mô bệnh học của u xơ đơn độc lành tính

U xơ đơn độc có các hình thái mô bệnh học rất đa dạng từ các tổnthương giàu tế bào cho đến các tổn thương chủ yếu là xơ collagen

Thể xơ của u xơ đơn độc đặc trưng bởi sự đan xen của vùng giàu tế bào

và vùng xơ nghèo tế bào [18], [19] Các vùng nghèo tế bào rất giàu xơcollagen Trong khi đó vùng giàu tế bào chủ yếu là những tế bào hình thoihoặc tròn, không có ranh giới rõ ràng giữa các tế bào Nhân tế bào hình thoihoặc o-van, chất nhiễm sắc phân tán, có thể có giả thể vùi trong nhân Đặcđiểm mạch máu ở thể xơ là các mạch máu có kích thước trung bình; hình tròn

với thành dày, kính hóa Các thể giống amiang do sự kết tụ collagen ngoài tếbào có thể thấy xuất hiện trong tổn thương [7]

A B Hình 1.3 U xơ đơn độc thể xơ

A, Thể xơ điển hình có vùng giàu tế bào, mô đệm collagen và cấu trúc patternless.

B, Mạch máu tròn, thành dày hyalin là một đặc điểm điền hình [7]

Thể giàu tế bào của u xơ đơn độc rất giống với những u trước đây đượcgọi là u tế bào quanh mạch Trái ngược với thể xơ, thể giàu tế bào có cấu trúcđơn dạng với mật độ tế bào từ vừa đến cao, xơ xen collagen xen giữa rất ít.Điển hình thể giàu tế bào có rất nhiều mạch máu thành mỏng chia nhánh sừnghươu Nhân tế bào u đơn hình, tròn hoặc o-van Các chuyển đổi vi nang hoặcdạng nhày, hàng rào nhân, ổ viêm mạn tính và các dưỡng bào thường đượcnhìn thấy ở thể này; thêm vào đó đôi khi có thể thấy các tế bào mô đệm khổng

lồ nhiều nhân và các khoang mạch máu giả, giống với những gì được nhìn thấytrong u xơ mạch tế bào khổng lồ Can-xi hóa và xương hóa hiếm khi có [20] Các tổn thương lành tính không có nhân không điển hình, hoại tử vànhân chia hiếm [3]

A B Hình 1.4 U xơ đơn độc thể giàu tế bào.

A, Khối u có mật độ tế bào cao, các tế bào đồng dạng, xơ đan xen giữa các tế bào rất ít, mạch máu giãn rộng B, Các tế bào u đồng dạng với nhân hình trứng và bào tương hẹp không rõ ràng Đáng chú ý có các mạch máu giãn rộng Giống như các khối u được gọi là u tế bào quanh mạch [7]

1.4.1.2 Đặc điểm mô bệnh học của u xơ đơn độc ác tính

Các khối u mà được gọi là u xơ đơn độc “ác tính” có một số đặc điểmhình thái mô bệnh học Những đặc điểm mô bệnh gợi ý u xơ đơn độc ác tính(những đặc điểm này cũng được ghi nhận ở cả những vùng chuyển dạng áctính hoặc mất biệt hóa xuất phát từ các u xơ đơn độc lành tính) [1], [14], [16]:Tăng mật độ tế bào

Tỉ lệ nhân chia cao (> 4/10 vi trường)

Tế bào không điển hình

Hoại tử u

Hình 1.5 U xơ đơn độc ác tính

A, Ở vật kính nhỏ, khối u có hình ảnh như u xơ đơn độc thể giàu tế bào.

B, Nhân không điển hình, tỉ lệ nhân chia cao [7]

1.4.2 Các biến thể của u xơ đơn độc

1.4.2.1 U xơ đơn độc giàu tế bào khổng lồ (u xơ mạch tế bào khổng lồ)

Thuật ngữ u xơ mạch tế bào khổng lồ (giant cell angiofibroma) đượcgiới thiệu vào năm 1995 để mô tả một khối u hốc mắt đặc biệt Khối u này córất nhiều tế bào khổng lồ mô đệm và chúng thường lợp các khoang mạch máugiả U xuất hiện ở những người trung niên [21] Theo như mô tả ban đầu, cáctổn thương tương tự được ghi nhận ở các vị trí ngoài hốc mắt Hiện nay, u xơmạch tế bào khổng lồ được công nhận thực chất chính là biến thể hình tháigiàu tế bào khổng lồ của u xơ đơn độc và được gọi là u xơ đơn độc giàu tếbào khổng lồ

U xơ đơn độc giàu tế bào khổng lồ thường là khối nhỏ (trung bình 3 cm),ranh giới rất rõ nhưng không có vỏ trong U xuất hiện ở hốc mắt nhiều nhất(đôi khi ở mí mắt), ngoài ra có thể thấy ở da đầu, tuyến nước bọt mang tai,các khối dưới hàm, trung thất sau, sau phúc mạc và âm hộ [22]

Mô bệnh học, u xơ đơn độc giàu tế bào khổng lồ có hình thái giống với u

xơ đơn độc thể kinh điển, trừ thể nhiều tế bào không lồ thì có nhiều tế bàokhổng lồ mô đệm Chúng rải rác khắp tổn thương hoặc lợp các khoang mạchmáu giả Các tế bào khổng lồ có nhiều nhân tập trung ở trung tâm hoặc phân

tán dạt ra phía ngoại vi của tế bào Các tế bào này cũng có thể bắt gặp trongmột số ít u xơ đơn độc thể kinh điển Đặc điểm hóa mô miễn dịch cũng giốngnhư thể kinh điển.

Chẩn đoán phân biệt u xơ đơn độc giàu tế bào khổng lồ cũng gần giốngnhư thể kinh điển u xơ đơn độc U nguyên bào xơ tế bào khổng lồ (giant cellfibroblastoma), một tân sản không di căn nhưng hay tái phát của trẻ con liênquan với sacôm xơ bì lồi, là tổn thương hay bị nhẫm lẫn về mô học nhất Unguyên bào xơ tế bào khổng lồ chỉ xảy ra ở mô dưới da và hạ bì Các tổnthương thâm nhập vỏ, không có các mạch máu tròn, thành dày hyalin hóa-đặc điểm điển hình của u xơ đơn độc Thêm vào đó, u này còn có bất thường

về nhiễm sắc thể, chuyển đoạn nhiễm sắc thể t(17,22), bất thường gen tế bào

mà không tìm thấy ở u xơ đơn độc

Tỉ lệ tái phát của u xơ đơn độc giàu tế bào khổng lồ rất thấp Nghiên cứutrên một loạt bệnh nhân, chỉ có một trường hợp có tái phát tại chỗ sau 5 năm

và không có một trường hợp di căn nào [21]

Hình 1.6 U xơ đơn độc giàu tế bào khổng lồ.

Ngoài các đặc điểm điển hình của u xơ đơn độc, u này có các tế bàokhổng lồ Chúng lợp các khoang mạch máu giả [7]

1.4.2.2 U xơ đơn độc dạng mỡ

Năm 1995, Nielsen và các đồng nghiệp đã báo cáo 3 ca bệnh của mộtkhối u lạ tạo bởi các tế bào mỡ trưởng thành và các vùng giống u tế bàoquanh mạch Tiếp theo đó các trường hợp tương tự cũng được báo cáo Hiệnnay, u tế bào quanh mạch u mỡ (lipomatous hemangiopericytoma) được côngnhận là một biến thể của u xơ đơn độc có dị sản tế bào mỡ [23] Các khối u

xơ đơn độc dạng mỡ có ranh giới rõ, ở sâu hoặc ngay trên bề mặt Các vị trí

đã được báo cáo có u bao gồm màng phổi, trung thất, tuyến giáp và ổ mắt; tuynhiên các mô mềm sâu ở sau phúc mạc và đùi lại là vị trí hay gặp nhất [24].Giống với u xơ đơn độc thể kinh điển, thể giàu tế bào mỡ điển hình xảy ra ởngười trung niên, nam giới hay gặp hơn nữ giới [7]

Mô bệnh học, u xơ đơn độc dạng mỡ rất giống với u xơ đơn độc thể giàu

tế bào ngoại trừ có rất nhiều tế bào mỡ trưởng thành Bộc lộ hóa mô miễndịch của biến thể này tương tự thể kinh điển Thành phần tế bào thoi khôngphải tế bào mỡ dương tính với CD99, trong khi đó tỉ lệ dương tính với CD34thấp hơn (75% các trường hợp) Dương tính ổ với SMA và EMA cũng đượcbáo cáo trong một nhóm nhỏ các trường hợp [25]

Chẩn đoán phân biêt chính của u xơ đơn độc thể mỡ là u cơ mỡ mạch Unày bao gồm cac tế bào mỡ kết hợp với các tế bào thoi hoặc dạng biểu mô vâyquanh các mạch máu Các tế bào u bộc lộ đa dạng với SMA, HMB-45,Melan-A và âm tính với CD34 Các chẩn đoán phân biệt khác cần được cânnhắc là u cơ mỡ và sacôm mỡ mất biệt hóa độ thấp và sacôm mỡ biệt hóa caọ/

u mỡ không điển hình U cơ mỡ điển hình thường xuất hiện ở khung chậu phụ

nữ, được cấu tạo gồm các tế bào mỡ trưởng thành kết hợp với các tế bào cơtrơn biệt hóa cao Những tế bào cơ trơn này dương tính với SMA, desmin vàcadesmon Sacôm mỡ có các tế bào mô đệm không điển hình nở rộng vớinhân tăng sắc và đặc biệt chúng dương tính với MDM2 và CDK4 [7]

Mặc dù u xơ đơn độc dạng mỡ thường có đặc điểm mô học lành tính vàtiến triển lâm sàng tốt nhưng thi thoảng có những trường hợp ác tính trên môhọc và lâm sàng Kinh nghiệm còn giới hạn, thể này ác tính có tiêu chuẩn gầnnhư tiêu chuẩn ác tính của thể kinh điển Thêm vào đó, thấy sự xuất hiện củanguyên bào mỡ và các vùng rất giống với sacôm mỡ biệt hóa cao hay u mỡkhông điển hình Vây nên chúng còn được gọi u xơ đơn độc ác tính có biệt hóasacôm mỡ [15].

1.5 Hóa mô miễn dịch

1.5.1 Các marker dương tính với u xơ đơn độc

CD34

Marker hóa mô miễn dịch dương tính mạnh và quan trọng nhất được sửdụng đầu tay trong chẩn đoán u xơ đơn độc là CD34 [6] CD34 là mộtphosphoglycoprotein vận chuyển màng, có trọng lượng phân tử 115kDa Mặc

dù cấu trúc của CD34 được nghiên cứu nhiều và hiểu biết rất rõ nhưng sựhiểu biết về chức năng của nó còn nhiều hạn chế Đầu tiên CD34 được biếtđến là một marker của tế bào mầm, tế bào gốc của hệ tạo huyết nhưng ngàynay CD34 được dùng với vai trò là marker của rất nhiều loại tế bào kháckhông thuộc hệ tạo huyết như tế bào nội mô mạch máu , nguyên bào xơ phôithai, tế bào mô đệm trung mô, tế bào tua nhánh kẽ và progenitor biểu mô [26].Mặc dù độ đặc hiệu của CD34 với u xơ đơn độc rất thấp vì nó bộc lộ ở nhiềuloại u khác nhưng lại có độ nhạy rất cao 95 đến 100% với u xơ đơn độc.Chính vì vậy gọi một u là “u xơ đơn độc” cần CD34 dương tính Chỉ ngoại trừcác trường hợp u xơ đơn độc mất biệt hóa và ác tính có tỉ lệ CD34 dương tínhthấp hơn, nhưng vẫn là một marker quan trọng (83%) [27], [28] Trong cáctrường hợp như vậy, cytokeratin (CK) sẽ dương tính và CK dương tính kếthợp với CD34 âm tính là một dấu hiệu cho khối u này là mất biệt hóa, ác tính

và có tiến triển nhanh, khi khối u đó vẫn được thừa nhận là u xơ đơn độcnhưng có đặc điểm tế bào ác tính [29]

Gen hòa nhập NAB2-STAT6 đặc hiệu cho u xơ đơn độc và việc pháthiện gen hòa nhập này có thể giúp ích trong những trường hợp khó chẩn đoán.Tuy nhiên, các xét nghiệm phân tử có giá rất đắt và không thể thực hiện rộngrãi ở các phòng xét nghiệm Chính vì vậy, hiện nay việc sử dụng marker hóa

mô miễn dịch STAT6 thay thế cho xét nghiệm phân tử để phát hiện gen hòanhập NAB2-STAT6 được đưa vào ứng dụng lâm sàng Phản ứng miễn dịchnhân STAT6 mạnh có độ nhạy và độ đặc hiệu cao với u xơ đơn độc [4] Bằng việc sử dụng marker này, u xơ đơn độc có thể được chẩn đoánphân biệt một cách chính xác với các khối u khác có đặc điểm mô học giống.Nhuộm STAT6 dương tính nhân mạnh và lan tỏa có độ đặc hiệu cao với u xơđơn độc, dương tính hơn 90% các trường hợp Dưới 10% các u tế bào hìnhthoi ở các vị trí khác của cơ thể có dương tính với STAT6 nhưng hầu hết cáctrường hợp đó không dương tính mạnh và lan tỏa như u xơ đơn độc [5]

Bcl 2

The gen ung thư B-cell leukemia/lymphoma bcl2 được xác nhận lần đầutiên tại điểm cắt chuyển đoạn t(14; 18)(q32;q21), bất thường nhiễm sắc thểđược tìm thấy trong phần lớn u lympho nang Sự liền kề cuả gen chuỗi nặngimmunoglobulin trên nhiễm sắc thể 14 với bcl2 gây ra tăng hàm lượng proteinbcl2 làm tăng thời gian sống của tế bào do ngăn cản tế bào chết theo chươngtrình Thêm vào đó, bcl2 còn được phát hiện trong nhiều rối loạn tăng sinhlympho không có bất thường nhiễm sắc thể này [30], [31]

Ở mô bình thường của người trưởng thành, bcl-2 bộc lộ ở quần thể tếbào không tăng sinh, bao gồm thần kinh ngoại vi và não; các mô tự tái tạo,như dòng tủy ṭạo huyết; biểu mô ruột non, da; biểu mô tuyến phụ thuộc yếu tốphát triển hoặc hormon, ví như vú, tiền liệt tuyến, tuyến giáp và nội mạc tửcung Bcl-2 cũng bộc lộ trong rất nhiều u ác t́inh không thuộc hệ tạo huyết,

một số u thần kinh và u tế bào hắc tố, nhưng có rất ít thông tin về bộc lộ của

nó trong các u mô mềm [32]

Giống như CD 34, Bcl 2 không đặc hiệu nhưng có độ nhạy rất cao với u

xơ đơn độc Ở nhiều vị trí của cơ thể, Bcl-2 được báo cáo dương tính trong50-100% các u xơ đơn độc [6]

Các maker khác

CD99 dương tính 70% các trương hợp, đặc biệt ở các thể xơ Một nhómnhỏ u dương tính với EMA (30%), SMA (20%) TLE1 dương tính yếu trongmốt số trường hợp Rất hiếm có trường hợp dương tính ổ với protein S-100hoặc desmin và các u hầu hết âm tính với keratin [3], [7]

1.5.2 Các marker hóa mô miễn dịch dự báo tiến triển và tiên lượng trong u

xơ đơn độc

P53, p16 là những marker hóa mô miễn dịch dùng để tiên lượng tiếntriển của u xơ đơn độc Tuy nhiên hiện nay, có rất ít báo cáo, nghiên cứu vềviệc sử dụng cũng như giá trị của các marker này Chính vì vậy chúng vẫnchưa được chấp nhận rộng rãi

Ki-67 cao có tiên lượng tồi, với ki-67 ≥ 10% được xếp vào nhóm u xơđơn độc ác tính

P53 trong tiên lượng u xơ đơn độc

P 53 có chức năng chính là đàn áp khối u, nhưng cũng liên quan đến quátrình sinh lý bao gồm chuyển hóa tế bào, hô hấp ty thể, sự tự tiêu, liên kết tếbào và duy trì phát triển tế bào gốc [33] P53 trong tế bào thay đổi theo tìnhtrạng sinh lý và mô bệnh Khi không có stress tế bào, nó duy trì ở mức thấp,qua sự dáng hóa và phiên mã qua trung gian MDM2 và MDM4 [33] Mức độthấp duy trì chức năng sinh lý của protein, và có mặt trong tế bào biểu mô quahóa mô miễn dịch Trong sự tương phản, p53 tăng như kết quả tình trạng áctính và dấu hiệu phá hủy, thông qua cả trở tương tác với MDM2 và MDM4

[33] Đột biến tại gen p53 cũng ảnh hưởng tới protein p53, đột biến cắt đoạndẫn đến nồng độ p53 thấp, trong khi các đột biến khác dẫn đến thay đổi hìnhdáng protein p53 mà không tương tác với MDM2, và vì vậy tích tụ nồng độ caotrong tế bào.

Hàm lượng p53 trong tế bào có thể được đánh giá bằng hóa mô miễndịch, hàm lượng thấp thì dương tính yếu Các đột biến cắt cụt dẫn đến hóa mômiễn dịch âm tính, trong khi đó các đột biến khác ngăn cản p53 tương tác vớiMDM2 do đó tích tụ trong tế bào hàm lượng lớn và xuất hiện dương tínhmạnh hóa mô miễn dịch [34]

Bộc lộ hóa mô miễn dịch p53 được đánh giá trong tổng số 176 trường hợp

u xơ đơn độc- bao gồm 70 trường hợp có mô học ác tính [35] Sự bộc lộ p53

có mối liên quan với sự xuất hiện các đặc điểm mô học ác tính và tổng thể xấuhơn, thời gian sống không bệnh ngắn hơn ở phân tích đơn biến đa biến ngẫunhiên; trong khi đó p53 hầu như âm tính ở các u lành tính Thêm vào đó, dươngtính p53 cũng được thấy xuất hiện trong một số u xơ đơn độc mất biệt hóa,càng chứng tỏ vai trò phá hủy đàn áp u trong sự phát triển u [36]

U xơ đơn độc mất biệt hóa được báo cáo là một yếu tố tiên lượng tồi[37] Có báo cáo bộc lộ P53 và mất bộc lộ CD34 trong những u xơ đơn độcmất biệt hóa [38] Bên cạnh đó, Ki67 tăng trong u xơ đơn độc mất biệt hóa [37], [38]

P16 trong tiên lượng u xơ đơn độc

Protein p16 là một chất ức chế cyclin-dependent kinase (cdk) P16 kìmhãm chu trình tế bào do khử hoạt tính cdks- protein tiêu diệt u Mất chức nănggen p16 được báo cáo trong nhiều ung thư ở người Trong một nghiên cứu,bộc lộ hóa mô miễn dịch p16 được đánh giá ở 15 trường hợp u xơ đơn độc,bao gồm 4 trường hợp ác tính Trong nghiên cứu đó, p16 âm tính có liên quanvới tỉ lệ tái phát thấp [39]

1.6 Sinh học phân tử

U xơ đơn độc có mối liên quan mật thiết với sự hòa nhập gen NGFI-Abinding protein 2 (NAB2)-signal transducer and the activator of transcription(STAT6) xuất phát từ sự tái tổ hợp trong nhánh dài nhiễm sắc thể trên đoạn12q13 Sự phát hiện hòa nhập gen NAB2-STAT6 trong hầu hết các trườnghợp u xơ đơn độc gợi ý chắc chắn rằng: gen hòa nhập này đã góp phần vàonguyên nhân phát sinh u [40] Bây giờ, sự hòa nhập gen NAB2-STAT6 đãđược công nhận là một tiêu chuẩn về mặt phân tử của u xơ đơn độc [41] Sựhòa nhập NAB2-STAT6 dẫn đến sự hoạt hóa early growth respone 1 (EGR1)

và hủy bỏ bản ghi của gen đích phụ thuộc EGR1 và kết quả là sự khởi đầytiến triển của u xơ đơn độc [28]

Nghiên cứu gần đây về u xơ đơn độc đã nhận thấy rằng các loại hòanhập gen NAB2-STAT6 khác nhau có mối liên quan với các nhóm bệnh họclâm sàng khác nhau của u xơ đơn độc Barthelmeβ và cộng sự đã nghiên cứu

và nhận thấy rằng những u xơ đơn độc có NAB2ex4-STAT6ex16/17, loại hòanhập phổ biến nhất, tương ứng với các u xơ đơn độc phổi màng phổi có xơhóa lan tỏa, thiên hướng lành tính và thường xảy ra ở người già (độ tuổi 70).Trong khi đó, những u xơ đơn độc có hòa nhập NAB2ex6-STAT6ex16/17,loại hòa nhập phổ biến thứ hai, lại được thấy chủ yếu ở nhóm bệnh nhân trẻtuổi hơn (độ tuổi 50) và thường xuất hiện điển hình ở mô mềm sâu với tiểntriển lâm sàng theo hướng xấu hơn Phân tích đánh giá bộc lộ gen đã nhậnthấy hòa nhập gen NAB2-STAT6 đã làm thay đổi chức năng của phiên mãđồng ức chế NAB2, mà đóng vai trò quan trọng điều hòa yếu tố phiên mãEGR1 Các khối u đơn độc cho thấy là thay đổi đích của gen ERG1 và cácgen khác Các thay đổi thứ phát, cụ thể là mất 13q và 14q cũng được xácđịnh Tuy nhiên, gen thứ cấp như FISH và RT-PCR không được ứng dụngtrong thực tế lâm sàng Bởi vì FISH chỉ có thể nhận biết được một phần nhỏcác trường hợp có hòa nhập gen và sự kết hợp nhiều primer cần được nhậnbiết ở tất cả các bản ghi có hòa nhập dựa vào RT-PCR [1]

U xơ đơn độc có những đặc điểm riêng về tổ chức của u trong sự riêngbiệt của nhóm gen khác với các u liên kết khác.Bertucci và cộng sự đã chỉ ra

u xơ đơn độc thể hiện một nhóm gen gần với các gen đơn giản hơn là phứchợp gen của sacôm mô mềm U xơ đơn độc chứa đựng một tỉ lệ cao (xấp xỉ30%) gen để phân biệt với sacôm mô mềm, hầu hết không có ADN thay thế.Một trong các gen bộc lộ quá mức nhất trong u xơ đơn độc mã hóa ALDH tếbào mầm, trong khi rất nhiền loại khác cũng liên quan với tế bào mầm Cácgen khác của u xơ đơn độc mã hóa các đích mục điều trị bao gồm RTKs(EGFR, FGFR1, ERBB2, DDR1 và JAK2), histone deacetylase hoặc retinoicacid receptor Hajdu và cộng sự đã phát hiện ra IGF2 trong u xơ đơn độc kiênquan đến một khả năng sao chép (LOI) LOI trong u xơ đơn độc thể hiện mứcIGF2 cao dẫn đến hạ đường huyết Mặc dù sự tìm kiếm bộc lộ các gen mãhóa RTKs, nhóm này được thấy rằng chúng không có liên quan với hoạt độngnhững đột biến kinases Rất nhiều yếu tố phát triển đã được chỉ ra có sự bộc

lộ quá mức trong hầu hết u xơ đơn độc ở một loạt mô lớn và tăng số lượngcác yếu tố bộc lộ quá mức liên quan đến hoạt hóa con đường AKT Các u xơđơn độc tăng mật độ tế bào khu trú thấy có liên quan với yếu tố phát triển nội

mô mạch máu VEGF (32% vs 8%) và PDGFR α được so sánh với các khối ukhông di căn (75% vs 31%), mặc dù không một yếu tố nào được đánh giá làdấu hiệu tiên lượng ở các tân sản nguyên phát [39]

1.7 Điều trị và tiên lượng

Khi u khu trú, phẫu thuật cắt bỏ u thường là lựa chọn ưu tiên số một Trongphân tích hồi cứu về kết quả của bệnh nhân u xơ đơn độc được điều trị ban đầubằng phẫu thuật cho thấy kết quả lâu dài có thể đạt được sau khi cắt bỏ hoàntoàn, với thời gian sống thêm 5 năm đạt tới 79 - 100% bệnh nhân [42], [43],[44] Bệnh nhân phẫu thuật không hoàn toàn trong bước điều trị ban đầu có tiênlượng xấu hơn, với thời gian sống thêm 10 năm khoảng 50%