CƠ CHẾ BỆNH SINH của ĐAU tủy XƯƠNG

Tế bào ung thư dòng plasmo trong bệnh ĐUTX là tế bào kém biệt hoá, những tế bào này có chứa những thụ thể receptors vớiIL-6, khi kết hợp với IL-6 tạo thành yếu tố thuận lợi cho sự phát t

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HÀN VIẾT TRUNG

CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA ĐA U TỦY XƯƠNG

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI – 2018

HÀN VIẾT TRUNG

CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA ĐA U TỦY XƯƠNG

Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Văn Đô

Cho đề tài: “Nnghiên cứu đặc điểm và giá trị của

các yếu tố tiên lượng tới kết quả của một số phác đồ điều trị

đa u tủy xương từ 2015 – 2018"

Chuyên nghành : Huyết học và truyền máu

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI – 2018

Chuỗi κ : Chuỗi kappa

Chuỗi λ : Chuỗi lamda

CSTL : Cột sống thắt lưng

DKK1 : dickkopf 1

ĐUTX : Đa u tuỷ xương

FLC : Free light chance: Chuỗi nhẹ tự do

FISH : Fluorescent insitu hybridization (Kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ)

Ig : Immunoglobulin (globulin miễn dịch)

IgH : Immunoglobulin chuỗi nặng (globulin miễn dịch)

IL : Interleukin

β2M : β2 microglobulin

HLA :Human leukocyte Antigen (Kháng nguyên bạch cầu người)

LDH : Lactat Dehydrogenase ( men thuỷ phân acid lactic )

MGUS : Bệnh tăng đơn dòng gammaglobumin không điển hình

NST : Nhiễm sắc thể

Protein M : Protein mono colonial (Protein đơn dòng)

SMM : Smoldering multiple myeloma (ĐUTX thể tiềm tàng)

T.C : Tiểu cầu

TLRs : Toll-like receptors – Thụ thể nhận dạng

TNF : Turmor necrosis factor (yếu tố hoại tử u)

WHO : Word health Orgnization (Tổ chức Y tế thế giới)

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đa u tuỷ xương (ĐUTX, Kahler) là một bệnh lý tạo máu ác tính, đặctrưng bởi sự tăng sinh các tương bào ác tính dẫn tới tăng sản xuất cácparaprotein trong máu và/hoặc trong nước tiểu gây tổn thương các cơ quan khác[1],[2] Bệnh chiếm khoảng 10% bệnh lý ung thư hệ tạo máu nói riêng và lànguyên nhân gây tử vong khoảng 2% trong các bệnh lý ung thư nói chung [3]

Bệnh học của bệnh ĐUTX là một quá trình phức tạp dẫn đến sự nhânlên của một tế bào ác tính có nguồn gốc từ tủy xương Những nghiên cứu conđường này đã từng bước được làm sáng tỏ, giả thuyết được nhiều nghiên cứuủng hộ nhất đó là ĐUTX phát triển từ bệnh tăng đơn dòng gammaglobuminkhông điển hình (MGUS) Bệnh MGUS gặp khoảng 3% trong quần thể ngườitrên 50 tuổi, trong đó 1% những bệnh nhân MGUS sẽ tiến triển thành ĐUTXmỗi năm [4],[5]

Cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật đặc biệt là các kỹ thuật huyếthọc chuyên sâu, di truyền phân tử, gen… nhiều kỹ thuật đã được triển khainhằm mục đích tìm ra nguyên nhân gây bệnh, cơ chế bệnh sinh giúp các nhànghiên cứu tìm ra những cơ chế tác động của thuốc và các biện pháp canthiệp, trên cơ sở đó lựa chọn phương pháp điều trị tối ưu cho người bệnh.Những nghiên cứu sau cập nhật, bổ xung những kiến thức mới giúp tìm đầy

đủ cơ chế bệnh sinh và bệnh nguyên, góp phần rất đáng kể trong việc pháttriển các biện pháp điều trị mới, nâng cao tỷ lệ đáp ứng điều trị, thời giansống thêm và cải thiện chất lượng sống của người bệnh Vì lý do đó và làm sơ

sở cho luận án tiến sỹ “Nnghiên cứu đặc điểm và giá trị của các yếu tố tiênlượng tới kết quả của một số phác đồ điều trị đa u tủy xương từ 2015 – 2018"tôi tiến hành viết chuyên đề “Cơ chế bệnh sinh của Đa u tủy xương” vớinhững nội dung chính sau:

1. Cơ chế bệnh nguyên của Đa u tủy xương

2. Bệnh sinh của Đa u tủy xương

1 Tổng quan

Bệnh học của bệnh ĐUTX là một quá trình phức tạp dẫn đến sự nhânlên của một tế bào ác tính có nguồn gốc từ tủy xương Bệnh học của bệnhĐUTX là một quá trình phức tạp dẫn đến sự nhân lên của một tế bào ác tính

có nguồn gốc từ tủy xương Những nghiên cứu con đường này đã từng bướcđược làm sáng tỏ, giả thuyết được nhiều nghiên cứu ủng hộ nhất đó là ĐUTXphát triển từ bệnh tăng đơn dòng gammaglobumin không điển hình (MGUS).Bệnh MGUS gặp khoảng 3% ở người trên 50 tuổi, trong đó 1% những bệnhnhân MGUS sẽ tiến triển thành ĐUTX mỗi năm[4],[5]

Khi bệnh tăng globumin đơn dòng tiến triển bằng các tổn thương cơquan đích như: suy thận, thiếu máu, tổn thương xương hay tăng calci, bệnhđược chẩn đoán là ĐUTX[1], một số trường hợp triệu trứng điển hình, một sốtrường hợp triệu chứng tổn thương cơ quan đích không điển hình được gọi làĐUTX thể tiềm tàng (SMM)[6]

Nguồn gốc tế bào ĐUTX: là nhóm tế bào ung thư dòng tương bào xuấtphát từ tế bào B trong tủy xương, tương bào là dạng tế bào trưởng thành nhấtcủa lympho dòng B Tế bào lympho B có nguồn gốc từ tế bào gốc vạn năngtại tuỷ xương trải qua các giai đoạn biệt hoá từ tiền lympho B, lympho B chín,lympho B trưởng thành và cuối cùng biệt hoá thành tương bào có khả năngsản xuất ra các globulin miễn dịch (các Ig) những tế bào này bị tổn thươngvùng biến đổi gen sản xuất immunoglobumin (Ig), đóng vai trò trung tâm điềuchuyển gen sản xuất immunoglobumin[4]

Bình thường tế bào lympho B chịu trách nhiệm sinh kháng thể dịch thể

để bảo vệ cơ thể Khi được hoạt hoá, các tế bào này tổng hợp kháng thể đặchiệu Cấu trúc chung của kháng thể là gồm 4 chuỗi polypeptit Trong đó cóhai chuỗi nặng và hai chuỗi nhẹ Kháng thể là globulin miễn dịch, ký hiệu Ig.Người ta thấy có 5 loại globulin miễn dịch là IgM, IgA, IgE, IgG, IgD Mỗi

loại có chuỗi nặng khác nhau, có hai loại chuỗi nhẹ chung cho các loạiglobulin là chuỗi nhẹ λ (lambda) và chuỗi nhẹ κ (kappa)[1],[2],[6]

Quá trình tăng sinh và biệt hoá thành tương bào của lympho B đượckích thích bởi các kháng nguyên Sau vài tuần hoặc vài tháng các tế bào này

sẽ chết theo chương trình Tế bào ung thư (dòng plasmo) trong bệnh ĐUTX là

tế bào kém biệt hoá, những tế bào này có chứa những thụ thể (receptors) vớiIL-6, khi kết hợp với IL-6 tạo thành yếu tố thuận lợi cho sự phát triển và làmkéo dài đời sống của tế bào ung thư [7],[8]

Tổng hợp các yếu tố khác như vi môi trường trong tủy xương, hệ thốngcác Cytokines và các yếu tố tăng trưởng đã kích khích tế bào plasmo tăng sinh

và giảm chết theo chương trình, sự tăng sinh ác tính tương bào trong tuỷxương gây lấn át các dòng tế bào sinh máu bình thường, phá huỷ tổ chức tủyxương và gây nên những biến chứng của bệnh[7],[9]

ĐUTX là bệnh lý do tế bào lympho B bất thường tạo ra một khốilượng lớn tế bào tương bào Các tương bào ác tính có thể tiết ra globulin miễndịch đầy đủ, cũng có thể chỉ tăng tiết một loại chuỗi nhẹ gọi là bệnh chuỗinhẹ Do đó người ta chia ra là ĐUTX IgG, IgA, IgM hay ĐUTX chuỗi nhẹ[1],[6]

1.1 Bệnh ĐUTX được tiến triển qua 2 quá trình tuần tự (Hình 1)

● Bệnh MGUS – Nguyên nhân khởi phát chưa được tìm rõ, BệnhMGUS có thể được phát triển dựa trên bất thường nhiễm sắc thể sinh ra dòng

tế bào Plasmo bất thường, kết quả là một dòng tế bào plasmo sản xuấtglobulin miễn dịch đơn dòng bất thường[4],[10],[11],[12],[13],[14]

● Sự tiến triển từ MGUS sang ĐUTX – Từ tế bào plasmo bất thường,hoặc thông qua bất thường di truyền mới phát sinh hoặc thay đổi trong vi môitrường tủy xương, dẫn đến sự tiến triển của bệnh MGUS sang bệnh ĐUTX[10],[11],[12],[13],[14]

Ở một số bệnh nhân, các giai đoạn này không rõ ràng và không có triệuchứng lâm sàng, bệnh có thể tiến triển thành ĐUTX thể tiềm tàng (SMM) cóthể được chẩn đoán, những bệnh nhân này có thể đã được chẩn đoán ở giữatiến triển từ bệnh MGUS sang ĐUTX, hoặc có thể do bệnh MGUS sản xuấtimmunoglobumin miễn dịch đơn dòng số lượng nhiều hơn.

Một khi số lượng tế bào plasmo được nhân và tiến triển thành ĐUTX,bệnh nhân sẽ biểu hiện các triệu chứng lâm sàng của tổn thương cơ quan đích(tăng calci huyết, tổn thương xương, suy thận và thiếu máu) quá trình này liênquan đến sự nhân lên và xâm lấn của tế bào plasmo vào tủy xương hoặc các

cơ quan khác hoặc tổn thương thứ phát tại thân thận do ứ đọng chuỗi nhẹ tựdo[1],[6]

Hình 1: Giả thuyết bệnh học của ĐUTX được mô tả bởi hai quá trình tuần tự

Modified from: Rajkumar SV.Prevention of progression in monoclonal gammopathy of undetermined significance Clin Cancer Res 2009; 15:5606.

Copyright © 2009 American Academy for Cancer Research.

1.2 Các yếu tố nguy cơ

1.2.1 Bất thường nhiễm sắc thể

Khi sử dụng kỹ thuật FISH, một số nghiên cứu đã phát hiện ra là cácđột biến nhiễm sắc thể của các tế bào đa u tủy cũng được thấy ở các tế bào Bvới CD19+ Nghiên cứu về hình thái, di truyền và chức năng của các tế bào Bnày đã xác định đây là các tế bào B nhớ có các kháng nguyên bề mặt CD19,CD27 và không có CD38 [4],[11],[12],[14]

Trong bệnh ĐUTX, các bất thường di truyền được chia thành hai nhóm:nhóm đa bội chiếm tỷ lệ 55 - 60% và nhóm không đa bội chiếm tỷ lệ khoảng

40 - 45% Gần một nửa các bệnh nhân MGUS và ĐUTX thuộc nhóm đa bội

có 48 - 75 nhiễm sắc thể do xuất hiện nhiều trisomie nhiễm sắc thể 3, 5, 7, 9,

11, 15, 19, và 21 [4],[11],[12],[14]

Các bất thường di truyền khác như mất 17p hoặc đột biến p53, đột biếnRAS, chuyển đoạn MYC… có tần xuất tương đương nhau ở cả hai nhóm đabội và không đa bội Trong bệnh ĐUTX, nhóm bất thường không đa bội chủyếu là các đột biến của gene mã hóa Ig Dạng đột biến hay gặp là chuyển đoạnnhiễm sắc thể xảy ra ở vùng chuyển đổi Ig trên nhiễm sắc thể 14q32 [13],[15],[16],[17]

Các bất thường di truyền khác như đột biến của K- hoặc N-RAS hoặcFGFR3 trong những trường hợp có chuyển đoạn t(4;14), các chuyển đoạngene MYC, và hiện tượng bất hoạt p53 là những sự kiện xảy ra trong quátrình tiến triển của bệnh và được gọi là các chuyển đoạn IgH thứ phát Các độtbiến di truyền tham gia vào sự kiện hoạt hóa con đường NF-κB hoặc bất hoạtcon đường RB tạo điều kiện thuận lợi cho sự xuất hiện bệnh ĐUTX và gópphần vào sự tiến triển của MGUS/SMM sang ĐUTX[13],[15],[16],[17]

Bất thường NST ở những bệnh nhân ĐUTX khá cao (30-57%), bằngphương pháp lai miễn dịch huỳnh quang tại chỗ FISH (fluorescence in situhybridization) để phân tích đột biến gen và nhiễm sắc thể có thể cho thấy cácbất thường hay gặp ở bệnh nhân ĐUTX là chuyển đoạn NST 14; NST 13

Chuyển đoạn (14;16) và chuyển đoạn (14;20) gặp trong khoảng 15 % 25% bệnh nhân ĐUTX, chuyển đoạn này cũng liên quan đến yếu tố tiênlượng xấu về kém đáp ứng hóa trị cũng như tái phát sớm ở những bệnh nhân

-có chuyển đoạn này, kể cả những bệnh nhân được ghép tế bào gốc tựthân[13],[15],[16],[17]

Mất đoạn NST 17 (17q13) gặp khoảng 10% bệnh nhân ĐUTX, mấtđoạn này liên quan đến khả năng sống thêm ngắn, tái phát sớm và nhanh tiếntriển đến xâm lấn thần kinh trung ương hay lơ xê mi cấp dòng plasmo

Các đột biến bao gồm chuyển đoạn (4;14), nhân đoạn 1q và mất đoạnnhiễm sắc thể 13, trong đó mất đoạn NST 13 gặp ở 72% số bệnh nhân trênlưỡng bội (> 46 NST) và chỉ gặp ở 33% bệnh nhân đa bội, các bất thường nàythuộc nhóm yếu tố tiên lượng trung bình về đáp ứng cũng như thời gian sốngthêm kể cả những bệnh nhân được ghép tế bào gốc tự thân.

Các đột biến chuyển đoạn 11;14 (t[11;14]), chuyển đoạn 6;14 (t[6;14])hay những bệnh nhân có tăng nhiễm sắc thể thuộc nhóm tiên lượng tốt nhữngbệnh nhân này thường điều trị hóa chất tốt hay ghép tế bào gốc cho kết quả tốt(trung bình là 50 tháng)[11],[17]

Hình 1 Đột biến NST ở bệnh nhân Đa u tủy xương 1.2.2 Yếu tố nguy cơ khác

Một số yếu tố nguy cơ làm gia tăng bệnh ĐUTX bao gồm tuổi già,chủng tộc, thuốc ức chế miễn dịch và môi trường Các yếu tố nội tiết có thểđóng một vai trò nhất định bởi vì phụ nữ có tỷ lệ mắc bệnh thấp hơn đáng kể

so với nam giới[18],[19]

Bệnh ĐUTX có thể xảy ra ở tất cả các chủng tộc người và tất cả các vịtrí địa lý Tỉ lệ này thay đổi theo chủng tộc; tỷ lệ mắc ở người Mỹ gốc Phi vàngười da đen ở Châu Phi gấp 2-3 lần so với người da trắng Ngược lại, nguy

cơ thấp hơn ở người châu Á từ Nhật Bản và ở Mexico ĐUTX cũng thường

gặp ở nam nhiều hơn ở phụ nữ (khoảng 1,4: 1) Nguy cơ phát triển ĐUTXtăng lên cùng với chỉ số cơ thể[19],[20].

Tiếp xúc với tia xạ làm gia tăng đáng kể nguy cơ bị bệnh, liều xạ càngcao và thời gian tiếp xúc càng lâu sẽ làm gia tăng tần số mắc bệnh Trong109.000 người sống sót sau vụ nổ bom nguyên tử tại Nagasaki trong chiếntranh thế giới thứ 2, có 29 bệnh nhân bị tử vong do ĐUTX trong những năm

1950 - 1976[18] Những người công nhân làm việc và người dân sống xungquanh khu vực nhà máy nguyên tử tuy có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nhưng sốlượng chưa nhiều và cũng chưa có bằng chứng thuyết phục[18],[19]

Vai trò của virus herpes người số 8 (HHV, human herpesvirus 8) cũngđược xem là yếu tố gây bệnh nhưng những chứng minh cho giả thuyết nàycòn chưa thuyết phục, không thấy bằng chứng của bệnh ĐUTX liên quan vớinhững thói quen xấu như thuốc lá hay nghiện rượu[20]

2 Khởi phát bệnh MGUS

Bước đầu trong quá trình phát triển của bệnh ĐUTX là sự hình thànhcủa rối loạn tăng sinh đơn dòng gammaglobumin không điển hình (MGUS).Các yếu tố nguy cơ đối với bệnh nhân và môi trường tủy xương để khởi phátbệnh MGUS đã được nghiên cứu nhưng nguyên nhân chính xác của sự pháttriển bệnh MGUS vẫn còn chưa được chứng minh

Những tế bào bất thường di truyền cũng có thể được tìm thấy trong các

tế bào đơn dòng MGUS và ĐUTX Những bất thường về di truyền kích thíchtạo ra nhóm tế bào tương bào ác tính

2.1.Các bất thường về tế bào

Những bất thường về tế bào dường như đóng một vai trò quan trọngtrong sự phát triển của bệnh MGUS Hầu hết, nhưng không phải là tất cả, cáctrường hợp MGUS và ĐUTX có bất thường về nhiễm sắc thể có thể đượcphát hiện bằng cách huỳnh quang tại chỗ lai (FISH), quang phổ màu đa sắc,

so sánh gen hoặc mô tả biểu hiện gen, các trường hợp bất thường được pháthiện để chẩn đoán và phân loại giai đoạn bệnh Hầu hết các trường hợpMGUS dường như được bắt đầu bằng việc sản xuất đến chuỗi nặngimmunoglobulin (IgH) (khoảng 40%) hoặc sự bất ổn định di truyền biểu hiệnbởi trisomies (khoảng 40%) hoặc cả hai chuyển vị và trisomies (khoảng 10 %)[11],[13],[14],[15],[16],[17].

Trong giai đoạn sớm của bệnh thường gặp bốn dạng bất thường ditruyền: các chuyển đoạn gene IgH chủ yếu do những sai sót xảy ra trong quátrình tái tổ hợp chuyển đổi hoăc đột biến soma quá mức của các tế bào B tạitrung tâm mầm và được gọi là các chuyển đoạn IgH nguyên phát, đa bội vớicác trisomie, mất đoạn nhiễm sắc thể 13, và rối loạn điều khiển gene CYCLIN

D Các bất thường di truyền khác như đột biến của K- hoặc N-RAS hoặcFGFR3 trong những trường hợp có chuyển đoạn t(4;14), các chuyển đoạngene MYC, và hiện tượng bất hoạt p53 là những sự kiện xảy ra trong quátrình tiến triển của bệnh, và được gọi là các chuyển đoạn IgH thứ phát[13],[14]

2.2.Bất thường sản xuất chuỗi immunoglobulin

Đáp ứng miễn dịch ban đầu dẫn đến sự hình thành các kháng thể IgMnhắm mục tiêu kháng nguyên gây bệnh Khi tiếp xúc với cùng một khángnguyên, có thể có một "chuyển đổi lớp" xảy ra trong đó các gen mã hóa chophần biến đổi của chuỗi immunoglobulin nặng (IgH) chuyển từ gen mã hóacho vùng liên tục của IgM để di chuyển bên cạnh gen mã hóa cho vùng liêntục của IgG (hoặc IgA) Điều này được gọi là "chuyển đổi tái kết hợp" hoặc

"chuyển đổi lớp", do đó kháng thể do tế bào plasma tạo ra thay đổi từ loạiIgM sang IgG hoặc IgA (phản ứng miễn dịch thứ phát) Khoảng một nửatrường hợp bệnh MGUS có thể là do các sự kiện chuyển vị (sai sót) xảy ravào thời điểm tái tổ hợp tổng hợp immunoglobulin Những chuyển vị này ảnh

hưởng đến locus chuỗi nặng immunoglobulin (IgH) trên nhiễm sắc thể số14q32, và kết quả là xếp chồng lên nhau của một gen ung thư bên cạnh locusIgH Điều này dẫn đến biểu hiện bất thường của gen ung thư và được cho làmột bước quan trọng trong sự phát triển của bệnh MGUS Các trường hợp sắpxếp lại này được gọi là MGUS chuyển vị Những locus và gen của tương bào

ác tính bị rối loạn trong những chuyển vị này là[4],[11],[12],[13],[14]:

● gen 11q13 - cyclin D1

● gen 6p21 - cyclin D3

● 4p16.3 - MMSET

● 16q23 - u xơ cơ xương (c-maf)

● 20q11 - ung thư dây thần kinh cơ gia đình, protein B (mafB)

Việc xếp chồng lên nhau của các gen gây ung thư bên cạnh gen IgHdẫn đến sự biểu hiện quá mức của gen ung thư gây ra bởi vùng khởi độnghoạt động của gen IgH Các sản phẩm của sự chuyển vị này sau đó hoạt độngnhư các yếu tố phiên mã, các thụ thể nhân tố tăng trưởng, và các trung gianchu kỳ tế bào để thúc đẩy tăng trưởng và nhân rộng Quá trình này thiết lậpdòng tế bào của bệnh MGUS [12],[13]

Tỷ lệ phần trăm các trường hợp biểu hiện chuyển vị IgH tăng khi bệnhtiến triển từ bệnh MGUS sang ĐUTX Sự chuyển vị IgH được tìm thấy ở gần

50 % bệnh nhân MGUS hoặc những bệnh nhân ĐUTX tiềm tàng, 55-73%những người bị ĐUTX, 85% bệnh lơ xê mi cấp dòng tương bào, và > 90% cácdòng tế bào plasmo ác tính trên nghiên cứu invitro[17],[21] Điều này có thểphản ánh thực tế là bệnh nhân MGUS và ĐUTX tiềm tàng, nhóm tế bào bấtthường có biến đổi đã chuyển dịch sản xuất chuỗi nặng immunoglobumin (ví

dụ, t(14, 16), t(14, 20)) những bệnh nhân có biến đổi di truyền này có tiênlượng xấu, khó đáp ứng hóa chất và tỷ lệ tái phát sớm cao [11],[17]

2.3.Phản ứng bất thường đối với kích thích kháng nguyên

Các sự kiện kích hoạt các bất thường về di truyền học được mô tả ởtrên chưa được chứng minh, nhưng nó được cảm thấy rằng kích hoạt chonhững thay đổi như vậy có liên quan đến kích thích kháng nguyên Bản chấtcủa kích thích kháng nguyên là không xác định và có thể khác nhau giữa cáctrường hợp Ví dụ, một nghiên cứu cho thấy một tỷ lệ cao bệnh nhân (17/20)với bệnh nhân bị bệnh Gaucher có immunoglobulin đơn dòng với phản ứngchống lại lysolipid LGL-1 Ngược lại, các globulin miễn dịch monoclonal cóphản ứng chống lại LGL-1 hoặc một lysolipid khác, lysophosphatidylcholine(LPC) chỉ có ở một số ít bệnh nhân ĐUTX (22/66) [22].

Lý do tại sao một kích thích kháng nguyên tạo ra tín hiệu tăng sinh, bấtthường, kéo dài đối với tế bào plasma thì không rõ ràng Tuy nhiên, sự giatăng tỷ lệ tăng nhanh của các tế bào plasma này sẽ làm tăng nguy cơ tổnthương nhiễm sắc thể tránh khỏi các cơ chế sửa chữa của cơ thể Sự thay đổinhiễm sắc thể được cho là dẫn đến việc tạo ra một tế bào plasma nhân bảnchịu trách nhiệm cho việc sản xuất quá nhiều một loại globulin miễn dịch.Đây là globulin miễn dịch đơn dòng được phát hiện và xác định MGUS nhưmột thực thể Các cơ chế tiềm ẩn cho phản ứng tăng cường này bao gồm biểuhiện bất thường của thụ thể nhận dạng (Toll-like receptors - TLRs) và biểuhiện quá mức receptor IL-6 trong tế bào plasmo [22],[23]

Các cơ quan thụ cảm như các thụ thể nhận dạng (Tolllike receptors TLRs) là các phân tử trên bề mặt tế bào phát hiện và phản ứng với sự nhiễmkhuẩn Chúng là một thành phần của sự phòng vệ miễn dịch không đặc hiệuhoặc "bẩm sinh" và hoạt động như những thụ thể nhận biết được mô phân tửtrên các kháng nguyên

-Các nghiên cứu in vitro cho thấy các dòng tế bào bệnh đa u tủy xươngbiểu hiện một loạt các TLRs Các phối tử đặc hiệu TLR làm tăng sự tăng sinh,

tăng trưởng tế bào tủy bào, và sự đề kháng với dexamethasone gây ra quátrình chết theo chương trình của tế bào [7],[9],[24],[25].

Interleukin 6 (IL-6) là cytokine được tạo ra bởi vi môi trường tủyxương có tác dụng kích thích sự phát triển và sự sống còn của cả tế bào bìnhthường và bất thường của tương bào IL-6 dường như là cần thiết cho sự sốngcòn của tương bào [36-38] Khi so sánh với các tế bào plasma bình thường,các tế bào plasma trong bệnh MGUS biểu hiện quá trình tăng sinh receptorchuỗi IL-6 (CD126) [39,40] Các nghiên cứu in vitro đã chứng minh rằng sự

ức chế IL-6 làm ngừng phát triển của dòng tế bào plasmo Sự bám dính củacác tế bào plasma với tủy xương cũng xuất hiện để kích hoạt bài tiết IL-6.Sựkích thích tế bào plasma của IL-6 dẫn đến sự tăng lên của Bcl-xL và Mcl-1,các yếu tố làm tăng sự sống sót của tế bào plasma Các đường dẫn khác có thểliên quan đến sự kích thích tế bào plasma của IL-6 bao gồm: JAK / STAT,ras / MAP kinase, và JNK / SAPK[7],[9],[24],[25]

2.4.Các yếu tố nguy cơ khác:

Một khuynh hướng di truyền được hỗ trợ bởi những phát hiện cho thấy tỷ

lệ bệnh MGUS thay đổi theo dân tộc Các trường hợp như vậy có thể là do ditruyền hoặc các yếu tố môi trường

Tiếp xúc với bức xạ, benzen, và các dung môi hữu cơ, thuốc diệt cỏ vàthuốc trừ sâu khác cũng có thể đóng một vai trò Tuy nhiên, số trường hợpđược báo cáo cho mỗi yếu tố nguy cơ này là rất nhỏ Ví dụ:

● Kết quả nghiên cứu bệnh đa u tủy xương trong số những nạn nhânsống sót sau bom nguyên tử có tỷ lệ bệnh cao hơn nhóm thông thường vànhững người gần khu vực bom nguyên tử, một số nghiên cứu khác kết luậnrằng có ít bằng chứng về nguy cơ gia tăng ĐUTX sau khi tiếp xúc với bomnguyên tử[18],[19]

● Tiếp xúc với liều phóng xạ dài hạn có nguy cơ gia tăng bệnh đa u tủyxương[19].

● Người lao động trong các nhà máy sản xuất dầu mỏ, nông dân sửdụng chất diệt cỏ và thuốc trừ sâu và những người sử dụng benzen và các sảnphẩm dầu mỏ có thể tăng tỷ lệ mắc ĐUTX, nhưng bằng chứng chưa thực sựthuyết phục, tuy nhiên việc các yếu tố nguy cơ này cần thận trọng và hạn chếtiếp xúc với các chất này[3],[18],[19]

3 Sự tiến triển từ bệnh MGUS thành ĐUTX

Không phải tất cả các bệnh nhân bị tăng gammaglobumin đơn dòngkhông xác định (MGUS) đều tiến triển thành ĐUTX, những thay đổi di truyềnban đầu dẫn đến MGUS là cần thiết, nhưng không đủ để tiến triển thànhĐUTX MGUS tiến triển đến ĐUTX có triệu chứng với tốc độ hàng năm ổnđịnh cho thấy rằng tiến trình này có thể được giải thích bằng mô hình "ngẫunhiên lần thứ hai"

Nguy cơ tiến triển thành ĐUTX từ MGUS cho thấy một biến đổi thêmvào, một số sự kiện tiến triển có thể hoạt động như "ngẫu nhiên lần thứ hai"này dẫn đến gánh nặng khối u tăng lên[26],[27],[28]:

● Các thay đổi di truyền khác phát sinh (ví dụ, đột biến Ras, p16

methylation, đột biến p53) ● Tăng sinh tế bào do rối loạn chu kỳ tế bào

● Thoát khỏi chết tế bào theo chương trình (apoptosis)

● Thay đổi về vi môi trường tủy xương

Tuy nhiên, chuỗi các sự kiện không rõ ràng Những thay đổi chính liênquan đến sự tiến triển được liệt kê dưới đây[26],[27],[28]

3.1.Biến đổi tế bào

Sự chuyển đổi từ bệnh MGUS sang ĐUTX có thể là kết quả của độtbiến tế bào thứ phát Các biến đổi tế bào học thứ phát đã được báo cáo bao

gồm sự dịch chuyển IgH, xóa ở 17p13 (vị trí của gen ức chế khối u p53), độtbiến gen Ras, và các gen khác[26],[28].

Chuyển vị IgH thứ phát - Một "chuyển vị thứ phát IgH" liên quan đếngen ung thư MYC (8q24) được thấy trong một nhóm bệnh nhân ĐUTX, vàtần suất này tăng cùng với giai đoạn của bệnh Những đột biến thứ phát xảy ra

ít gặp hơn bao gồm 6p25, 20q11, và 1q21[15],[17],[21],[28]

Mất đoạn 17p13: Sự mất đoạn 17p13, locus p53, được tìm thấy ở 10%bệnh nhân ĐUTX, mất đoạn này liên quan đến khả năng sống thêm ngắn, táiphát sớm và nhanh tiến triển đến xâm lấn thần kinh trung ương hay lơ xê micấp dòng plasmo

Các đột biến Ras - Các gen N- và K-ras mã hóa tín hiệu nội bào liênquan đến tín hiệu mô bình thường và điều chỉnh sự tăng sinh, phân biệt và lãohoá Khi biến đổi, chúng hoạt động như các gen gây ung thư N-và K-ras độtbiến xảy ra trong 10 đến 40% bệnh nhân ĐUTX ở thời điểm chẩn đoán vàđược tìm thấy ở tần số cao hơn ở giai đoạn tiên tiến và giai đoạn cuối củabệnh Các đột biến trong N-ras hoặc K-ras có liên quan đến tiên lượng xấu vềđáp ứng hóa chất và thời gian tái phát Đột biến ở N-ras, có liên quan đến sựgiảm nhạy cảm với bortezomib Sự đột biến của K-ras phổ biến hơn ở nhữngbệnh nhân ĐUTX có chuyển đoạn t (11, 14) (q13, q32) thuộc nhóm tiên lượngtốt [9],[15],[17],[22],[25],[27]

3.2 Sự rối loạn chu kỳ tế bào

Sự gia tăng của tế bào plasmo ác tính khi tiến triển từ MGUS sangĐUTX có thể là do rối loạn của chu kỳ tế bào Sự biểu hiện không chính xáccủa các protein cyclin làm tăng sự tiến triển của chu kỳ tế bào bằng cáchphosphoryl hóa và khử hoạt động của đường dẫn retinoblastoma làm giảm sựtiến triển của chu kỳ tế bào

Có nhiều cơ chế có thể dẫn đến sự biểu hiện của các protein cyclintrong ĐUTX[29],[30],[31],[32]:

● Biểu hiện cyclin D1, cyclin D2, hoặc cyclin D3 thông qua việcchuyển vị với locus chuỗi nặng immunoglobulin (IgH)

● Mất các chất ức chế cyclin D kinase (CdkI, còn gọi là p15, p16, p18,

và p19)

● Kích hoạt gen CdkI bằng cách tăng methyl hóa Các chất ức chếcyclin D kinase được methyl hóa trong gần 75 % trường hợp mắc bệnh.Methylation của CdkI có liên quan đến tăng tỷ lệ tăng tế bào plasma vàtiên lượng xấu ở bệnh nhân ĐUTX

3.3 Sự mất kiểm soát tế bào chết theo chương trình

Tăng gánh nặng khối u khi tiến triển MGUS sang ĐUTX ít nhất là mộtphần do sự rối loạn quá trình chết theo chương trình Sự thoát khỏi chết theochương trình này có thể liên quan đến một số yếu tố[7],[24],[31],[33],[34]: ● Interleukin 6 (IL-6) là một cytokine khuyến khích sự phát triển của tếbào plasma và cho phép tránh được quá trình chết theo chương trình Biểuhiện bất thường IL-6 được tìm thấy trong phần lớn các tương bào ác tính vàkết quả là mất sự chết theo chương trình của tế bào tự nhiên và do thuốc gây

ra Tín hiệu sống sót bền vững này được trung gian thông qua Mcl-1, mộtprotein chống chết theo chương trình thuộc nhóm Bcl-2[33],[34]

● Sự biểu hiện quá mức của protein chống chết theo chương trình thuộcnhóm Bcl-2 được thấy ở đa số bệnh nhân ĐUTX và trong các dòng tế bàoPlasmo ác tính Mức cao của protein Bcl-2 có thể góp phần làm cho sự đềkháng của các tế bào ĐUTX chết theo chương trình gây ra bởidexamethasone[33],[34]

● Khoảng 65 phần trăm bệnh nhân ĐUTX có sự methyl hóa cao củaenzym promoter kinase (DAP) DAP-kinase điều chỉnh sự chết theo chươngtrình gây ra bởi interferon alpha, và có thể ảnh hưởng đến tiên lượng chung ● Trong các tế bào B bình thường, sự ràng buộc của Fas với Fas ligand(fasL) gây ra sự chết theo chương trình Các đột biến điểm trong gen Fas(CD95) có thể dẫn đến sự thiếu vắng protein Fas trong một số dòng tương bào

ác tính dẫn đến sự sống còn của tế bào kéo dài[31],[33],[34]

3.4 Thay đổi trong vi môi trường tủy xương

Vi môi trường tủy xương gồm có các thành phần ngoài tế bào và dịchlỏng tế bào của hệ thống tạo máu, các tế bào không thuộc hệ thống tạo máu.Trong bệnh ĐUTX, sự cân bằng giữa các thành phần tế bào, thành phần ngoài

tế bào và thành phần dịch lỏng trong tủy xương bị phá vỡ Các bất thường ditruyền dẫn đến sự thể hiện quá mức các phân tử kết dính trên bề mặt các tếbào Plasmo đồng thời làm cho các tế bào này nhạy cảm hơn đối với các chấtkích thích tăng trưởng Hiện tượng kết dính và tương tác giữa tế bào Plasmovới các tế bào trong vi môi trường tủy xương sẽ hoạt hóa các tế bào này, khởiđộng và tăng quá trình sao chép gene dẫn đến sinh tổng hợp nhiều loạicytokine và các yếu tố tăng trưởng như: IL-6, IGF-1, VEGF, TNF-a, SDF-1a,TGF-b, bFGF, MIP-1a, SCF, HGF, IL-1b, IL-3, IL-10, IL-15, và IL-21, Ang-1

và matrix metalloproteinases (MMP-2 và MMP-9) Các cytokine và các yếu

tố tăng trưởng có khả năng thúc đẩy quá trình tăng sinh mạch máu, quá trìnhtồn tại, phân chia và tăng sinh cũng như phát triển khả năng kháng thuốc củacác tế bào ĐUTX[35],[36],[37],[38],[39]

Nhiều thay đổi về vi môi trường tủy xương có liên quan đến sự tiếntriển của MGUS sang ĐUTX Bao gồm:

● Kích thích sự hình thành mạch[36],[38] : Sự tăng sinh mạch có thể

là một yếu tố quan trọng trong sự tiến triển của MGUS tới ĐUTX