ĐẶT VẤN ĐỀRối loạn chuyển hóa bẩm sinh RLCHBS là một thuật ngữ doAchibald Garod đưa ra để mô tả một nhóm các bệnh lý di truyền phân tử donhững rối loạn về cấu trúc gen dẫn tới sự khiếm
Trang 1ĐÀO HỮU NAM
CƠ CHÊ BỆNH SINH GÂY CƠN CẤP MẤT BÙ Ở TRẺ BỊ RỐI LOẠN
CHUYỂN HÓA BẨM SINH
CHUYÊN ĐỀ TIÊN SỸ
HÀ NỘI – 2018
Trang 2ĐÀO HỮU NAM
CƠ CHÊ BỆNH SINH GÂY CƠN CẤP MẤT BÙ Ở TRẺ BỊ RỐI LOẠN
CHUYỂN HÓA BẨM SINH
Người hướng dẫn khoa học: TS NGUYỄN THANH BÌNH
Cho đề tài: Ứng dụng kỹ thuật lọc máu liên tục tĩnh mạch - tĩnh mạch
trong điều trị cơn cấp mất bù của một số bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh ở trẻ em
Chuyên ngành: Nhi khoa
Mã số: 62720135
CHUYÊN ĐỀ TIÊN SỸ
HÀ NỘI – 2018
Trang 3Chũ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt
AKI Acute kidney injury Tổn thương thận cấp
BCAA Branched chain amino acid Acid amin chuỗi nhánh
CPS Carbamoyl phosphate
synthetase-1
Enzyme Carbamoyl phosphatesynthetase-1
MSUD Maple syrup urine disease Bệnh maple syrup urine
OTC Ornithine transcarbamylase
deficiency
Thiếu enzyme ornithine transcarbamylase
IEMs Inborn errors of metabolism Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh
Trang 4DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Trang 5ĐẶT VẤN ĐỀ
Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh (RLCHBS) là một thuật ngữ doAchibald Garod đưa ra để mô tả một nhóm các bệnh lý di truyền phân tử donhững rối loạn về cấu trúc gen dẫn tới sự khiếm khuyết khác nhau trong quátrình chuyển hóa vật chất trong cơ thể như thiếu hụt các enzyme, receptor,protein vận chuyển, các yếu tố đồng vận [1]
Theo các nhà di truyền học, RLCHBS là hậu quả của sự đột biến gen
mã hóa các enzyme đặc hiệu hay các cofactor Các bệnh lý rối loạn chuyểnhóa có thể biểu hiện ở bất kỳ lứa tuổi nào, từ trẻ sơ sinh, nhũ nhi, trẻ lớn chotới người lớn Tuy nhiên, hầu hết bệnh bắt đầu biểu hiện ở trẻ sơ sinh và nhũnhi.RLCHBS là hiếm gặp ở từng loại bệnh nhưng nhìn tổng thể rất đông đảo.Các triệu chứng lâm sàng của bệnh thường không đặc hiệu, dễ chẩn đoánnhầm với các bệnh lý khác như nhiễm khuẩn, dị tật bẩm sinh… nên có nhiềutrẻ sơ sinh cho tới khi tử vong vẫn chưa có chẩn đoán xác định [2]
Các bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh đã được phát hiện và nghiên cứukhá nhiều ngay từ đầu thế kỷ XX Cho tới nay, với sự phát triển của khoa học –
kỹ thuật, ngày càng nhiều kỹ thuật mới ra đời như phương pháp sắc ký, phân tíchđịnh lượng acid amin, điện di protein, phân tích enzyme bằng đồng vị phóng xạ,
kỹ thuật cấy tế bào, phương pháp sắc ký khí (Gas chromatography - Gc/Ms),quang phổ khối kế tiếp (Mass Tandem Spectrometry – MS/MS) đã có trên 1000loại rối loạn chuyển hóa được phát hiện tuy nhiên hầu hết xét nghiệm sàng lọc
sơ sinh quá chậm và đắt tiền hoặc không nhận biết được [2], [3], [4]
Cón cấp mất bù là tình trạng diễn biến cấp tính của bệnh RLCHBS,biểu hiện lâm sàng của cơn cấp mất bù rất đa dạng với những triệu chứngkhông đặc hiệu: li bì, bú kém, nôn, co giật hôn mê hoặc tình trạng sốc nặng,toan chuyển hóa nặng nếu không chẩn đoán và điều trị kịp thời trẻ sẽ bị tửvong hoặc để lại di chứng nặng nề [5], [6], [7]
Trang 6Cơn cấp mất bù hay sảy ra trên những trẻ bị nhiễm trùng hoặc khôngtuân thủ chế độ ăn, trên những trẻ bị rối loạn chuyển hóa chu trình ure, acidhữu cơ, acid amin….
Tại Việt Nam, từ 2006 – 2009, sàng lọc với các trẻ có nguy cơ cao tạikhoa sơ sinh và cấp cứu Nhi tại Hà Nội, Hải Phòng, thành phố Hồ Chí Minh
và Lâm Đồng đã phát hiện 85 trường hợp rối loạn bẩm sinh do chuyển hóaacid amin, acid hữu cơ, acid béo Trong số này có 55 bệnh nhân, chiếm 64.7%
bị RLCH acid hữu cơ, 3 bệnh nhân, chiếm 15.3% mắc RLCH acid amin vàRLCH acid béo [8], [9]
Trong khuôn khổ tìm hiểu cơ chế bệnh sinh gây cơn cấp mất bù ở trẻ bịRLCHBS, chuyên đề này có các nội dung sau đây:
1. Khái niệm, dịch tễ và phân loại rói loạn chuyển hóa bẩm sinh
2. Tìm hiểu cơ chế chung của cơn cấp mất bù rối loạn chuyển hóa bẩm sinh.
3. Tìm hiểu về cơ chế bệnh sinh của một số bệnh gây cơn cấp mất bù rối loạn chuyển hóa bẩm sinh.
Trang 71 1 Khái niệm, dịch tễ và phân loại rối loạn chuyển hóa bẩm sinh 1.1 Khái niệm
Rối loạn chuyển hóa bẩm sinh là một nhóm lớn các bệnh di truyền hiếmgặp thường xuất phát từ khiếm khuyết của một enzyme hoặc protein vậnchuyển dẫn đến tắc nghẽn con đường chuyển hóa Ảnh hưởng của sự tích tụchất nền trước chỗ tắc, trung gian từ các quá trình trao đổi chất thay thế,khiếm khuyết trong sản xuất và sử dụng năng lượng gây ra bởi sự thiếu hụtcác sản phẩm cuối cùng, hoặc sự kết hợp của những sai lệch về chuyển hóanày Thông thường hệ thần kinh trung ương bị ảnh hưởng, dẫn đến bệnh thầnkinh [2]
Theo các nhà di truyền hóa sinh thì rối loạn chuyển hóa bẩm sinh là mộtnhóm bệnh lý do thiều hụt các emzyme trong quá trình đồng hóa và dị hóa cácchất dinh dưỡng hoặc các chất tạo năng lượng, mà nguyên nhân là do cácenzyme đặc hiệu hoặc các yếu tố đồng vận
1.2 Dịch tễ
Nếu xét riêng từng bệnh, thì RLCH là một bệnh hiếm, có tỷ lệ dưới1/100000 trẻ ra đời Tuy nhiên, khi xem xét chung, tỷ lệ RLCH bẩm sinh cóthể tiếp cận 1/2500 đến 1/800 trẻ sinh ra Năm 2012, tỷ lệ mắc ước tính là1/4000 trẻ sinh ra còn sống tại Mỹ [11]
Tỷ lệ các loại RLCH có thể khác biệt ở các vùng địa lý khác nhau.Nguyên nhân của sự khác biệt này liên quan đến chủng tộc, nhận thức vềbệnh, cách thức chẩn đoán và phương pháp tiếp cận, trình độ khoa học – côngnghệ giữa các quốc gia và vùng lãnh thổ
Trong một báo cáo về các ca bệnh RLCH đã được chẩn đoán ở BrististColumbia (dân cư chủ yếu là người da trắng) từ 1969 đến 1996 [11] Tỷ lệmắc các typ RLCH khác nhau là như sau:
RLCH acid amin: 7.6/100000
Bệnh dự trữ lysosome: 7.6/100000
Trang 8Về tuổi: Thời gian xuất hiện các triệu chứng phụ thuộc vào sự tích
lũy các chất chuyển hóa độc và sự thiếu hụt các chất nền Những triệuchứng ban đầu của RLCH có thể xảy ra ở bất kỳ nhóm tuổi nào, từ giaiđoạn bào thai, trẻ sơ sinh và trẻ lớn Sự khởi đầu và mức độ nghiêm trọng
có thể ảnh hưởng bởi chế độ ăn, tình trạng nhiễm trùng, gắng sức, chấnthương, phẫu thuật [6 ] Ví dụ:
RLCH chu trình ure, RLCH acid hữu cơ chuỗi nhánh thường biểu hiệncác triệu chứng nghiêm trọng đe dọa tính mạng ngay từ 12 – 72 giờ tuổi
Bệnh MSUD có thể biểu hiện muộn hơn, từ trong tuần đầu tiên Cácbiểu hiện suy gan cấp như trong bệnh RLCH sắt (hemochromatosis) thường
Trang 9xuất hiện trong tuần đầu tiên Các rối loạn của ty lạp thể, một số loại rối loạncủa acid hữu cơ, của chu trình ure có thể biểu hiện triệu chứng ở bất kỳ tuổinào [13].
Giới tính: Tỷ lệ mắc giữa nam và nữ là 1:1 nếu bệnh được di truyền lặn
trên NST thường, cũng là 1:1 nếu là liên kết X nếu truyền từ mẹ sang con
Chủng tộc: Tỷ lệ mắc của các chủng tộc khác nhau tùy theo loại RLCHbẩm sinh trong các nhóm cụ thể
Tỷ lệ tử vong : Có thể rất cao đối với một số loại RLCH và đặc biệt
cao ở trẻ sơ sinh Bệnh có thể tiến triển rất nhanh tới tình trạng nguy kịchtrong vài giờ hoặc tiến triển thành nhiều đợt vói một khoảng thời gian không
có triệu chứng hoặc tiến triển từ từ
1.3 Phân loại rối loạn chuyển hóa bẩm sinh
Cho đến nay đã có trên 1000 loại RLCH được phát hiện, có rất nhiềucách phân loại các bệnh RLCHBS khác nhau nhưng cách phân loại theo hóasinh bệnh học và sinh lý bệnh học có ý nghĩa thực tiến lâm sàng hơn cả vàđược sử dụng nhiều hiện nay
1.3.1 Phân loại theo sinh lý bệnh học
Dựa trên cơ chế gây bệnh, RLCHBS được chia thành 3 nhóm Đâycũng là cách phân loại hay được dùng cùng với cách phân loại phía trên Cáchphân loại giúp cho các bác sỹ lâm sàng dẽ tiếp cận chẩn đoán, xử trí và tiênlượng bệnh [14]
Bảng 1 Phân loại RLCHBS theo sinh lý bệnh học
Nhiễm độc do tích tụ chất chuyển hóa RLCHBS acid hữu cơ
RLCHBS acid aminRLCHBS chu trình ureThiếu hụt năng lượng RLCH acid béo
RLCH ti lạp thểTích tụ các chất đa phân tử Mucopolysacharide
Trang 10PompeGaucherNhóm nhiễm độc do tích tụ các chất chuyển hóa trung gian gây độc baogồm các RLCHBS acid amin, acid hữu cơ, chu trình ure, các yếu tố dẫntruyền thần kinh, porphyrin niệu… Đặc điểm của nhóm này là: các chất tích
tụ là các phân tử là các phân tử nhỏ có khả năng tan trong nước, không gâyhậu quả trên bào thai và thai nhi, trẻ đẻ ra bình thường và khỏe mạnh từ khisinh cho đến khi có triệu chứng đầu tiên, thường biểu hiện cấp cứu với cáccơn tái phát cấp tính, hầu hết là bệnh có thể điều trị và phòng được Chẩnđoán sớm bằng đo sắc ký các chất trong máu và nước tiểu, nhiều bệnh đượcphát hiện qua sàng lọc sơ sinh
Nhóm thiếu hụt năng lượng là rối loạn chuyển hóa trung gian trong quátrình tạo năng lượng gồm các nhóm bệnh liên quan tới chuyển hoasnawnglượng trong ti thể như RLCHBS oxy hóa chất béo và thể xeton, thiếu hụt cácchuỗi hô hấp tế bào, tăng lactate máu bẩm sinh hoặc các RLCH sinh tổng hợpglucose, dụ trữ glycogen, con đường pentose phosphate trong bào tương Đặcđiểm của nhóm này là: các triệu chứng có thể xuất hiện ngay thời kỳ bào thai
và ngay sau khi sinh, có thể biểu hiện từng đợt cấp thoái triển do bất kỳnguyên nhân dinh dưỡng và dị hóa, bệnh có thể tổn thương nhiều cơ quan vàxuất hiện bất kỳ lứa tuổi nào, chẩn đoán xác định phải dựa vào xét nghiệmenzyme và phân tử, tiên lượng bệnh nặng, ít bệnh có thể điều trị được
Nhóm tích tụ các chất đa phân tử là RLCHBS của các quá trình chuyểnhóa ở bào quan như lysosomes, perisome, golgi Đặc điểm của nhóm này làtiến triển biểu hiện theo thời gian tích tụ không phụ thuộc vào tình trạng calo,
có bất thường hình thể, chẩn đoán dựa vào xét nghiệm enzyme và phân tử,một số bệnh đang được điều trị bằng enzyme thay thế.[15],
1.3.2 Phân loại theo hóa sinh bệnh học.
Trang 11Hệ thống phân loại truyền thống của các rối loạn chuyển hóa (RLCH)bẩm sinh dựa vào các con đường trao đổi chất liên quan Tuy nhiên, một sốbệnh có thể thuộc về nhiều loại RLCH khác nhau Các loại chính có thể xếpvào một nhóm dựa trên sự tương đồng trong cơ chế bệnh sinh và biểu hiệnlâm sàng [16].
Theo các con đường chuyển hóa cơ bản, các RLCH bẩm sinh có thểchia thành các nhóm:
Trang 122 2 Cơ chế bệnh sinh chung của các bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh
2.1 Cơ sỏ hóa sinh của các bệnh rối loạn chuyển hóa bẩm sinh
Sơ đồ 1: Cơ sở sinh hóa của bệnh RLCHBS [ 9 ]
Theo sơ đồ trên cho thấy quá trình chuyển hóa bình thường phải đi từchất A đến chất B đến chất C….cho đến chất chuyển hóa cuối cùng Trongquá trình này có sự tham gia của rất nhiều loại emzyme khác nhau
Biểu hiện cơn cấp mất bù của các bệnh RLCHBS sẩy ra khi cơ thể trẻthiếu hụt một loại enzyme hoặc đồng yếu tố nào đó trong chuyển hóa, thì quátrình đó sẽ không đến được chất chuyển hóa cuối cùng và gây ra bệnh lý [17]
2.2 Cơ chế bệnh sinh chung của các bệnh RLCHBS
Trang 13Sơ đồ 2 Cơ chế bệnh sinh gây ra các rối loạn chyển hóa bẩm sinh [ 18 ]
Theo sơ đồ trên, quá trình chuyển hóa bình thường từ các chất nền củacác quá trình chuyển hóa, dưới tác động của các enzyme và các yếu tố đồngvận đến sản phẩm chuyển hóa cuối cùng và tạo năng lượng.Nhưng trên nhữngbệnh nhân bị RLCHBS, do thiều hụt các 1 trong các enzyme và các yếu tốđồng vận gây tắc nghẽn các quá trình chuyển hóa tiếp theo.gây ứ động cácchất độc của quá trình chuyển hóa, đồng thời không tao ra được sản phẩmchuyển hóa cuối cùng, thiếu năng lượng cung cấp cho cơ thể [16]
Hầu hết các RLCH gây ra do sự thiếu hụt một enzyme duy nhất, phá vỡmột bước nào đó của con đường chuyển hóa Ít gặp hơn, những đột biến hoặcthay đổi bất thường của nhiều enzyme có thể ảnh hưởng đến nhiều bước củaquá trình chuyển hóa Điều này sẽ dẫn tới tích tụ các chất ở trước chỗ bị giánđoạn và thiếu hụt các chất ở sau chỗ gián đoạn Tuy nhiên, một enzyme có thểbao gồm nhiều tiểu đơn vị, được mã hóa bởi nhiều gen khác nhau, và xúc tácnhiều phản ứng trao đổi chất Mặt khác, khuyết tật ở nhiều enzyme khác nhaucũng có thể dẫn tới cùng một kiểu hình lâm sàng [19] Các biểu hiện lâm sàngcủa các bệnh nhân sẽ được gây ra bởi hai cơ chế chính:
Do sự tích lũy các chất chuyển hóa độc hại, gây ra các biểu hiện nhiễmđộc cấp tính hay mạn tính nhóm này bao gồm:
- Các rối loạn chuyển hóa của protein: RLCH acid amin, RLCH acid hữu cơ,RLCH chu trình ure, rối loạn dung nạp carbonhydrate, rối loạn dự trữlysosome
- Rối loạn kết hợp với sự thiếu hụt năng lượng Các dấu hiệu cơ năng và thựcthể của bệnh nhân gây ra bởi sự thiếu hụt sản xuất và sử dụng năng lượng ởgan, cơ tim, cơ xương hay não bộ Những RLCH kiểu này cũng có thể có cáctriệu chứng liên quan đến sự tích lũy các hợp chất độc hại Những RLCH kiểunày bao gồm: Khuyết tật trong quá trình oxy hóa acid béo, rối loạn sản xuất
và sử dụng carbonhydrate, các rối loạn của ty thể, các RLCH của peroxisome
Trang 143 3 Cơ chế bệnh sinh của một số bệnh rối chuyển hóa bẩm sinh gây cơn cấp mất bù
3.1 RLCH acid amin:
Các acid amin là những hợp chất quan trọng, chúng tạo nên cácprotein cấu trúc, các enzyme, hormone cần thiết cho quá trình chuyển hóanăng lượng Có trên 20 loại acd amin, trong đó, cơ thể có thể tự tổng hợpđược 11 loại, 9 loại không tự tổng hợp được, chúng được gọi là các acidamin thiết yếu RLCHBS acid amin ảnh hưởng đến hệ thần kinh trungương Với nhiều cách khác nhau Sinh lý bệnh của bệnh ảnh bởi các chấttích tụ Sinh bệnh học của bệnh lâm sàng có thể phản ánh sự tích tụ của cáchợp chất gần với enzyme khiếm khuyết, như phenylalanine hoặc leucine,gây độc Các hợp chất này là các chất dinh dưỡng thiết yếu nhưng rất độcvới nồng độ lớn Các hợp chất khác là các tác nhân neuropharmacologic tựnhiên hoặc chất dẫn truyền thần kinh, như 4-hydroxybutyrate và glycine.Bệnh rối loạn chuyển hóa cũng có thể ảnh hưởng đến não bằng cách khôngtạo ra một sản phẩm thiết yếu, như tetrahydrobiopterin (BH4) trong tăngphenylalanine máu Đặc điểm của những rối loạn này là giai đoạn sau khisinh, trong đó các chất trung gian độc hại tích tụ hoặc thiếu hụt phát triển.Đây là hiện diện của bệnh rối loạn chuyển hóa Bệnh Tyrosin máu di truyền
do hoạt động khiếm khuyết của fumarylaceto acetat hydrolase được đặctrưng bởi suy gan, xơ gan, ung thư biểu mô tế bào gan, rối loạn chức năngống thận và rối loạn chức năng thần kinh giống porphyrin Điều trị vớinitisinone, đặc biệt nếu kết hợp với xét nghiệm sơ sinh chosuccinylacetone, sẽ loại bỏ hiệu quả các biểu hiện bệnh này ThiếuCarnitine xảy ra lần thứ hai trong các chứng rối loạn trong đó các dẫn xuất
Trang 15coenzyme A (CoA) tích lũy; các este carnitine được hình thành sẽ được bàitiết qua nước tiểu Việc bổ sung carnitine có ích trong điều trị với cáclượng được tính toán để tối đa hóa việc bài tiết carnitine este, không đủ đểkhôi phục nồng độ carnitine bình thường.Bởi vì số lượng phản ứng hạnchế, đặc biệt ở trẻ rất nhỏ nên không cần thiết phải có sự hiểu biết sâu sắc
về tất cả các con đường bị ảnh hưởng bởi bệnh di truyền Thay vào đó, nên
có cách tiếp cận hợp lý để thu hẹp sự chẩn đoán Các xét nghiệm ban đầucần thiết có sẵn trong các phòng thí nghiệm lâm sàng tiêu chuẩn Một trongnhững điều quan trọng nhất là kiểm tra xê tôn niệu Sự hiện diện của nótrong một trẻ sơ sinh có nghĩa là một acid hữu cơ Định lượngdinitrophenylhydrazine dương tính (DNPH) là một màn hình cho bệnhMaple syrup urine diseases(MSUD) Cần xét nghiệm máu cho pH, chấtđiện giải, glucose và amoniac Nồng độ acid lactic và acid uric rất hữu ích.Xét nghiệm di truyền hóa sinh chẩn đoán cụ thể phải là bước tiếp theo, baogồm định lượng, xét nghiệm di truyền hóa học chẩn đoán cụ thể là bướctiếp theo, bao gồm đánh giá định lượng các axit amin trong huyết tương,phân tích axit hữu cơ trong nước tiểu, phân tích hàm lượng carnitine trongmáu và nước tiểu, acylcarnitine huyết tương đẻ chẩn đoán Phân tích độtbiến enzyme hoặc phân tử và rất quan trọng để phát hiện dị hợp tử và chẩnđoán trước khi sinh Khám sàng lọc trẻ sơ sinh được mở rộng bằng phươngpháp quang phổi khối song song của một vị trí máu cho phép phát hiện sớmnhiều rối loạn chuyển hóa axit amin.[20 ], [21 ]
Trang 16Cơ chế sinh lý của chuyển hóa acid amin.
Sơ đồ 3: Chuyển hóa acid amin chuỗi nhánh [ 22 ]
Theo sơ đồ trên: từ Valine chuyển thành 2-oxo-isovaline dưới tác dụngcủa enzyme aminotransferares, các chất chuyển hóa khác nhau, cuối cùngchuyển thành succinyl-CoA đi vào chu trình Krebs
Từ isoleucine và leucine qua các chuyển hóa trung gian, cuối cùngchuyển thành Acetyl-CoA đi vào chu trình Krebs tạo năng lượng vàacetoacetate.[23]
Trong RLCH acid amin, có sự khiếm khuyết của con đường chuyểnhóa acid amin, với biểu hiện tích lũy acid amin trong máu và trong nước tiểu.Các triệu chứng thường là hậu quả của sự tích tụ các chất không được chuyểnhóa Ví dụ như trong bệnh MSUD (mape syrup urine disease), bệnh PKU(phenylketonuria)
Trang 17Các RLCH acid amin thường biểu hiện ngay ở thời kỳ sơ sinh, với biểuhiện bình thường ngay sau đẻ, nhưng sau đó xuất hiện các triệu chứng cấptính như bú kém, li bì, hôn mê …sau một thời gian ăn chế độ ăn có protein.Các triệu chứng có thể tiến triển thành bệnh não cấp, hôn mê, tử vong nếukhông được phát hiện và xử trí kịp thời [6] Ở những trẻ lớn hơn, các biểuhiện thường gặp là chậm phát triển, hồi quy phát triển.
Các biểu hiện sinh hóa của RLCH acid amin bao gồm: nhiễm toanchuyển hóa, tăng ammoniac máu, hạ đường huyết, ceton máu, ceton niệu, suygan và sự có mặt của các hợp chất bất thường trong nước tiểu [24],[25],[26].Nhiều RLCH acid amin có thể phát hiện bằng xét nghiệm sàng lọc RLCH
Chẩn đoán xác định RLCH acid amin dựa vào định lượng các acidamin trong máu, acid hữu cơ niệu và đo hoạt độ enzyme [24],[26]
Theo nghiên cứu của Morton và cộng sự trên 36 bệnh nhân bị MSUD.Cho thấy: Bệnh MSUD cổ điển có thể điều trị ngay từ giai đoạn sơ sinh, pháttriển và trưởng thành bình thường, tỷ lệ nhập viện thấp, tuy nhiên chức năngthần kinh có thể tiến triển rất nhanh bất kỳ lứa tuổi nào bởi vì độc tố củachuyển hóa kích hoạt bởi nhiễm trùng và chấn thương Điều trị hiệu quả cácrối loạn này bằng điều trị thuốc và nuôi dưỡng, cũng như cũng như kiểm soátmột số biến số có ảnh hưởng đến đồng hóa và dị hoá protein nội sinh, nồng độacid amin và áp lực thẩm thấu máu [27]
3.2 RLCH acid hữu cơ
3.2.1 Khái niệm
Rối loạn chuyển hoá bẩm sinh (RLCHBS) acid hữu cơ là nhóm bệnh
do rối loạn chuyển hoá trung gian bẩm sinh đặc trưng bởi tăng các axitcarboxylic (axit hữu cơ không có nhóm amin) trong máu và được chẩn đoánbằng phương pháp sắc ký khí phổ khối (GC/MS)
Nhóm bệnh này bắt đầu được phát hiện từ nhũng năm 40 của thế ký 20
và số lượng bệnh được phát hiện ngày càng nhiều
Trang 18Tỉ lệ mắc bệnh khác nhau ở các nước: 1/30 000 ở Mỹ; 1/ 15 000 ở Anh.Tại Việt nam chưa có thống kê, nhưng qua 10 năm sàng lọc nguy cơ caoRLCHBS tại Bệnh viện Nhi trung ương chúng tôi nhận thấy đây là nhóm gặp
có tỷ lệ cao nhất chiếm 52,6% (102/194 ca)
RLCH acid hữu cơ hay còn gọi là bệnh acid hữu cơ niệu, được đặc trưngbởi sự tích lũy bất thường các chất chuyển hóa của các acid hữu cơ và sự tăngthải của các acid hữu cơ ra nước tiểu [22] Có rất nhiều bệnh lý RLCH có thểgây ra tăng acid hữu cơ niệu như RLCH acid propionic, RLCH acid malonic,PKU (phenylketouria), MSUD (maple syrup urine disease), rối loạn quá trìnhoxy hóa acid béo, các RLCH của ty thể.[28]
3.2.2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh
Nguyên nhân chính của RLCHBS acid hữu cơ là thiếu hụt các enzym tithể cần cho quá trình giáng hoá của các axit carboxylic được kích hoạt bởi cácCoA dẫn tới tăng các chất chuyển hoá CoA trong ti thể gây ngộ độc tế bào.Bệnh thường khởi phát cấp tính sau đợt nhiễm trùng, rối loạn tiêu hoá, ăn quánhiều protid
Hầu hết các RLCHBS quan trọng liên quan tới quá trình chuyển hoácủa acid amin chuỗi nhánh
Cơ chế của các rối loạn chuyển hóa acid hữu cơ
Axít hữu cơ là những phức hợp có chứa một hoặc nhiều nhóm carboxyl(COO-) và các nhóm chức năng khác như keto (C=O), hydroxyl (OH)
Chuyển hóa của các chất dưới đây đều qua chuyển hóa trung gian acidhữu cơ Đây là con đường chuyển hóa trung gian từ acid amin tạo năng lượng,qua các chuyển hóa khác nhau, khi có rối loạn hoặc tắc nghẽn các con đườngchuyển hóa này sẽ gây ra các rối loạn chuyển hóa cid amin và acid hữu cơ
Trang 19Sơ đồ 4 Con đường chuyển hóa axít amin tạo năng lượng [ 8 ]
Chuyển hóa từ acid amin, thành acid hữu cơ, tạo năng lượng và giảiphóng CO2, cũng như tạo các acid acylcarnitine, mặt khác từ acid béo, quaquá trình beta-oxy hóa tạo năng lượng, giải phóng CO2 và tạo các acidacylcarnitine
Sơ đồ 5 Chuyển hóa acid amin và acid béo tạo năng lượng [ 8 ]
- Cơ chế hóa sinh của chuyển hóa acid amin chuỗi nhánh
Các acid amin được chuyển hóa ở cơ và thận, cùng với succinyl-CoA lànhững chất quan trọng của quá trình thoái hóa glycogen Rói loạn con đườngchuyển hóa này bao gồm: Maple syrup urine disease và rối loạn chuyển hóaacid hữu cơ cổ điển cũng như các rối loạn chuyển hóa các vitamin(cobamin,biotin) Hầu hết các rối loạn được chẩn đoán bởi tăng các chất chuyển hóa đặc
Trang 20hiệu (ví dụ: acid methylcitric, 3-OH-isovaleric acid, methylmalonic acid)trong phân tích acid hữu cơ niệu
- Sự chuyển hóa của Lysine, Hydroxylysine, và Tryptophan
Lysine, hydroxylysine và tryptophan bị phân hủy trong ti thể ban đầuthông qua các con đường riêng nhưng sau đó hội tụ theo một con đườngchung bắt đầu với axit 2-aminoadipic và axit 2-oxoadipic (Hình 23.1) Các sựchuyển hóa ban đầu của lysine tiến hành chủ yếu thông qua enzymebifunctional, synthase 2-aminoadipic-6-semialdehyde (enzym 1) Một lượngnhỏ lysine được catabol hoá thông qua axit pipecolic và enzym peroxisomal,axit pipecolic oxidase (enzyme 2) Hydroxylysine xâm nhập vào con đườngnày sau khi phosphoryl hóa bằng hydroxylysine kinase (enzyme 3) 2-Aminoadipic-6-semialdehyde được chuyển đổi thành glutaryl-CoA bởiantiquitin (enzyme 4, thiếu cơn co giật đáp ứng B6) và enzyme hai chức năngthứ hai, 2-aminadipramaminotransferase/2-oxoadipadehydrogenase (enzyme5) Glutaryl-CoA được chuyển thành crotonylCoA bởi enzyme bifunctionalthứ ba, glutaryl-CoA dehydrogenase/glutaconyl-CoA decarboxylase (enzyme6) Enzym này chuyển các electron sang flavin adenine dinucle otide (FAD)
và do đó đối với chuỗi hô hấp qua điện tử chuyển giao protein (ETF) / dehydrogenase (ETF-DH) Từ năm thiếu hụt enzyme khác biệt được xác địnhtrong sự suy thoái của lysine, chỉ có các enzim 4 và 6 đã chứng minh sự liênquan là neurometabolic rối loạn Glutaric aciduria loại I là do cô lập thiếuglutaryl-CoA dehydrogenase/glutaconylCoA decarboxylase Glutaric acidurialoại II, gây ra bởi ETF / ETF-DH thiếu sót, sự thiếu hụt axit Pipetolic acidoxidase và thiếu men antiquitin Các hợp chất Themetabolicorigins và các axit
ETF-L và D-2-hydroxyglutaric chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn trong động vật có
vú Tuy nhiên, L-và D-2-hydroxyglutaric aciduria gần đây đã được hiển thị là
Trang 21do thiếu sót của các dehydrogenase cụ thể Aspartoacylase irreversibly táchaxit N-acetylaspartic thành axetat và aspartate [29], [30], [31].
Sơ đồ 6 Quá trình chuyển hóa của Tryptophan, hydroxylysine, lysine[ 32 ]
Tryptophan, hydroxylysine và dehydrogenase catabolic lysine; 6,glutaryl-CoA dehydrogenase / glutaconyl-CoA, con đường CoA, coenzyme
A 1, 2-aminoadipic-6-semialdehyde decarboxylase Thiếu enzyme được chỉđịnh bằng thanh đặc tổng hợp; 2, axit pipetoxaza oxy hoá; 3, hydroxylysinekinase; qua các mũi tên 4, antiquitin; 5, 2-aminoadipate aminotransferase / 2-oxoadipat
Glutaric aciduria loại I (GA I, đồng nghĩa glutaryl-CoA dehydrogenasethiếu) gây ra bệnh nặng neurometabolic Những tháng đầu có thể không thànhcông chỉ với những bất thường thần kinh tinh vi và / hoặc não phì đại, nhưngteo não thất hoặc xuất huyết Từ 6 đến 18 tháng tuổi, hầu hết các bệnh nhânkhông được điều trị đều bị một chứng bệnh não cấp tính gây ra sự hủy hoạikhông thể phục hồi được các vùng não nhạy cảm, đặc biệt là vân tay, hộichứng dystonic-dyskinetic và cuối cùng là tử vong sớm Hạn chế của lysine,dùng L-carnitine và điều trị kịp thời mạnh mẽ trong thời gian bệnh liên tục có
Trang 22thể ngăn ngừa được hoặc ít nhất là ngăn chặn bệnh L-2-Hydroxyglutaricaciduria cho thấy một sự khởi đầu khó hiểu với sự chậm trễ của việc đi bộ vànói không được hỗ trợ, co giật do sốt và macrocephaly Trong những năm qua,tình trạng chậm phát triển tinh thần nghiêm trọng và chứng mất ngủ ít pháttriển có hoặc không có dấu hiệu dystonia, các dấu hiệu hình chóp và độngkinh D-2-Hydroxyglutaric aciduria gây ra bệnh não động kinh nặng ở trẻ sơsinh nặng khi bắt đầu co giật sơ sinh, thiếu sự phát triển thần kinh và tử vongsớm Một số bệnh nhân có triệu chứng thần kinh nhẹ như chậm phát triển nhẹ,bài nói chậm và co giật do sốt N-Acetylaspartic aciduria (đồng nghĩa: thiếuaspartoacylase, thoái hóa xốp não, bệnh Van Bogaert- Bertrand hoặc bệnhCanavan) là một bệnh thoái hoá ở trẻ sơ sinh chủ yếu ảnh hưởng đến chấttrắng não Nó thường biểu hiện với sự kiểm soát đầu kém và hạ thân nhiệt ở2-4 tháng,não to, sự chậm trễ phát triển rõ rệt, teo thần kinh thị giác, co cứng,
co cứng, co giật và tử vong ở trẻ em
Hầu hết các RLCH acid hữu cơ có biểu hiện rõ ràng ngay từ giai đoạn sơsinh hoặc thời kỳ đầu của trẻ Sau một khoảng thời gian bình thường sau đẻ,trẻ có các triệu chứng của mất bù chuyển hóa như bú kém, li bì, hôn mê, nôn,
có các biểu hiện nghiêm trọng đe dọa tính mạng Các triệu chứng có thể tiếntriển nặng thêm và trẻ tử vong nếu không được điều trị kịp thời Còn ở trẻ lớn,biểu hiện của RLCH acid hữu cơ có thể là chậm phát triển tinh thần – vậnđộng [33]
Biểu hiện sinh hóa của RLCH acid hữu cơ bao gồm nhiễm toan chuyểnhóa tăng khoảng trống anion, tăng ammoniac máu nhưng thường ở mức độnhẹ, biểu hiện ức chế tủy xương, và tăng thể ceton Các biểu hiện khác như hạđường huyết, rối loạn chức năng gan, thiếu hụt carnitine thứ phát
Hoffmann GF1 và cộng sự nghiên cứu về rối loạn chuyển hóa acid hữu
cơ cho thấy: triệu chứng biểu hiện thần kinh là rất phổ biến và dẫn đến các
Trang 23biểu hiện lâm sàng của acid hữu cơ, đôi khi không có rối loạn chuyển hóa.thờigian xuất hiện và đặc điểm lâm sàng biểu hiện thần kinh của rối loạn chuyểnhóa acid hữu cơ: mất diều hòa, rung cơ, triệu chứng ngoại tháp, đột quỵchuyển hóa và phù não Những bệnh này bao gồm: thiếu glutaryl-CoAdehydrogenase (glutaric aciduria type I), thiếu succinic semialdehydedehydrogenase (4-hydroxybutyric aciduria), mevalonic aciduria, N-acetylaspartic aciduria (Canavan disease) và L-2-hydroxyglutaric aciduria.Bởi
vì rối loạn chuyển hóa não acid hữu cơ này thường xuất hiện mà không cóchẩn đoán và không biết tỷ lệ chính xác bằng nhóm cổ điển Ngày nay sànglọc chẩn đoán rối loạn chuyển hóa thần kinh dựa vào định lượng acid amin,purines và pyrimidines và đánh dấu chức năng peroxisomal ngoài việc phântích axit hữu cơ Chẩn đoán xác định dựa vào định lượng acid amin huyếttương, định lượng acid hữu cơ niệu, đo hoạt độ enzyme, phân tíchacylcarnitine máu [34]
3.3 RLCH chu trình ure
3.3.1 Khái niệm và phân loại
Rối loạn chu trình ure là một trong những bệnh rối loạn chuyển hóabẩm sinh hiếm gặp Bệnh đặc trưng bởi tình trạng amoniac trong máu tăngcao do thiếu hụt các enzym cần thiết trong quá trình chuyển hóa ure [35]
Bệnh có thể để lại những di chứng nặng nề, thậm chí tử vong nếukhông được chẩn đoán và điều trị kịp thời Rối loạn chu trình ure là bệnh ditruyền có thể xảy ra ở nhiều thế hệ trong cùng một gia đình
Tại Hoa Kỳ, tần suất mắc bệnh khoảng 1/35.000 trẻ sơ sinh sống [36] Theonghiên cứu của Uchino và cộng sự, tại Nhật Bản tỉ lệ mắc là 1/50.000 trẻ sơsinh sống [37]
Rối loạn chu trình ure là bệnh tuy hiếm gặp nhưng tỉ lệ tử vong cao vàkhó chẩn đoán do biểu hiện lâm sàng nghèo nàn và không đặc hiệu Ở cácnước phát triển với nền y học hiện đại, rối loạn chu trình ure đã được chẩn
Trang 24đoán, sàng lọc trước sinh nhờ kĩ thuật phân tích gene kết hợp với chươngtrình sàng lọc sơ sinh và điều trị sớm, do đó tỉ lệ tử vong rất thấp.
RLCH chu trình ure thường biểu hiện ngay ở thời kỳ sơ sinh Trẻ mớisinh ra sẽ có biểu hiện triệu chứng sau một thời gian cho ăn protein Tuynhiên, bệnh nhân có thể có một phần enzyme còn hoạt động Các kết quả sinhhóa đặc trưng của các khuyết thiếu chu trình ure bao gồm tăng ammoniacmáu, nhiễm kiềm hô hấp và tăng thể ceton, ngoài ra, có thể có rối loạn chứcnăng gan [24],[25]
Một nghiên cứu của Summar và cộng sự năm 2008 về chẩn đoán, triệucứng, tần suất và tỷ lệ tử vong của bệnh nhân rối loạn chuyển hóa chu trìnhure trong 21 năm, có tăng ammoniac cấp tính từng đợt kết quả trong 260bệnh nhân, biểu hiện 975 dợt vào viện, 34 % bệnh nhân biểu hiện đợt cấptrong 30 ngày đầu sau đẻ, tỷ lệ tử vong là 32% Triệu chứng phổ biến nhất làthần kinh(80%), tiêu hóa (33%) Đây là nghiên cứu lớn nhất đã được báo cáo
về rối loạn chuyển hóa chu trình ure và là nghiên cứu theo dõi dọc đầu tiên tại
Mỹ Kết luận: Rối loạn chuyển hóa chu trình ure chiếm đa số (66%) cácnguyên nhân gây tăng ammoniac máu vượt quá thời kỳ sơ sinh (> 30 ngày).Bệnh nhân có rối loạn xuất hiện muộn kéo dài sự sống hơn so với nhóm biểuhiện ở nhóm trẻ sơ sinh [36]
Việt Nam trước đây các xét nghiệm cận lâm sàng còn cần sự giúp đỡcủa các nước phát triển, chính vì vậy bệnh nhân thường được chẩn đoán muộn
do đó tỉ lệ tử vong còn cao.Tại Bệnh viện Nhi Trung ương, trường hợp bệnhrối loạn chu trình ure đầu tiên được phát hiện từ năm 2008 với sự hỗ trợ vềphương tiện chẩn đoán tại Nhật Bản.Hiện nay đã có xét nghiệm sàng lọc bệnhRLCHBS có thể chẩn đoán được 50 bệnh RLCHBS bằng 1 giọt giấy thấm
Bảng 2 Phân loại bệnh thuộc nhóm bệnh rối loạn chuyển hóa chu trình
urê và các gene liên quan Phân loại bệnh rối loạn chuyển hóa chu
trình urê
Tỷ lệ mắc bênh Gene Locus
Trang 25Thiếu hụt enzyme carbamyl phosphate
17q21.31
và mẹ Những người chỉ có 1 bản sao của gene bệnh sẽ không biểu hiện bệnh
và được gọi là thể mang, những người này có thể truyền gene bệnh cho concái họ Khi cả bố và mẹ là thể mang thì tỷ lệ con của họ mắc bệnh là 25%