CƠ CHẾ BỆNH SINH và đặc điểm BỆNH lý PHÌ đại cơ TIM và rối LOẠN CHỨC NĂNG TIM ở THAI NHI có mẹ bị đái THÁO ĐƯỜNG TRONG THAI kỳ

Trong đó, bệnhphì đại cơ tim PĐCT ở thai nhi do mẹ bi đái tháo đường ĐTĐ trong thai kỳchiếm khoảng 15%, tuy nhiên cùng với sự gia tăng tỷ lệ ĐTĐ týp 2 và ĐTĐ thai kỳtrên thế giới, nhất l

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh cơ tim ở thai nhi là bệnh lý nặng chiếm khoảng 8-11% các bất thườngtim mạch được chẩn đoán trong thai kỳ và khoảng 3% ở trẻ sơ sinh Trong đó, bệnhphì đại cơ tim (PĐCT) ở thai nhi do mẹ bi đái tháo đường (ĐTĐ) trong thai kỳchiếm khoảng 15%, tuy nhiên cùng với sự gia tăng tỷ lệ ĐTĐ týp 2 và ĐTĐ thai kỳtrên thế giới, nhất là ở các nước đang phát triển như Việt Nam thì nguy cơ xuất hiệncủa nhóm bệnh lý này ở thai nhi cũng như ở trẻ sơ sinh của các bà mẹ bị ĐTĐ trongthai kỳ ngày càng cao [1],[2],[3]

Tình trạng tăng glucose máu của mẹ trong thai kỳ gây tác động kép lên timthai Trong giai đoạn tạo phôi, glucose tăng cao được coi là tác nhân gây ra các dịtật bẩm sinh với tỷ lệ 5% trẻ được sinh ra từ các mẹ bị ĐTĐ trong thai kỳ và 2,5 -12% tỷ lệ tim bẩm sinh nói chung thông qua con đường làm suy yếu hoặc “lỗi” sựbiểu hiện chính xác của các gen mã hóa cho sự phát triển của tim [4] Tiếp theo quý

2 và 3 của thai kỳ, tăng glucose và insulin máu thai nhi do tăng glucose máu mẹ dẫn

đến PĐCT thai đặc biệt là vùng vách liên thất (VLT) [5]

PĐCT ở thai nhi do mẹ bị ĐTĐ trong thai kỳ được ghi nhận lần đầu tiên năm

1937 ở một trẻ sơ sinh bởi Maron và cộng sự (cs) [6] và đến năm 1976 Gutgesell và

cs đã mô tả tổn thương chi tiết của bệnh bệnh lý này ở 3 trẻ sơ sinh của các bà mẹ bịĐTĐ có biểu hiện suy tim sung huyết [7] Năm 1982, Leslie và cs [8] đã chứngminh mức độ PĐCT thai liên quan đến tình trạng kiểm soát không tốt glucose máucủa mẹ trong thai kỳ Từ đó đến nay đã có rất nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệPĐCT ở thai nhi do mẹ bị ĐTĐ rất cao, hiện diện đến 30- 75% trên siêu âm timthai, trong đó 38 - 70% là phì đại bất đối xứng vùng VLT [9] Mọi loại ĐTĐ trongthai kỳ đều có tác động tiêu cực đến nhóm bệnh này, tuy nhiên tỷ lệ xuất hiện ởnhóm ĐTĐ phụ thuộc insulin có khi tới 50% trong khi nhóm ĐTĐ không phu thuộcinsulin thường thấp hơn, khoảng 25% [10] Bệnh thường có biểu hiện thoáng quavới mức độ phì đại vừa phải, hiếm gây cản trở đường thoát máu của tâm thất, tuynhiên có tới 5-10% trường hợp có biểu hiện suy tim trong bào thai do phì đại gây

tắc nghẽn hoặc suy chức năng cơ tim Đây là bệnh lý cơ tim duy nhất có thế tự thoáitriển sau sinh, tuy nhiên, tình trạng phì đại này có thể tiếp tục tồn tại ở khoảng 38%trẻ sơ sinh và cũng có tới 5% biểu hiện suy tim trên lâm sàng [11] Bên cạnh PĐCT,rối loạn chức năng (RLCN) tim thai do mẹ bị ĐTĐ trong thai kỳ cũng gặp tỷ lệ caotới 15% [12], ngay cả ở trường hợp không có sự hiện diện của PĐCT, làm tăng tỷ lệ

tử vong chu sinh có thể tới 3% các trường hợp ĐTĐ trong thai kỳ, và chiếm 50%nguyên nhân gây tử vong chu sinh nói chung [13] Bên cạnh đó, mặc dù kiểm soátsớm và tốt glucose trong toàn bộ thai kỳ giúp cải thiện tỷ lệ mắc dị tật tim thainhưng không hoàn toàn loại trừ được bệnh lý PĐCT và RLCN tim ở thai nhi [14].Tuy nhiên, bênh có tiên lượng tốt hơn các nguyên nhân gây PĐCT khác ở thai nhi

do khả năng tự thoái triển và đáp ứng điều trị tương đối tốt nhất là khi được chẩnđoán sớm và điều trị kịp thời, phù hợp [15]

Việc nghiên cứu kỹ về cơ chế bệnh sinh, đặc điểm bệnh lý cũng như các yếu

tố tác động lên sự phát triển của nhóm bệnh lý này là vô cùng quan trọng để tìm racác yếu tố cốt lõi giúp phòng, điều trị cũng như tiên lượng bệnh Cho tới nay, trênthế giới đã có nhiều nghiên cứu về cơ chế bệnh sinh của nhóm bệnh này trên thựcnghiệm và quan sát lâm sàng [16], tuy nhiên còn tương đối rải rác và còn nhiềutranh cãi Chuyên đề này được thực hiện nhằm hệ thống hoá các con đường bệnhsinh cũng như tóm tắc các đặc điểm bệnh lý và vai trò tác động của một số yếu tốđến tỷ lệ mắc cũng như mức độ nặng của bệnh, thông qua 2 mục tiêu cơ bản:

1 Trình bày cơ chế gây PĐCT và RLCN tim thai do mẹ bị ĐTĐ trong thai kỳ.

2 Mô tả đặc điểm bệnh lý và các yếu tố ảnh hưởng đến PĐCT và RLCN tim thai do mẹ bị ĐTĐ trong thai kỳ

NỘI DUNG

1 CƠ CHẾ BỆNH SINH GÂY PĐCT VÀ RLCN TIM THAI DO MẸ BỊ ĐTĐ TRONG THAI KỲ

1.1 Rối loạn chuyển hoá glucose trong thai kỳ bị ĐTĐ và ảnh hưởng đến tim thai.

Thai kỳ được xem là một cơ địa ĐTĐ vì có sự giảm nhạy cảm của mô vớiinsulin, làm tăng liều insulin cần dùng ở đối tượng đã có ĐTĐ trước đó Sinh lý bệnhcủa ĐTĐ thai kỳ bao gồm kháng insulin và bất thường về tiết insulin (hình 1) [17].Kháng insulin là tình trạng giảm nhạy cảm của hệ thống nhận cảm và dẫntruyền tín hiệu của insulin trên màng tế bào Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra thai phụĐTĐ thai kỳ có sự nhạy cảm với insulin thấp hơn so với các thai phụ bình thườngngay từ tuần thứ 12-14 của thai kỳ Theo Shao và cộng sự, không có sự khác nhau

về chức năng của các receptor tiếp nhận insulin ở nhóm thai phụ có ĐTĐ thai kỳ,thai phụ bình thường và nhóm không mang thai, tuy nhiên có sự giảm hoạt độngphosphoryl hoá tyrosin tại các receptor tiếp nhận insulin ở thai phụ ĐTĐ Nồng độPC-1 (là một chất ức chế hoạt động phosphoryl hoá của receptor tiếp nhận insuin)trong cơ của thai phụ ĐTĐ thai kỳ tăng 63% so với nhóm thai phụ bình thường vàtăng 206% so với nhóm không mang thai PC-1 tăng làm giảm hoạt độngphosphoryl hoá tyrosin của các receptor dẫn đến kháng insulin tại cơ tăng Như vậy

sự suy giảm truyền tín hiệu insulin sau receptor đóng góp vào co ̛ chế bệnh sinhĐTĐ thai kỳ [17]

Các yếu tố liên quan đến kháng insulin trong thai nghén bình thường và ĐTĐthai kỳ gồm thừa cân, béo phì, ít hoạt động thể lực; các hormon nhau thai nhưpGrowth hormon, pLactogen, Estrogen/ Progesteron, Cortisol; các cytokin nhưTNFα, Leptin, Adiponectin [α, Leptin, Adiponectin [18] Các hormon do nhau thai sản xuất gắn vớireceptor tiếp nhận insulin làm giảm sự phosphoryl hoá của các IRS-1 (protein vòngkết nối với các chất nền trong tế bào đã được photphoryl hoá, nhờ đó sự truyền tín

hiệu insulin được tiếp tục), GLUT4 (protein trung gian màng bắt giữ glucose) giảmchuyển động tới bề mặt tế bào, glucose không vận chuyển được vào trong tế bào.Một số các yếu tố khác như yếu tố hoại tử tổ chức TNFα, Leptin, Adiponectin [-α, yếu tố có khả năng làmtổn thương chức năng của IRS-1 Nồng độ progesteron, estrogen, hPL do nhau thaitiết ra tăng song song với đường cong phát triển thai làm giảm đáp ứng với insulin

và tăng tạo ceton ĐTĐTK thường xuất hiện vào khoảng tuần thứ 24 của thai kỳ,khi mà rau thai sản xuất một lượng đủ các hormon gây kháng insulin [19]

Ở thai phụ ĐTĐ mang thai có sự kết hợp kháng insulin sinh lý của thai nghén

và kháng insulin mạn tính có từ trước khi mang thai [20]

Ngoài ra, dưới tác động của hormon tiết ra từ nhau thai, các TB beta tuyến tụytăng thể tích và tăng phản ứng bài tiết insulin để bù lại sự đề kháng insulin tại các

mô của Về cơ chế của hiện tượng này, serotonin được báo cáo là chất hạ lưu của tínhiệu prolactin, thúc đẩy tăng trưởng tế bào tụy và góp phần đáng kể vào sự gia tăngkhối lượng tế bào và tăng sản xuất insulin [21] Tuy nhiên, hiện tượng bù này không

đủ trong ĐTĐ thai kỳ

Hình 1: Cơ chế bệnh sinh của ĐTĐ thai kỳ [22]

Hình 2: Cơ chế găy tăng glucose máu thau nhi do mẹ bị ĐTĐ trong thai kỳ [23]

Khi nồng độ glucose trong máu mẹ tăng sẽ kết hợp với insulin của mẹ sẽ điqua hàng rào nhau thai vào máu thai nhi dẫn tới sự biến đổi của tuần hoàn và traođổi chất ở nhau thai gây xuất hiện một số chất gây viêm Từ đó gây tăng glucose,insulin và phức hợp năng lượng bất thường trong máu thai nhi, gây ra hàng loạt cácbiển đổi ở mức độ phân tử ở mô thai, đặc biệt xảy ra ở mô cơ tim (hình 2) [22],[23].Trước đây, khi cơ chế bệnh sinh gây PĐCT và RLCN tim thai do mẹ bị ĐTĐcòn chưa thật rõ ràng, nhóm bệnh lý này thường bị gộp vào nhóm bệnh cơ tim phìđại gia đình hoặc do bệnh lý gen Nhưng gần đây nhờ những nghiên cứu trên thựcnghiệm trên động vật và các nghiên cứu lâm sàng đã làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinhcũng như đặc điểm bệnh lý của nhóm bệnh này mặc dù vẫn tồn tại những hạn chếnhất định do thiếu các thăm dò xâm lấn được thực hiện trên thai nhi người

Nghiên cứu thực nghiệm của Hans và cs (2015) [16] đã mở ra một trang mới

cho những hiểu biết về cơ chế bện sinh của nhóm bệnh này Tác giả và cs đã gây

ĐTĐ ở chuột mẹ bằng cách tiêm chất STZ rồi theo dõi sự biến đổi nồng độ glucosemáu chuột mẹ với hình ảnh trên siêu âm và mô bệnh học các thành tim của bào thaichuột theo thời gian Kết quả thấy thành tim ở thai chuột bị gây ĐTĐ dày hơn hẳnnhóm không bị ĐTĐ cùng với sự sụt giảm của phân số tống máu và thể tích nhátbóp (hình 3)

Hình 3: Biến đổi cấu trúc và chức năng tim bào thai chuột trên siêu âm do chuột

mẹ bị gây ĐTĐ thực nghiệm [16]

Trên hình ảnh mô bệnh học, sau 15.5 ngày thụ thai, vùng cơ bè của bào thaichuột bị ĐTĐ dày hơn có ý nghĩa so với nhóm chứng và sau 18.5 ngày, thì tất cảcác thành tim từ thành thất trái, thất phải, bè cơ và VLT đều dày hơn hẳn so vớinhóm bình thường (hình 4)

Hình 4: PĐCT bào thai chuột do chuột mẹ bị gây ĐTĐ trong thai kỳ [16]

Bên cạnh nghiên cứu thực nghiệm trên, Hans S và cs còn tiến hành quan sát trên

177 thai nhi có mẹ bị ĐTĐ trong thai kỳ bằng siêu âm tim thai với tiêu chuẩn PĐCTkhi bề dày VLT lớn hơn 2 lần độ lệch chuẩn [24] Kết quả cho thấy trong nhóm bịĐTĐ, có 23% trường hợp phì đại VLT, 69% tường hợp phì đại cả VLT và thành sauthất trái Bằng phân tích hồi quy logistic, tác giả cho thấy nguy cơ PĐCT ở thai nhi có

mẹ bị ĐTĐ trong thai kỳ gấp 7.7 lần so với nhóm bình thường (hình 5)

Hình 5: Siêu âm tim thai nhi đánh giá PĐCT ở nhóm thai kỳ bị ĐTĐ [16]

Từ nghiên cứu thực nghiệm trên và một số nghiên cứu khác ở cấp độ phân tử

đã làm sáng tỏ một số con đường bệnh sinh gây PĐCT và RLCN tim thai do mẹ bịĐTĐ trong thai kỳ (sơ đồ 1) [16],[25],[26],[27],[28]

Sơ đồ 1: Tổng hợp cơ chế bệnh sinh gây PĐCT thai do mẹ bị ĐTĐ trong thai kỳ

1.2 Cơ chế tăng insulin và các yếu tố tăng trưởng thai nhi.

Theo giả thuyết của Pedersen sửa đổi, tăng glucose máu của mẹ dẫn đến tăngglucose máu của thai nhi vì glucose dễ dàng đi qua nhau thai, khi tình trạng này mấtkiểm soát sẽ làm tuyến tuỵ của thai nhi phì đại và tăng tiết insulin máu [25]

Trước 20 tuần tuổi thai, các TB tiểu đảo tuỵ thai nhi không có khả năng sảnxuất insulin và tác động của glucose máu cao lên các mô của thai là trực tiếp.Nhưng trong tam cá nguyệt thứ hai, tuyến tụy của thai nhi bắt đầu có khả năng tiếtinsulin, đáp ứng với tăng glucose trong máu thai nhi và sự bài tiết insulin này theo

cơ chế tự động bất kể ngưỡng kích thích glucose máu Tăng glucose máu thai đãđược chứng minh làm tăng sự phát triển TB tiểu đảo tụy dư thừa từ đó càng làmtăng tiết insulin nội sinh của thai [29]

Insulin là một hormon đồng hóa, là một yếu tố chính trong sự phát triển củabào thai, kích thích sự kết hợp của các axit amin tổng hợp protein (nhất là chuỗinặng myosin), lipid và làm giảm sự dị hóa protein Trong 12 tuần cuối của thai kỳ,thai nhi của mẹ bị ĐTĐ dự trữ nhiều hơn 50-60% chất béo so với bình thường [30].Tăng insulin máu mạn tính làm tăng tổng trọng lượng cơ thể và phì đại các mô chọnlọc như tim, đặc biệt là VLT, vùng có mạng lưới thụ thể insulin nhiều nhất Bêncạnh đó, các receptor nhận cảm insulin cũng bị tăng cường hoạt động mà không bịđiều chỉnh giảm theo cơ chế feedback ngược giống như người trưởng thành Kếtquả là gây PĐCT, nhất là phì đại bất đối xứng vùng VLT [31],[32] Giả thuyết nàydường như được khẳng định thêm bằng các nghiên cứu về mối liên quan giữaPĐCT ở thai nhi và nồng độ insulin cao trong nước ối [33] cũng như các nghiên cứusau sinh khi về mức độ insulin huyết thanh và số lượng các receptor nhận cảminsulin giảm xuống sau sinh do đó tình trạng phì đại VLT cũng thoái triển dần.Bên cạnh tăng insulin máu, tăng glucose còn tác động đến các yếu tố tăngtrưởng khác như: yếu tố tăng trưởng của bánh nhau (PlGFα, Leptin, Adiponectin [), yếu tố tăng trưởng giốnginsulin như IGFα, Leptin, Adiponectin [-1, IGFα, Leptin, Adiponectin [-2, và nồng độ leptin [34] Bằng chứng cho thấy, mặc dù IGFα, Leptin, Adiponectin [-

1 của mẹ không qua nhau thai nhưng có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của bào thaibằng cách điều chỉnh chuyển các chất dinh dưỡng cho thai nhi, từ đó các chất dinh

dưỡng này có thể làm tăng tiết IGFα, Leptin, Adiponectin [-1 và khả dụng sinh học của thai nhi, do đó thúcđẩy sự phát triển của bào thai (hình 6) [35] IGFα, Leptin, Adiponectin [-1 đóng một vai trò quan trọng trong

sự phát triển của bào thai thông qua tăng cường hấp thụ glucose và aminoacid và ứcchế phân hủy protein, kích thích tăng trưởng và phân chia TB, nhất là vào thời điểm28- 36 tuần do nồng độ IGFα, Leptin, Adiponectin [-1 bài tiết mức tối đa (hình 7) [36] Trong cơ thể thai nhi,

mô cơ tim có tính nhạy cảm cao với các yếu tố tăng trưởng nên rất dễ bị phì đại tăngkích thước (hình 10) Điều này giúp giải thích tại sao với thai kỳ bị ĐTĐ mặc dùkiểm soát glucose máu tối ưu nhưng cũng chưa chắc bảo vệ thai khỏi tình trạngPĐCT là do không thể kiểm soát được các yếu tố tăng trưởng [37]

Hình 6: Tuần hoàn các chất kích thích

tăng trưởng qua bánh nhau

Hình 7: Sự bài tiết IGF -1 của mẹ

trong thai kỳ

Điều này cũng được khẳng định trong nghiên cứu của Hayati AR và cs (2004)[38] cho thấy nồng độ IGFα, Leptin, Adiponectin [-1 huyết thanh mẹ cao có liên quan đến tỷ lệ PĐCT ở thainhi, các bà mẹ bị ĐTĐ (n=50) có tăng đáng kể nồng độ IGFα, Leptin, Adiponectin [-1 huyết thanh ở tuầnthai 28 và 36 so với nhóm chứng (n = 50) Các bà mẹ mắc ĐTĐ sinh con (n = 6) bịphì đại VLT có mức IGFα, Leptin, Adiponectin [-1 cao hơn đáng kể (p<0.01) so với bình thường trong khikhông có trẻ nào ở nhóm chứng bị PĐCT

1.3 Cơ chế tác động con đường truyền tín hiệu đến gen tim đích.

Bình thường TB cơ tim bào thai có khả năng phân chia để sinh sôi và trải quaquá trình chết theo chương trình Trong nghiên cứu của Han và cs [16] trên tim thaichuột bị phì đại do chuột mẹ bị gây ĐTĐ thực nghiệm bằng STZ, môi trường cónồng độ glucose cao đã làm thay đổi những quá trình trên theo chiều hướng ức chếtăng sinh và thúc đẩy chết theo chương trình của TB dẫn đến giảm số lượng TB cơtim được sinh ra tương ứng với tuổi thai (hình 8), do đó đây không phải là cơ chếgây PĐCT giống như cơ chế gây bệnh cơ tim phì đại di truyền khác.

Hình 8: Glucose máu cao ức chế tăng sinh và thúc đẩy chết theo chương trình

TB cơ tim ở thai chuột do chuột mẹ bị gây ĐTĐ bằng STZ [16]

Glycogen là một nguồn glucose trực tiếp để duy trì sự trao đổi chất trong tim.Tuy nhiên, sự tích lũy dư thừa của glycogen trong TB cơ tim gây tổn thương về cấutrúc và chức năng của TB, thay đổi cân bằng ion, pH và kích hoạt các con đườngtruyền tín hiệu tham gia vào PĐCT như AMPK, suy giảm hệ thống dẫn truyền vàrối loạn nhịp thất [39] (sơ đồ 1)

Bên cạnh đó, glucose máu thai nhi cao làm giảm vai trò của gen Nkx2.5 và cácgen đích của nó trong quá trình phát triển của tim Nkx2.5 đóng một vai trò khôngthể thiếu trong quá trình hình thành tim, bởi vì nó hoạt động như một yếu tố phiên

mã tim để kiểm soát sự xuất hiện gen tim trong quá trình hình thành tim và thích ứngvới môi trường bên ngoài, khi gen này bị khoá, sẽ xảy ra các bất thường về hình tháivà/hoặc RLCN tim trong thời kỳ bào thai hoặc sau sinh [26] Trong thực nghiệm của

Han S-s và cs, sự biểu hiện của NKx2.5 bị triệt tiêu đáng kể bởi glucose máu cao, từ

đó gây ức chế biểu hiện gen mục tiêu BMP10 và β-MHC và tăng cường biểu hiệnbiểu hiện gen hạ lưu Cx43, KCNE1 và GATA là các gen có vai trò trong quy địnhkích thước TB cơ tim từ đó làm TB cơ tim bị phì đại, tăng kích thước [40],[41] (hình9)

Hình 9: Kích thước và cấu trúc TB cơ tim ở thai chuột do chuột mẹ bị gây ĐTĐ

bằng STZ [16]

1.4 Cơ chế do sản sinh quá mức các chất phản ứng oxy hoá (ROS)

Các cơ chế sinh bệnh lý đằng sau điều này vẫn chưa rõ ràng Tăng glucosemáu thai nhi dẫn tới tăng cường quá trình glucose oxy hóa trong ty thể và do đó làmtăng sản xuất chất oxy phản ứng dư thừa ROS (reactive oxygen species) [27] Phôiđang phát triển rất nhạy cảm với stress oxy hóa và các chất oxy phản ứng dư thừadẫn tới các dị tật bẩm sinh Tuy nhiên, ảnh hưởng bất lợi của ROS trong quá trìnhhình thành tim, đặc biệt là trong phì đại cơ tim còn chưa được hiểu rõ Trong nghiêncứu của Yan Li và cộng sự [42], gây phơi nhiễm phôi gà với 2,2, azobis (2-

amidinopropane) dihydrochloride (AAPH) để tạo ra các gốc tự do trong tim đangphát triển Kết quả là có tình trạng phì đại trong các TB cơ tim, nhất là các bè cơ vàảnh hưởng đến cả sự biệt hoá của TB cơ tim (hình 10) Tác giả đã xác định cơ chếgây ra tình trạng này là do có sự ức chế tín hiệu Wnt và tăng cường tín hiệu VEGFα, Leptin, Adiponectin [.

Sự phosphoryl oxy hóa tạo ra ROS đóng một vai trò quan trọng trong việckiểm soát oxy hóa các con đường tín hiệu khác nhau, hoạt động như sứ giả giúpthúc đẩy tăng trưởng và chết TB [43] Trong nghiên cứu của Lowry OH và cs [44]thấy rằng với ROS ở mức độ sinh lý là cần thiết cho các TB gốc phôi có thể biệt hoáthành TB cơ tim trên in vitro tạo nên cấu trúc mô học của thành tim bao gồm cáclớp ngoại tâm mạc, cơ tim và nội tâm mạc Lớp cơ tim biệt hoá chủ yếu bao gồmcác TB cơ tim dạng biểu mô và có tính phân bào cao trong khi lớp cơ bè không cóđặc tính này [45] bên cạnh quá trình tăng sinh và quá trình chết theo chương trìnhcủa TB cơ tim Trong phôi gà thực nghiệm, sự giãn nở và tăng trưởng của thành tâmthất chủ yếu là do tốc độ tăng sinh cao của TB cơ tim của lớp cơ tim biệt hoá ngàyphôi 6-14 [46] Tuy nhiên, sự gia tăng này dần dần giảm đi khi các TB cơ tim bị phìđại tăng kích thước như tim của người trưởng thành [47]

Trong thai kỳ mẹ bị ĐTĐ, sản xuất ROS tăng cường tạo điều kiện cho quá trìnhoxy hóa lipid và protein dẫn tới stress oxy hóa tổng thể trong phôi ảnh hưởng đến mộtloạt các phản ứng quan trọng hoặc tác động tiêu cực đến sự phát triển của phôi thai[43] như phá hủy các đại phân tử như protein, lipid và DNA trong TB [48] Đặc biệt làcác TB và các mô đang phát triển trong giai đoạn phôi thai càng dễ bị tổn thương bởiROS hơn các mô trưởng thành do chưa có cơ chế bảo vệ chống oxy hóa một cách đầy

đủ, các enzym chống oxy hóa SOD và catalase thường thấp hơn trong cơ tim chưatrưởng thành hơn so với trong cơ tim người lớn [49],[50] Ngoài ra, các tác động gâytổn hại của ROS dư thừa có thể trực đến phôi thai bằng cách ảnh hưởng đến biểu hiệncủa các yếu tố phiên mã gen quan trọng có liên quan đến việc điều chỉnh các quá trìnhtạo hình thái, cũng như sự phát triển tế bào, sự di cư, sự biệt hoá và chết theo chươngtrình [51] Tác giả Yan Li đã [42] cho thấy tăng glucose máu mẹ làm tăng ROS dưthừa ở thai nhi, đã tác động lớn đến kích thước và chức năng của TB cơ tim cũng như

tim thai thông qua cơ chế phân tử và TB giống như ở bào thai gà bị PĐCT bởi ROSđược tạo ra do AAPH Có nhiều báo cáo cho thấy ROS dư thừa có thể ảnh hưởng trựctiếp đến sự phát triển của tim thông qua tác động trực tiếp các yếu tố phiên mã chính vàcác con đường tín hiệu liên quan đến sự tăng sinh tế bào, sự biệt hoá và chết theochương trình [52] Trong đó, sư ức chế con đường tín hiệu QWNt đã làm tăng kíchthước TB cơ tim và biệt hoá thông qua việc tăng tổng hợp protein với thành phần chính

là myosin, từ đó gây phì đại cơ tim phôi thai Tín hiệu Wnt rất cần thiết trong quá trìnhhình thành tim đã bị suy yếu dưới tác dung của ROS dư thừa (sơ đồ 1)

Hình 10: Mô bệnh học cơ tim bào thai gà bị phì đại dưới tác động của chất oxy

hoá AAPH [42]

Tóm lại, ROS là một trong những cơ chế quan trong gây PĐCT phôi thai Cơchế chính là do sự thay đổi tín hiệu tế bào gây tăng tổng hợp protein và tích luỹ glucosekhông phải là sản phẩm của quá trình tăng sinh và chết theo chương trình của TB cơ

tim Bên cạnh đó, ROS còn được chứng minh là trực tiếp làm giảm chức năng co bóp

và phát triển cơ tim bằng cách kích hoạt nhiều con đường truyền tín hiệu trong sự phát

triển cơ tim, tu sửa ma trận, và rối loạn chức năng TB [53] ROS cũng đã được chứng

minh là kích hoạt các enzyme metallo proteinaza trong chất nền cơ tim dẫn đến tăng sựlắng đọng collagen và bronectin trong cơ tim [54], [55]

1.5 Các cơ chế gây PĐCT và RLCN tim khác

Criley và cs [56] đã gợi ý vai trò đóng góp của catecholamine nội sinh Ngoài

ra, dữ liệu gần đây cho thấy rằng yếu tố tăng trưởng thần kinh có thể kích thích bấtthường tăng trưởng của các sợi cơ và góp phần vào PĐCT của những trẻ sơ sinh này[28]

Gần đây, PĐCT ở thai nhi do mẹ bị ĐTĐ còn có thể liên quan đến một cơ chếphức tạp hơn là tình trạng quá tải Ca2 [57] Trong lưới nội cơ tương bào thai có tồntại hai hệ thống kên Canxi L và T, các kênh Ca2 loại L trở nên phong phú hơn khiphát triển thành tuổi trưởng thành, trong khi kênh T biến mất [58] Hoạt động kênh

Ca2 loại T cũng tham gia vào chu kỳ sinh sôi của TB cơ tim [59], do đó tăngglucose máu có thể làm gia tăng hoạt động kênh Ca2 loại T trong bệnh PĐCT ở trẻ

sơ sinh thông qua các đường tín hiệu nội bào, chẳng hạn như protein G, proteinkinase C, calmodulin, m-calpain, kinaza protein kích hoạt mitogen, kinase 2,phosphatase và các loại khác [60] Ngoài ra, dòng Ca2 có thể trực tiếp hoặc gián tiếplàm thay đổi màng cơ tương, là một yếu tố quan trọng đối với việc tăng sinh tế bào[61] Như vậy, glucose máu tăng cao gây ra một biểu hiện quá mức của các kênh

Ca2 loại T, làm tăng tốc độ tăng trưởng của các TB cơ tim thai nhi

Ngoài ra, ĐTĐ mang thai týp 2 cũng được đặc trưng bởi tình trạng tăng lipidmáu [62] Khi thai kỳ tiến triển, sự dư thừa của lipid và nồng độ axit béo tự do caohơn của người mẹ có thể dẫn đến sự tích tụ lipid tăng lên cho bào thai Tim thaithích nghi với tăng lipid máu bằng cách tăng sự biểu hiện của các protein chuyểnhóa axid béo, nhờ đó làm tăng sự phụ thuộc vào các axit béo Sự tương tác phức tạpgiữa quá trình chuyển hóa glucose và lipid quá mức ảnh hưởng đến tim theo nhiều

cách, bao gồm dị dạng tim, PĐCT (ngay cả với kiểm soát đường huyết mẹ tốt) vàsuy giảm chức năng (ngay cả khi không có thay đổi về cấu trúc) [63].

1.6 Đặc điểm mô bệnh học của PĐCT thai do mẹ bị ĐTĐ trong thai kỳ

Tăng glucose máu làm tăng lắng đọng glycogen, tăng tổng hợp protein trong

đó myosin là thành phần chính trong TB cơ tim bị tăng kích thước cùng với sự giatăng và lắng đóng glycogen ở tổ chức gian bào từ đó làm tăng kích thước cơ timnhất là phần bè cơ và VLT [64] (hình 12) Bên cạnh đó là sự gia tăng khối lượng hạtnhân và lưới nội bào cơ tương, cũng như không bào (hình 11) [65] Như vậy, tổnthương chính của PĐCT ở thai nhi do mẹ bị ĐTĐ trong thai kỳ khác với tổn thươngđược quan sát thấy trong bệnh cơ tim phì đại do nguyên nhân khác với tình trạngkhiếm khuyết, vắng mặt hay tăng sinh các sợi cơ tim nội tại (hình 13) Điều nàygiúp giải thích tại sao bệnh bệnh lý này có thể được giải quyết sau khi sinh trongphần lớn các trường hợp [66]

Hình11: Mô bệnh học của cơ tim bị phì đại dưới tác dụng của chất AAPP [42]

Hình 12: Mô bệnh học cơ tim thai phì

đại do mẹ bị ĐTĐ trong thai kỳ [64]

Hình 13: Mô bệnh học bệnh cơ tim phì đại ở thai nhi do bệnh lý di truyền

1.7 Sinh lý bệnh rối loạn chức năng tim thai do mẹ bị ĐTĐ trong thai kỳ.

Rối loạn chức năng (RLCN) tim thai do thai kỳ bị ĐTĐ ngày càng đượcchứng minh rõ ràng Trong đó PĐCT là nguyên hay gặp nhất, bên cạnh đó, mộtnguyên nhân khác cũng được đề cập tới là sự RLCN tế bào cơ tim do những thayđổi hệ thống kênh vận chuyển canxi T trong tế bào cũng như tác động của chất oxyhoá dư thừa ROS [58] Những thay đổi này có thể dẫn đến mất độ đàn hồi và sự giatăng độ cứng của tâm thất [67]

Sinh bệnh học suy tim thai trải qua ba giai đoạn: thích nghi mạn tính, suy timcận lâm sàng hay còn gọi là suy chức năng tâm trương và suy tim lâm sàng thườngbiểu hiện bằng suy tim tâm thu hay phù thai

Sơ đồ 2: Sinh lý bệnh suy tim ở thai nhi có mẹ bị ĐTĐ trong thai kỳ

Trong giai đoạn ban đầu, tim thường cố gắng thích nghi rồi đến một khoảngthời gian RLCN tâm trương trước khi chuyển sang giai đoạn mất bù [68] Tronggiai đoạn thích ứng tim này, có thể lượng hoá được những thay đổi về chức năngtim, cũng như hình dạng và kích thước của tim hay còn gọi là sự tái cấu trúc cơ tim[69] Sau đó, RLCN tâm trương tâm thất có thể xảy ra nếu các yếu tố kích thíchmạn tính không được giải quyết Tăng khối lượng cơ tim và phì đại thất trái trongtim thai có thể do tăng tiền gánh so với điều khiển bình thường [70] Phì đại VLTthường xuất hiện ở thai nhi do mẹ bị ĐTĐ trong thai kỳ dẫn đến RLCN vùng váchngay sau khi sinh, đầu tiên xuất hiện ở thì tâm trương, sau đó có thể xuất hiện ở cảthì tâm thu [71] RLCN tâm trương là hậu quả của việc suy giảm khả năng thư giãnthất kèm hay không kèm lực hồi phục giảm và độ cứng buồng thất trái tăng, làmtăng áp lực đổ đầy tim Thư giãn tâm thất là một quá trình bao gồm pha giãn đồngthể tích và pha đổ đầy nhanh của tâm thất Trên siêu âm Doppler thông thường,RLCN tâm trương được thể hiện bằng các thông số: (1) giảm tỷ lệ E/A qua van hai

lá và ba lá và (2) tăng thời gian giãn đồng thể tích (IVRT) Quan trọng hơn, áp lực

đổ đầy thất trái nên được ước lượng vì áp lực tâm trương thất trái tăng khi không cótăng thể tích cuối tâm trương thất trái là bằng chứng mạnh mẽ giúp chẩn đoánRLCN tâm trương [72] Bằng chứng suy giảm chức năng tâm trương dưới dạng kéodài thời gian của cơ tim trước khi mở van hai lá được phát hiện trong nhóm bệnhnhân ĐTĐ trong quý một và quý 2 của thai kỳ có thể gợi ý tăng do tăng độ cứng thụđộng của cơ tim, mà độ cứng thụ động được xác định bởi 2 thành phần: độ cứngdựa trên collagen của ma trận ngoại bào và độ cứng dựa trên thành phần titin của visợi cơ tim [73], [74] Ngoài ra, các dấu hiệu sinh hóa của RLCN tim (peptitnatriuretic loại Pro-B và TroponinT) cũng được chứng minh là tăng ở trẻ sơ sinh có

mẹ bị ĐTĐ trong thai kỳ đặc biệt là những người bị bệnh cơ tim và kết cục chu sinhkém [75]

Tuy nhiên, RLCN cơ tim thai do thai kỳ bị ĐTĐ có thể xuất hiện ở cả trườnghợp không có PĐCT [76] Trong tim bào thai do lưới nội bào và kênh calci trong

TB cơ tim chưa trưởng thành, sự non nớt này tạo ra một mô hình thư giãn tâm thấtsuy giảm và vai trò co thắt tâm nhĩ được sử dụng như một máy bơm bổ sung, đượcthể hiện trên hình ảnh siêu âm Doppler của dòng chảy qua van hai lá và ba lá với tỷ

lệ E/A <1 [77] Sự trưởng thành của TB cơ tim bào thai đồng nghĩa với sự trưởngthành của khả năng thư giãn của tâm thất sẽ được phản ánh trong tín hiệu Dopplerkhi vận tốc sóng E tăng, trong khi vận tốc sóng A tương đối sóng không đổi, và tỷ

lệ E/A ngày càng tăng cho đến cuối thai kỳ [78] Tuy nhiên, ở TB cơ tim thai ở mẹ

bị ĐTĐ trong thai kỳ, tình trạng phì đại với các thành phần myosin, lipid, glycogencũng như sự tổn thương của hệ thống kênh canxi và lưới nội bào ành hưởng đến sựtrưởng thành của TB và làm tăng độ cứng của tâm thất [79] và có thể là nguyênnhân gây RLCN tim thai phổ biến hơn là do tình trạng PĐCT bào thai [80]

Tuy nhiên, trong trường hợp phì đại vùng VLT nặng nề gây tắc nghẽn đườngtống máu thì cơ chế gây RLCN tâm trương lại phức tạp hơn, bên cạnh tăng tínhcứng của tim thì vai trò của tăng hậu gánh cũng ảnh hưởng đến chức năng tim, tạothành 1 vòng xoắn bệnh lý và sẽ nhanh chóng dẫn đến giảm chức năng tâm thu nhất

là giai đoạn sơ sinh [81]

Suy tim lâm sàng được định nghĩa là tình trạng tim mất khả năng bơm máuđáp ứng nhu cầu của cơ thể [82] Đây là biến chứng muộn với biểu hiện thườngthấy là tim to, hở van nhĩ thất, giảm cung lượng tim và phân số tống máu [83] Đâythường là biểu hiện của giai đoạn mất bù của cơ tim và diễn ra rất nhanh chóng ởthai nhi.

2 ĐẶC ĐIỂM BỆNH LÝ VÀ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN PĐCT VÀ RLCN TIM THAI DO MẸ BỊ ĐTĐ TRONG THAI KỲ.

2.1 Đặc điểm PĐCT và RLCN tim ở thai nhi do mẹ bị ĐTĐ trong thai kỳ

PĐCT đã được báo cáo sớm nhất là 21 tuần tuổi thai, nhưng gặp nhiều nhất ởtam cá nguyệt thứ ba [84] Tình trạng PĐCT của thai nhi ở nhóm bệnh lý nàythường ở mức độ vừa phải hiếm khi dày đến mức bệnh lý thật sự (như quan sát thấytrong bệnh cơ tim phì đại do các nguyên nhân khác), nhưng có thể dễ dàng pháthiện bằng siêu âm tim thai chuẩn [85] PĐCT thai do mẹ bị ĐTĐ được chẩn đoánbất cứ khi độ dày thành tim hay VLT cuối thì tâm trương đo trên siêu âm TM > 2 độlệch chuẩn trên trung bình, theo tuổi thai (hình 18) [86] Thông thường, do VLT lànơi tập trung các receptor nhận cảm insulin nhiều nhất của tim nên ¼ các trườnghợp PĐCT ở thai nhi do mẹ bị ĐTĐ trong thai kỳ xảy ra ở vùng VLT gây ra tìnhtrạng PĐCT không đối xứng (hình 14), tuy nhiên nó cũng có thể xuất hiện ở cácthành tim khác của tâm thất như thành sau thất trái (TSTT) hay thành trước thấtphải (TTTP) nhưng tỷ lệ thấp (hình 15) PĐCT không đối xứng được xác định khi

tỷ lệ VLT/TSTT > 1,3, PĐCT ở thai nhi do mẹ bị ĐTĐ trong thai kỳ tuỳ theo mức

độ có thể gây tắc nghẽn đường tống máu của thất hoặc không tuy nhiên có nhiêncứu cho thấy tới 30% trường hợp có tắc nghẽn được phát hiện trong ĐTĐ trong thai

kỳ [87] Với các trường hợp có tắc nghẽn dòng chảy của thất trái sẽ gây tăng áp lựclên buồng tim phải Điều này có khả năng làm giảm cung lượng tim vào mạch hệthống và tuần hoàn nhau qua ống động mạch Một chu trình luẩn quẩn sau đó có thểxảy ra với tăng shunt từ phải sang trái với sự gia tăng thể tích thất trái, càng làmnặng thêm quá trình suy tim [8] Tuy nhiên, thường ở thai nhi do mẹ bị ĐTĐ không

có sự gia tăng tuyệt đối của VLT Điều này khác với các trường hợp PĐCT do

nguyên nhân khác như PĐCT có tính chất gia đình (hình 16), bệnh lưu trữ glycogen(loại II), đột biến gen như bệnh Pompe (hình 17) [88] với dày đột biến không đốixứng vách ngăn có thể được quan sát thấy trong các trường hợp gia đình, bệnh lưutrữ glycogen (loại II), và bất kỳ nguyên nhân gây tăng hậu gánh bên phải.

Hình14: PĐCT vùng VLT của thai

nhi trên SA 2D

Hình 15: PĐCT thất phải ở thai nhi

trên SA 2D

Hình 16 Bệnh cơ tim phì đại có tính

chất gia đình ở thai nhi

Hình 17 Bệnh cơ tim phì đại do đột biến gen (bệnh Pomp) ở thai nhi

Hình 20: Tỷ lệ E/A<1 ở thai nhi bị

[90] Tuy nhiên RLCN tim thường kín đáo, chủ yếu là giảm khả năng thư giãn của

cơ tim, giảm khả năng đổ đầy và được chẩn đoán chủ yếu trên siêu âm tim thôngqua tăng thời gian giãn đồng thể tích [91], giảm tỷ lệ E/A qua van hai lá và ba lá[84], tăng chỉ số E’/A’ và tăng chỉ số Tei [92] Ngoài ra, chức năng tâm trương còn

có thể đánh giá bằng các chỉ ố khác như: chỉ số dịch chuyển vách liên nhĩ, vận tốcdòng chảy qua các tĩnh mạch phổi, ống tĩnh mạch và lỗ bầu dục và phân số rút ngắnnhĩ trái [93], [94] (hình 20), (hình 21)

Ở giai đoạn mất bù nặng hoặc trường hợp PĐCT gây tắc nghẽn nặng đườngtống máu có thể gây suy tim toàn bộ thậm chí phù thai (hình 19) Về tiến triển tựnhiên của bệnh, đây là một dạng bệnh lý duy nhất có thể xảy ra thoáng qua ở thai nhi

và có thể tự thoái triển khi kiểm soát được Glucose máu mẹ hoặc sau sinh [74] Đâycũng là điểm khác biệt quan trọng so với các bệnh cơ tim phì đại do nguyên nhân

khác, vì thế thuật ngữ phì đại cơ tim thích ứng “pathological hypertrophy adaptation” có xu hướng dùng cho nhóm bệnh này thay vì bệnh cơ tim phì đại

“Hypertrophic cardiomyopathy” vẫn được dùng cho các bệnh lý cơ tim do di truyền

hay có tính chất gia đình khác Trường hợp mẹ bị ĐTĐ trong thai kỳ cũng có thể cócon bị bệnh cơ tim phì đại do nguyên nhân khác như di truyền, rối loạn chuyểnhoá…, nên cần xem xét kỹ về tiền sử gia đình cũng như theo dõi sau sinh sự tiến triễncủa bệnh và các xét nghiệm gen và chuyển hoá cần thiết để chẩn đoán xác định.Ngoài ra, nhóm bệnh lý này cũng cần được phân biệt với thai nhi bị tăng insulinmáu bẩm sinh, tuy có cùng biểu hiện PĐCT như nhóm do mẹ bị ĐTĐ trong thai kỳ

có thai kỳ bị ĐTĐ, nhưng đa phần mức độ phì đại thường nặng hơn, trẻ thường lớnhơn so với tuổi thai và có hạ tình trạng đường huyết trong những ngày đầu đời đòi hỏicần được điều trị tích cực bằng các thuốc cũng như phương pháp can thiệp đặc hiệu

Và chẩn đoán xác định vẫn phải dựa và các xét nghiệm sau sinh (hình 22) [95]