SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH PARKINSON

Triệu chứng không thuộc vận động của bệnh Parkinson: Triệu chứng phụ - Một số rối loạn ứng xử thần kinh.. MAO - B inhibitors Ức chế MAO-B Selegiline < Rasagiline Buồn nôn/HA thế đứng

SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH PARKINSON

(Thầy Thắng)

1 Định nghĩa bệnh Parkinson:

- Parkinson là một bệnh mãn tính tiến triển xâm phạm đến hệ ngoại tháp ở não làm mất cân bằng trong hoạt động của các chất dẫn truyền thần kinh đưa đến rối loạn chức năng vận động, chủ yếu thường gặp ở người cao tuổi

2 Yếu tố nguy cơ gây bệnh Parkinson:

- Yếu tố dương tính:

o Bệnh sử gia đình

o Nam giới

o Chấn thương đầu

o Phơi nhiễm với chất diệt côn trùng

o Sử dụng nước giếng

o Cư trú ở nông thôn

- Yêu tố âm tính (bảo vệ):

o Sử dụng café

o Hút thuốc lá

o Sử dụng NSAIDs

o Dùng Estrogen thay thế ở phụ nữ sau mãn kinh

3 Dịch tễ học bệnh Parkinson:

- Tỷ lệ mới phát cao nhất ở người da trắng

- Tăng dần với dân số ở người cao tuổi

- Là hội chứng Parkinson nguyên phát

- Chiếm > 75% hội chứng Parkinson

- Tỷ lệ tử vong cao gấp 5 lần

- Thời gian khởi phát đến khi qua đời khoảng 15 năm

4 Nguyên nhân gây bệnh Parkinson:

- Di truyền

- Tổn thương đầu

- Sự thiếu oxy ở não

- Chất độc (MPTP, Paraquat, Rotenone…)

- Thuốc gây hội chứng Parkinson

5 Những thuốc gây hội chứng Parkinson:

- Thuốc đối kháng với thụ thể Dopamin ở trung ương:

o Cinnarizine và Flunarizine

o Haloperidone

o Phenothiazine

- Thuốc phá hủy vùng dự trữ Dopamin ở trung ương:

o Alpha – methyldopa

o Reserpin

o Tetrabenazine

6 Cơ chế bệnh sinh của bệnh Parkinson:

- Tổn thương ở vùng thể vân và vùng liềm đen (mà quan trọng là vùng liềm đen)

- Do sự mất cân bằng giữa Acetylcholin và Dopamin (trong đó không thấy

Acetylcholin tăng hoạt lực mà chủ yếu là Dopamin giảm hoạt lực)

* Người bệnh Parkinson thoái hóa các tế bào sản sinh Dopamin

7 Triệu chứng vận động của bệnh Parkinson: (Triệu chứng chính)

- Run khi nghỉ (Rest tremor)

- Cứng cơ và khớp (Rigidity)

- Vận động chậm (Bradykinesia)

8 Triệu chứng không thuộc vận động của bệnh Parkinson: (Triệu chứng phụ)

- Một số rối loạn ứng xử thần kinh

- Sa sút trí tuệ

- Chức năng khứu giác bị khiếm khuyết (xuất hiện ở giai đoạn rất sớm)

- Rối loạn thực vật

9 Các giai đoạn tiến triển của bệnh Parkinson theo Hoehn và Yahr:

- Giai đoạn 1:

o Có dấu hiệu ở 1 bên cơ thể

o Chức năng không bị suy giảm hoặc ít

- Giai đoạn 2:

o Có dấu hiệu với tư thế ở 1 bên cơ thể

o Chức năng suy giảm ở mức độ nào đó nhưng không mất thăng bằng

- Giai đoạn 3:

o Có triệu chứng ở 2 bên cơ thể với tư thế không vững

o Bệnh nhân vẫn tự chủ được hoạt động tuy có bị hạn chế

- Giai đoạn 4:

o Bị suy giảm chức năng nặng, đã mất tự chủ rõ

o Có thể đứng được không cần hỗ trợ

- Giai đoạn 5:

o Bệnh nhân ngồi xe lăn hoặc nằm tại giường

o Không còn tự chủ được

10 Mục tiêu điều trị bệnh Parkinson:

- Giảm bớt tối đa các triệu chứng bệnh lý

- Nâng cao chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân

- Gia tăng tuổi thọ cho bệnh nhân

- Bảo vệ được chức năng của hệ thần kinh

11 Xu hướng điều trị Parkinson hiện nay:

- Giải quyết triệu chứng bệnh lý nhằm phục hồi mức Dopamin trở về bình thường

- Điều chỉnh hoạt động bất thường của hệ vận động

12 Các thuốc điều trị Parkinson:

- Kháng cholinergic (Anticholinergic): Benztropin, Trihexyphenidyl

- Tiền chất Dopamin và dạng kết hợp:

o Levodopa

o Ức chế Dopa decarboxylase ở ngoại biên: Carbidopa, Benserazid

o Ức chế COMT (Catechol-O-methyl-tranferase): Entacapone, Tolcapone

o Ức chế MAO-B (Mono amin oxydase loại B): Rasagiline, Selegiline

- Chủ vận receptor Dopamin:

o Apomorphin, Bromocriptine, Pramipexole, Ropinirole, Rotigotine

- Kháng virus: Amatadine

13 Sơ đồ chuyển hóa Dopamin: (Thi cho sơ đồ điền tên thuốc)

CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ PARKINSON

14 Levodopa:

- Phục hồi Dopamin thần kinh

- Là tiền chất của Dopamin

- Dược động học:

o Levodopa: 1% vào được hàng rào máu não

o Dạng kết hợp Levodopa/Carbidopa hoặc Levodopa/Benserazid có đến 3% vào được hàng rào máu não

- Tác dụng phụ:

o Trên tiêu hóa:

 Buồn nôn (chống nôn = Trimethobezamide/Domperidone)

 Đau bụng, tiêu chảy, táo bón

 Loét dạ dày, xuất huyết tiêu hóa

o Trên tim mạch:

 Loạn nhịp tim (dùng Propranolol)

 Hạ huyết áp thế đứng (dùng Ephedrin)

o Trên thần kinh:

 Lú lẫn, ảo giác, hoang tưởng, kích động, trầm cảm

→ Giảm liều các thuốc chống Parkinson)

→ Dùng: Clozapine/Quietiapine

MAO - B inhibitors

(Ức chế MAO-B)

Selegiline < Rasagiline

Buồn nôn/HA thế đứng

Peripheral effect

(Tác dụng phụ ngoại biên)

L-Dopa

(Tiền chất của Dopamin)

Dopamin

Dopamin aginist

(Chủ vận Dopamin)

Substantia nigra

(Liềm đen)

Dopamin

Dopaminergic function

(Chức năng

Dopamin)



COMT inhibitors

(Ức chế COMT)

Tolcapone

Metabolites

(Chất chuyển hóa)

COMT

MAO - B

Brain (Não)

Blood-Brain barrier

(Hàng rào máu não)

COMT inhibitors

(Ức chế COMT)

Entacapone

Metabolites

(Chất chuyển hóa)

Dopa decarboxylase

COMT

Periphery

(Ngoại biên)

Apomorphin

Bromocriptine

Pramipexole

Ropinirole

Rotigotine

Dopa decarboxylase inhibitors

(Ức chế men Dopa

decarboxylase ở ngoại biên)

Carbidopa/Benserazid

15 Cách xử trí tác dụng phụ của Levodopa:

- Buồn nôn:

o Chống nôn bằng Trimethobezamide/Domperidone

o Không dùng Metoclopramide (vì Metoclopramide qua được hàng rào máu não → ức chế Dopamin trung ương → làm nặng thêm tình trạng Parkinson của bệnh nhân)

o Khi mới điều trị nên uống lúc no: hạn chế tác dụng phụ trên đường tiêu hóa

o Khi đã dùng lâu dài: có thể uống lúc đói tránh dung nạp thuốc

- Loạn nhịp: Dùng Propranolol

- Hạ huyết áp thế đứng: Dùng Ephedrin

- Lú lẫn, ảo giác:

o Giảm liều các thuốc chống Parkinson

o Dùng Clozapine, Quetiapine

16 Cách xử trí hiệu ứng tiến – thoái:

- Chia Levodopa làm nhiều lần

- Sử dụng loại Levodopa tác dụng kéo dài

- Thay thế bằng Bromocriptine

- Kết hợp thêm Selegiline, ức chế MAO-B, ức chế COMT

17 Các tương tác thuốc của Levodopa:

Antacids ↑ SKD và hiệu quả của Levodopa có thể tăng

Anticholinergics  Levodopa có thể bị tăng phân hủy ở dạ dày và giảm hấp thu ở ruột Benzodiazepines

 Hiệu quả điều trị của Levodopa có thể giảm Hydantoins

Methionine

Metoclopromide ↔ SKD của Levodopa có thể tăng

Hiệu quả của Metoclopramide có thể giảm MAO Inhibitors ↑ Tăng huyết áp xảy ra Tránh dùng chung

Chất ức chế MAO-B Selegiline thì không Paraverine  Hiệu quả điều trị của Levodopa có thể giảm

Pyridoxine  Hiệu quả điều trị của Levodopa bị giảm

Tricyclic antidepressants  Chậm hấp thu và giảm SKD của Levodopa Cơn tăng huyết áp có thể xảy ra

18 Bromocriptine:

- Là chất chủ vận Dopamin

- Dẫn chất từ Ergot (nấm cựa gà/cựa lõa mạch)

- Tác dụng phụ:

o Buồn ngủ

o Ảo giác

o Lú lẫn

o Buồn nôn

o Hạ huyết áp thế đứng

- Chống chỉ định:

o Dị ứng

o Bệnh mạch vành

o Bệnh mạch máu ngoại vi

o Phụ nữ có thai - C

19 Pergolide:

- Là chất chủ vận Dopamin

- Dẫn chất từ Ergot (nấm cựa gà/cựa lõa mạch)

- Tác dụng phụ (giống Bromocriptine):

o Buồn ngủ

o Ảo giác

o Lú lẫn

o Buồn nôn

o Hạ huyết áp thế đứng

o Đặc biệt: gây bệnh van tim nên Pergolide bị FDA rút khỏi thị trường Mỹ

ngày 29/03/2007

- Tương tác thuốc:

o Dùng đồng thời với Levodopa ↑tác dụng phụ gây ảo giác và rối loạn vận động

- Chống chỉ định:

o Dị ứng

o Phụ nữ có thai - B

20 Pramipexole:

- Là chất chủ vận Dopamin

- Nhóm Non – Ergot)

- Thải trừ qua thận nên phải giảm liều ở bệnh nhân suy thận

- Tác dụng: Giảm lo âu/ trầm cảm

- Tác dụng phụ:

o Lợm giọng

o Buồn ngủ

o Choáng váng khi đứng

o Ảo giác ở người trẻ

- Tương tác thuốc:

o Tăng độc tính khi dùng chung với Cimetidin

o Tăng nồng độ Levodopa khi dùng chung

- Chống chỉ định:

o Dị ứng

o Phụ nữ có thai - C

21 Ropinirole:

- Là chất chủ vận Dopamin

- Dùng an toàn hơn Pramipexole

- Tác dụng phụ:

o Lợm giọng

o Buồn ngủ

o Choáng váng khi đứng

o Ảo giác ở người trẻ

- Chống chỉ định:

o Dị ứng

o Phụ nữ có thai - C

22 Apomorphin:

- Là chất chủ vận Dopamin

- Chỉ dùng dạng SC (tiêm dưới da)

- Dùng xử trí giai đoạn tiến – thoái khi dùng Levodopa lâu dài

- Không dùng gây nôn khi bị ngộ độc

- Tác dụng phụ:

o Buồn nôn (mạnh)

o Quá liều gây ức chế hô hấp

o Ảo giác, ngủ lơ mơ, rối loạn vận động, ngất

- Tương tác thuốc:

o Gây loạn nhịp khi dùng chung với: Thioridazine, Quinidin, Erythromycin

o Tăng nồng độ khi dùng chung với ức chế COMT

- Chống chỉ định:

o Dị ứng

o Phụ nữ có thai - C

23 Benztropine và Trihexyphenidyl

- Là chất kháng cholinergic (đối vận của Acetylcholin)

- Tác động tốt trên các triệu chứng run

- Không dùng cho người > 70 tuổi

- Tác dụng phụ:

o Rối loạn điều tiết mắt

o Khô miệng

o Táo bón

o Liều cao: gây lú lẫn, ảo giác, hôn mê (đặc biệt ở người cao tuổi)

- Chống chỉ định:

o Glaucom góc hẹp

o Hẹp môn vị tá tràng

o Rối loạn nhận thức

o Phụ nữ có thai - C

24 Selegiline:

- Ức chế MAO-B (ức chế chọn lọc men Mono-amin-oxydase loại B)

- Tác dụng: bảo vệ tế bào thần kinh

- Sử dụng điều trị Parkinson ở giai đoạn sớm

- Kết hợp với Levodopa/Carbidopa để khắc phục tác dụng phụ của Levodopa

- Khởi đầu 5mg vào buổi sáng trong 1 tuần (do chuyển hóa thành Amphetamin và Methamphetamin kích thích thần kinh trung ương gây mất ngủ)

- Tác dụng phụ:

o Lợm giọng, choáng váng, lú lẫn, ảo giác

o Không gây hội chứng “phô mai”

- Nhưng nếu dùng > 10mg/ngày vẫn gây ra hội chứng “phô mai”

- Không phối hợp Selegiline với thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCA) và thuốc ức chế chọn lọc thu hồi Serotonin (SSRI)

- Phải tuân thủ chế độ ăn có chứa ít chất Thyramin

- Selegiline làm tăng tác dụng phụ của Levodopa

25 Rasagiline:

- Ức chế MAO-B mạnh hơn Selegiline (ức chế chọn lọc men Mono-amin-oxydase loại B)

- Thức ăn không ảnh hưởng đến hấp thu

- Sử dụng điều trị Parkinson ở giai đoạn sớm

- Kết hợp với Levodopa/Carbidopa để khắc phục tác dụng phụ của Levodopa

- Không sử dụng cho bệnh nhân suy gan trung bình và nặng

- Không phối hợp Rasagiline với thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCA) và thuốc ức chế chọn lọc thu hồi Serotonin (SSRI)

- Tác dụng phụ:

o Khó tiêu, choáng váng, lú lẫn, ảo giác

26 Entacapone:

- Ức chế COMT (Catechol-O-methyl tranferase)

- Không qua được hàng rào máu não

- Phối hợp với Levodopa/Carbidopa

- Tác dụng phụ:

o Hạ huyết áp thế đứng

o Tiêu chảy

o Ảo giác

o Rối loạn vận động

- Chống chỉ định:

o Sử dụng đồng thời với chất ức chế MAO không chọn lọc

27 Tolcapone:

- Ức chế COMT (Catechol-O-methyl tranferase)

- Qua được hàng rào máu não

- Phối hợp với Levodopa/Carbidopa

- Khởi đầu 100mg với Levodopa/Carbidopa vào buổi sáng

- Tác dụng phụ: Gây độc tính trên gan có thể gây tử vong

- Chống chỉ định: Bệnh nhân suy gan

28 Amantadine:

- Nhóm thuốc kháng virus

- Tăng tổng hợp và giải phóng Dopamin

- Thải trừ chủ yếu qua thận

- Sử dụng điều trị Parkinson thể nhẹ

- Phối hợp với Levodopa/Carbidopa

- Tác dụng phụ:

o Phù mắt cá chân

o Hạ huyết áp thế đứng

o Rối loạn thần kinh: mất ngủ, ảo giác

- Giảm liều ở bệnh nhân suy thận nhưng không được ngừng thuốc đột ngột

29 Điều trị Parkinson bằng phương pháp phẫu thuật:

- Phẫu thuật cắt bỏ

- Phẫu thuật kích thích não sâu

- Phẫu thuật cấy ghép

- Nhược điểm:

o Có thể không tương thích

o Khó kiểm soát Dopamin

30 Phác đồ điều trị Parkinson: (Học phác đồ để giải quyết tình huống lâm sàng)

Bệnh Parkinson

 Dùng thuốc

 Bảo vệ tế bào thần kinh → Ức chế MAO-B

 Tổn thương chức năng ← Đánh giá lại

 



Run chủ yếu

Amantadine

+ Amantadine Vận động chậm + Amantadine hay

+ Chủ vận Dopamin hay Vận động chậm + Levodopa/Carbidopa Levodopa/Carbidopa cứng đơ nặng (Levodopa/Benserazide) (Levodopa/Benserazide)

Lợi ích không thỏa

 Tăng liều + Levodopa/Carbidopa hay chủ vận Dopamin

SỰ DAO ĐỘNG VẬN ĐỘNG

- Thêm ức chế COMT hay ức chế MAO-B

- Chia nhiều liều Levodopa

- Xem xét dùng Apomorphin (ở giai đoạn

thoái)

Không kiểm soát được Phẫu thuật

RỐI LOẠN CỬ ĐỘNG

- Loại bỏ hay giảm liều chủ vận Dopamin

- Thêm Amantadine

- Chia nhiều liều Levodopa

Không kiểm soát được Phẫu thuật

ẢO GIÁC/ RỐI LOẠN TÂM THẦN

- Giảm liều dần Amantadine,

Anticholinergic, Ức chế MAO-B

Không kiểm soát được Thêm Clozapine hay Quietiapine

liều thấp

CÂU HỎI NGẮN

1 Vai trò của Benserazid và Carbidopa trong điều trị Parkinson:

- Ức chế men Dopa decarboxylase ở ngoại biên:

o Làm tăng sinh khả dụng của Levodopa

o Hạn chế tác dụng phụ của Levodopa

2 Vai trò của Apomorphin trong điều trị Parkinson:

- Khắc phục tác dụng phụ của Levodopa khi sử dụng lâu dài

3 Chất chủ vận Dopamin là dẫn chất Ergotamin từ nấm cựa gà:

- Bromocriptine

- Pergolid

4 Các tương tác thuốc giữa nhóm Ergotamin với thuốc khác:

- Bromocriptine sẽ tăng độc tính và giảm tác dụng khi dùng chung với các thuốc: Amitriptyline, Butyrophenon, Imipramine, Methyldopa, Phenothiazine, Reserpin

- Dùng đồng thời Pergolid với Levodopa sẽ tăng tác dụng phụ gây ảo giác và rối

loạn vận động

5 Thuốc nào làm tăng tác dụng của Levodopa:

- Antacids

- Metoclopramide

- Selegiline

- Carbidopa

- Benseramide

- Pramipexole

6 Thuốc nào làm giảm tác dụng của Levodopa:

- Kháng cholinergic (Benztropin, Trihexyphenidyl)

- Benzodiazepin

- Hydantoin

- Methionin

- Papaverin

- Thuốc chống trầm cảm 3 vòng

- Pyridoxin (Vitamin B6)

7 Thuốc nào làm tăng tác dụng phụ của Levodopa:

- Pergolid

- Selegiline

8 Thuốc nào làm giảm tác dụng phụ của Levodopa:

- Trimethobezamide

- Domperidone

- Propranolol

- Ephedrin

- Clozapine

- Quetiapine

9 Chất phối hợp Levodopa + Carbidopa → Mục đích? Cơ chế?

- Mục đích:

o Tăng sinh khả dụng của Levodopa

o Hạn chế tác dụng phụ của Levodopa

- Cơ chế: Ức chế men Dopa decarboxylase ở ngoại biên

10 Dùng những thức ăn có chứa Thyramin gây triệu chứng gì? Biểu hiện?

- Gây hội chứng phô mai (cơn khủng hoảng tăng huyết áp)

- Biểu hiện: huyết áp rất cao, đau đầu, ra mồ hôi, buồn nôn, nôn, sợ ánh sáng, rối loạn thần kinh tự chủ, đau ngực, loạn nhịp tim, hôn mê và tử vong

11 Xử trí hiệu ứng tiến thoái bằng cách:

- Chia Levodopa làm nhiều lần

- Sử dụng loại Levodopa tác dụng kéo dài

- Thay thế bằng Bromocriptine

- Kết hợp thêm Selegiline, ức chế MAO-B, ức chế COMT

12 Đặc điểm của men MAO-A, MAO-B, COMT:

- MAO-A: Mono amin oxydase loại A, có ở thần kinh

o Oxy hóa các catecholamin như Serotonin, Noradrealin, Thyramin

- MAO-B: Mono amin oxydase loại B, có ở ruột, gan, thận, và các mô ngoại biên

o Chuyển hóa các Dopamin (trong não khoảng 80% hoạt động là của MAO-B)

- COMT: Catechol – O – methyl transferase:

o Phân hủy các catecholamin (làm bất hoạt các chất dẫn truyền thần kinh như Dopamin, Epinephrin, Norepinephrine…)

-o0o -

TRẮC NGHIỆM

13 Điều nào sau đây là đặc điểm của bệnh Parkinson:

a Run rẩy

b Cứng ngắt

c Chậm chạp

d Tất cả các đặc điểm trên

14 Thuốc chống loạn trí nào sau đây có khả năng làm bệnh Parkinson tệ hại hơn:

a Clozapin

b Quetiapin

c Haldol

d Risperidone

15 Thuốc dán qua da để điều trị bệnh Parkinson được FDA chấp thuận là:

a Rotigotine

b Tolcapone

c Pramipexole

d Selegiline

16 Biểu hiện lâm sàng của bệnh Parkinson xuất hiện rõ khi tế bào Lewy bị hủy:

a > 60%

b > 70%

c > 80%

d > 90%

17 Dạng dùng chủ yếu của Apomorphin:

a Oral

b IV

c IP

d SC

18 Đường thải trừ chủ yếu của Pramipexole:

a Gan

b Thận

c Phổi

d Huyết tương/mô

19 Trong các thuốc điều trị Parkinson sau đây thuốc nào cần phải giảm liều khi

bệnh nhân suy thận:

a Carbidopa

b Apomorphin

c Bromocriptine

d Pramipexole

20 Chất chủ vận Dopamin không dùng đường uống chỉ được tiêm dưới da là:

a Apomorphin

b Pergolid

c Pramipexole

d Ropinirole

21 Tác dụng phụ phổ biến hay gặp nhất của Levodopa là:

a Buồn nôn

b Loét dạ dày

c Loạn nhịp tim

d Ảo giác

22 Chất kết hợp với Levodopa làm giảm tác dụng phụ, tăng sinh khả dụng của

Levodopa theo cơ chế ức chế enzym Dopa decarboxylase ở ngoại biên là:

a Selegilin

b Rasagiline

c Entacapone

d Carbidopa/Benserazide