THEO DÕI TRỊ LIỆU DỰA TRÊN NỒNG ĐỘ THUỐC TRONG MÁU

Hình: Sự liên quan giữa dược động và dược lực học trong điều trị Biết mối quan hệ giữa liều lượng, nồng độ và các tác dụng bất lợi các bác sĩ lâm sàng sẽ áp dụng cho các đặc tính khác nh

BÁO CÁO DƯỢC LÂM SÀNG

CHỦ ĐỀ 5

THEO DÕI TRỊ LIỆU DỰA TRÊN NỒNG ĐỘ THUỐC

TRONG MÁU

THERAPEUTIC DRUG MONITORING-TDM

BÀI BÁO CÁO HẾT MÔN THỰC TẬP HÓA DƯỢC DƯỢC LÝ 3

Yêu cầu thông tin thuốc về: Theo dõi trị liệu dựa trên nồng độ thuốc trong máu

(TDM)

1 ĐẶT VẤN ĐỀ

2 PHÂN TÍCH

2.1 ĐỊNH NGHĨA

2.2 Vai trò - Ý nghĩa

2.3 Những trường hợp cần tiến hành TDM

2.4 Những thuốc được tiến hành TDM

2.5 Phương pháp theo dõi TDM

2.6 Theo dõi trị liệu tại Việt Nam

3.KẾT LUẬN

Tài liệu tham khảo

1 ĐẶT VẤN ĐỀ :

Mục tiêu của phương pháp điều trị là nhằm đạt được hiệu quả mong muốn mang lại lợi ích cao nhất với tác dụng bất lợi thấp nhất Khi một loại thuốc đã được lựa chọn các bác sĩ cần phải xác định liều lượng cụ thể để đạt được mục tiêu này

Mối quan hệ giữa liều lượng và hiệu quả có thể được tách ra thành dược dộng học

và dược lực học tập trung cung cấp các mối liên kết giữa dược động học và dược lực học là trọng tâm đẻ tiếp cận mục tiêu trên

Hình: Sự liên quan giữa dược động và dược lực học trong điều trị

Biết mối quan hệ giữa liều lượng, nồng độ và các tác dụng bất lợi các bác sĩ lâm sàng sẽ áp dụng cho các đặc tính khác nhau của từng bệnh lý sinh lý trên bệnh nhân

cụ thể đưa ra liều điều trị thích hợp nhất thay vì dùng liều trung bình liều tiêu chuẩn

*Liều tiêu chuẩn là liều dựa trên thử nghiệm ở những người tình nguyện khỏe mạnh

có khả năng hấp thu, phân bố, thải trừ, thuốc bình thường, liều này sẽ không phù hợp cho từng bệnh và từng quá trình sinh lý (trưởng thành hay lão hóa) của cơ thể

Ví dụ: Sự liên quan giữa nồng độ và tốc độ diệt khuẩn

Ví dụ: Sự thay đổi tác dụng phụ thuộc vào liều của 3 loại kháng sinh

TDM có quan trọng hay không? Tại sao?

Nhiều người sử dụng các loại thuốc phải được theo dõi điều trị suốt đời Họ phải được duy trì ở nồng độ ổn định năm này qua năm khác trong khi luôn có sự thay đổi trên cơ thể như : độ tuổi bệnh nhân và những thay đổi sinh lý trong cuộc sống như mang thai, bệnh tạm thời, nhiễm trùng, trạng thái cơ thể lúc căng thẳng, tai nạn, và phẫu thuật… Theo thời gian, bệnh nhân có thể có những biến đổi lâu dài mà lại cần dùng thuốc suốt đời và những biến đổi này có thể ảnh hưởng đến việc xử lý thuốc nên việc theo dõi nồng độ thuốc cần phải được chú trọng

Ví dụ về các điều kiện này bao gồm bệnh tim mạch, bệnh thận, bệnh tuyến giáp, bệnh gan, và HIV / AIDS

Vấn đề theo dõi hệ trị liệu dựa vào nồng độ thuốc trong máu (TDM ) được đặt ra vào khoảng thế thập niên 50 trên giới, khi có những nghiên cứu chứng minh có sự liên quan giữa nồng độ thuốc trong máu và tác dụng của thuốc

TDM được sử dụng để đo nồng độ thuốc trong máu nhằm đưa ra liều lượng hiệu quả nhất có thể sử dụng và ngăn chặn được các độc tính cho cơ thể

2 PHÂN TÍCH

2.1 ĐỊNH NGHĨA:

Giám sát thuốc điều trị (TDM) là sự liên kết của cả dược động học và dược lực học,là thuật ngữ được sử dụng để mô tả các phép đo nồng độ thuốc trong huyết tương Nó được thực hiện để hướng dẫn phác đồ dùng thuốc cho bệnh nhân và có thể giúp xác định lý do tại sao một bệnh nhân nào đó không đáp ứng tốt điều trị như những bệnh nhân khác Nó thường được áp dụng nghiên cứu cho những thuốc có phạm vi điều trị hẹp

2.2 Vai trò - Ý nghĩa:

TDM có vai trò rất quan trọng để biết được nồng độ của thuốc đang dùng hiện diện trong cơ thể người bệnh là bao nhiêu, có thuộc trong khoảng trị liệu hay không

Mỗi loại thuốc đều có một nồng độ tối thiểu có hiệu lực (MEC) và nồng độ tối thiểu gây độc (MTC)

Nếu dưới mức MEC thuốc sẽ không tác dụng điều trị

Nếu trên mức MTC thuốc sẽ gây độc tính cho người sử dụng

Vì vậy, nồng độ thuốc phải được theo dõi và duy trì trong một phạm vi cụ thể

Nhiều người phải sử dụng thuốc trong thời gian dài, nồng độ thuốc phải được duy trì ổn định trong suốt thời gian điều trị Tuy nhiên có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến bệnh nhân, như : độ tuổi, có thai, bệnh tạm thời, nhiễm trùng, stress, tai nạn , phẫu thuật, trọng lượng, cơ địa : dung nạp hay không dung nạp với thuốc, tốc độ quá trình trao đổi chất, sự hấp thu của ruột… Tất cả các yếu tố này đều khác nhau giữa các bệnh nhân và ảnh hưởng đến nồng độ thuốc trong cơ thể

Do những yếu tố đó, bác sĩ không thể tính liều cụ thể mà không có TDM

Đo nồng độ thuốc hữu ích để theo dõi lâm sàng hỗ trợ trong việc lựa chọn phác đồ thuốc tốt nhất cho một bệnh nhân, cho phép quản lý và can thịp kịp thời trong những trường hợp sử dụng thuốc có khả năng gây độc cho bệnh nhân

2.3 Những trường hợp cần tiến hành TDM:

Theo dõi trị liệu thường được sử dụng để duy trì nồng thuốc trong điều trị Ngay cả với những bệnh nhân tuân thủ với phác đồ điều trị, TDM rất hữu ích để xác định nguyên nhân không mong muốn khi sử dụng, hoặc không đáp ứng thuốc cải thiện kết quả lâm sàng và cứu sống bệnh nhân

 TDM được áp dụng trong những trường hợp:

- Điều trị thất bại

- Khi hội chứng kém hấp thu được nghi ngờ

- Có một chỉ số điều trị thấp (ví dụ nồng độ gây độc / nồng độ có hiệu quả là 2)

- Thời gian điều trị kéo dài, không rõ điểm kết thúc lâm sàng

- Khoảng rộng điều trị thay đổi lớn trong chuyển hóa thuốc

- Nghi ngờ tương tác thuốc có thể gây ra sự thay đổi về nồng độ có ý nghĩa lâm sàng

- Có một mối quan hệ trực tiếp giữa nồng độ trong huyết tương với tác dụng dược lý hay độc tính trong một phạm vi điều trị đã được thành lập Hiệu lực của thuốc không dễ dàng được đánh giá qua những biểu hiện của lâm sàng

- Biến đổi nồng độ thuốc trong huyết tương khi sử dụng liều cao (ví dụ: phenytoin)

- Một số thuốc mới được đưa ra với những tương tác và tác dụng phụ đang được

dự đoán

- Phòng ngừa tác dụng phụ

- Có hiện tượng cảm ứng hay ức chế enzym ảnh hưởng đến hoạt động Cyt P450

- Bệnh nhân suy gan, suy thận, suy tim…suy cơ quan nói chung

- Bệnh nhân trọng lượng cơ thể đặc biệt cao so hay thấp với mức trung bình của dân số

- Sử dụng thuốc điều trị thay thế muốn tối ưu hóa (ví dụ, thyroxine)

- Trong thời gian mang thai

- Trẻ em

- Có sự thay đổi bất thường trong tình trạng lâm sàng hoặc sinh lý bị nghi ngờ gây ra do nồng độ thuốc trong huyết tương

- Đánh giá khả năng đề kháng với vi khuẩn,virus của cơ thể không đạt yêu cầu

- Ngăn ngừa độc tính ở những bệnh nhân với nồng độ thuốc trong huyết tương cao

 Bên cạnh cũng có những trường hợp áp dụng TDM là không cần thiết khi :

1)Biểu hiện lâm sàng hoặc các thay đổi bất thường không liên quan đến liều hay nồng độ thuốc tập trung trong huyết tương

2) Liều lượng không cần phải được cá nhân hóa từng người

3) Tác dụng dược lý của thuốc có thể được nhận định qua lâm sàng

4) Ở liều điều trị trung bình thuốc vẫn phát huy tác dụng tốt mà không hề có biểu hiện gây độc tính

5) Các thuốc có khoảng điều trị rộng (thuốc chẹn beta và thuốc chẹn kênh Calci )

2.4 Những thuốc được tiến hành TDM

1.Digoxin: đo nồng độ huyết tương có thể giúp tối ưu hóa điều trị, đặc biệt là cho các bệnh nhân nhịp xoang, không có thuốc thay thế dễ dàng, hiệu quả cũng rất thấp

2 Lithium : nồng độ trong huyết tương được đo 12 giờ sau khi dùng thuốc

3 Thuốc kháng sinh aminoglycoside - gentamicin , nồng độ đỉnh đo 30 phút sau

khi dùng thuốc liều 7-10mg/L thường có hiệu quả chống lại vi sinh vật, và nồng độ tối thiểu, đo ngay lập tức trước khi dung liều kế tiếp, liều amikacin 1-2mg/L giảm nguy cơ nhiễm độc; sự tập trung cao điểm mong muốn là 4-12mg/L, với một giá trị cực tiểu của 4mg/L Với khoảng thời gian dài, aminoglycoside dùng thuốc một liều duy nhất hàng ngày 5-7mg/kg, nồng độ thuốc duy nhất được xác định tại một thời gian sau khi hoàn thành giai đoạn phân phối được sử dụng để xác định thêm liều dùng khoảng thời gian bằng cách sử dụng biểu đồ xác nhận

Nồng độ Digoxin trong huyết tương

4 Phenytoin: điều quan trọng là biết được tác dụng của nó không tuyến tính dược động học, và sự phân phối của nó có thể ảnh hưởng đến bệnh thận, gan, người mang thai Theo dõi trị liệu cũng được sử dụng rộng rãi đối với một số thuốc chống co giật khác như carbamazepine và natri valproate

5 Methotrexate: nồng độ trong huyết tương là quan trọng để dự đoán độc tính, và nồng độ 5 μmol/L 24 giờ hoặc 100 nmol/L 48 giờ sau khi dùng thuốc thường yêu cầu sử dụng axit folinic để ngăn chặn độc tính

6 Theophylline: có một chỉ số điều trị hẹp và nhiều yếu tố ảnh hưởng đến độ thanh thải của nó Đo nồng độ theophylline trong huyết tương có thể giúp giảm thiểu độc tính (ví dụ như loạn nhịp, co giật) Một khoảng trị liệu 5-20mg/L được sử dụng.(Nồng độ trung bình 15mg/L, tuy nhiên, liên quanvới độc tính nặng ở trẻ sơ sinh do protein gắn kết và tích lũy của caffeine, mà theophylline được methyl hóa ở trẻ sơ sinh, và không có ở người lớn)

7 Khoảng trị liệu của một số thuốc chống loạn nhịp (anti-dysrhythmic) (ví dụ như lidocaine) đã được được thành lập Các phạm vi điều trị của nồng độ trong huyết tương cho loạn nhịp tâm thất (1.0-2,5 mg/L) là cao hơn so với cần thiết cho loạn nhịp tâm nhĩ (0,5 - 1,5 mg/L).Lâm sàng đánh giá dự đoán độc tính bằng cách đo chất chuyển hóa (desethyl amiodarone)

Nồng độ Theophylline trong huyết tương

8 Ức chế miễn dịch: ciclosporin là một vấn đề đặc biệt ở trẻ em, và sự suy giảm trong suy chức năng thận có thể phản ánh không hiệu quả do nồng độ ciclosporin không đầy đủ hoặc độc tính từ nồng độ quá mức Sử dụng Sirolimus cần được theo dõi, đặc biệt là khi được sử dụng với ciclosporin hoặc khi có suy gan trong hoặc sau

khi điều trị, hoặc với thuốc gây cảm ứng hoặc ức chế quá trình trao đổi thuốc

Bảng: phạm vi điều trị của nhiều loại thuốc quan trọng mà theo dõi trị liệu thường

được sử dụng

2.5 Phương pháp theo dõi TDM

Đối với một số thuốc, TDM dựa trên nguyên tắc là một mối quan hệ chặt chẽ giữa nồng độ thuốc trong huyết tương và hiệu quả lâm sàng của nó Trong các xét nghiệm chẩn đoán bất kì, đo lường nồng độ thuốc trong huyết tương là hợp lý khi các thông tin lâm sàng cung cấp có lợi ích trị liệu tiềm năng Mặt khác, khi liều điều trị chính xác là điểm xác định khó khăn, khi đó theo dõi trị liệu có vai trò đáng kể trong hỗ trợ điều trị

Có nhiều phương pháp để phân tích dữ liệu trong các nghiên cứu nồng độ thuốc trong máu

Các bước cơ bản cần thiết cho quá trình định lượng nồng độ thuốc trong huyết tương:

- lấy mẫu từ các dịch cơ thể, mô, và các cơ quan

- tách các thành phần sinh học

- xác định các thành phần có liên quan

- định lượng

Phương pháp phân tích lý tưởng:

1 phân biệt được các hợp chất có cấu trúc tương tự-không ảnh hưởng đến thuốc và chất chuyển hóa

2 độ nhạy cao

3 đơn giản, đủ để sử dụng như là một xét nghiệm thường xuyên

4 không bị ảnh hưởng bởi các thuốc điều trị cùng lúc

Các phương pháp xác định nồng độ thuốc trong huyết tương:

 Quang phổ và Flourimetry: trước khi GLC và HPLC ra đời, mẫu thuốc được

phân tích bằng phương pháp quang phổ Phương pháp đạt độ chính xác khi mức đô nhạy cảm cần thiết không phải quá thấp, tức là trong một phạm vi ug/ml nhất định Tuy nhiên có những những hạn chế về khối lượng của mẫu, thủ tục khai thác phức tạp và sự can thiệp của các hợp chất khác

 Sắc ký lớp mỏng (TLC) : TLC sở hữu đầy đủ độ phân giải để xác định nhiều

loại thuốc nhưng nó không có khả năng để định lượngcác loại thuốc này chính xác

và kỹ thuật tốn thời gian vì độ nhạy không đủ lớn Tuy nhiên nó là một kỹ thuật hữu ích trong phòng thí nghiệm chất độc

 HPLC và GLS: Những phương pháp này được đánh giá cao cụ thể, chính xác

và nhạy cảm Bên cạnh đó nhiều phân tích có thể được thực hiện Tuy nhiên phương pháp phân tích phức tạp đòi hỏi xử lý kỹ thuật đáng kể

 Phương pháp miễn dịch dùng đánh dấu phóng xạ (Radioimmunoassay

-RIA ): Đây là phương pháp có độ nhạy, hợp lý chính xác, nhưng yêu cầu sử dụng hạt nhân phóng xạ Bên cạnh đó là khó có thể tìm hiểu các đồng phân quang học hoạt động Những nguy hiểm của việc sử dụng vật liệu phóng xạ là một hạn chế đáng kể của phương pháp này

 Phương pháp xét nghiệm miễn dịch enzyme (Enzyme Immunoassay): kỹ

thuật này cung cấp một số lợi thế hơn RIA trong đó không có phóng xạ được yêu cầu, không có nhu cầu tách bị ràng buộc từ các phần phân đoạn không bị ràng buộc Tuy nhiên, tiềm năng cho phản ứng chéo vẫn còn

 Phương pháp xét nghiệm miễn dịch Huỳnh quang phân cực (Fluorescence polarization Immunoassay-FPIA): thủ tục khảo nghiệm kết hợp protein gắn

kết cạnh tranh với huỳnh quang phân cực để đo lường trực tiếp mà không cần cho một quy trình phân tách Những lợi thế của phương pháp này là độ chính xác và thời gian xoay chuyển ngắn

2.6 Theo dõi trị liệu tại Việt Nam

Người thực hiện: Võ Thị Kiều Quyên, Nguyễn Thanh Nhàn, Nguyễn Thị Thu

Trang, Phạm Hồng Thắm, Mai Phương Mai

Địa điểm: Bệnh viện nhân dân Gia Định

Mục tiêu: Áp dụng quy trình theo dõi trị liệu cho hai thuốc có giới hạn trị liệu hẹp

là Vancomycin và Gentamicin, với mong muốn góp phần đưa quy trình này thành công cụ hỗ trợ điều trị cho người Việt

Đối tượng-Phương pháp

Phương pháp: các bệnh nhân sử dụng vancomycin, hoặc gentamicin được chọn

một cách ngẫu nhiên trong một nghiên cứu tiền cứu, được áp dụng quy trình theo dõi trị liệu thuốc (vancomycin hoặc gentamicin), trong đó có tính liều thuốc cho từng bệnh nhân, tiến hành đo nồng độ thuốc trong máu cũng như can thiệp để hiệu chỉnh liều thuốc sau khi có kết quả đo nồng độ thuốc trong máu, đồng thời theo dõi các tác dụng phụ liên quan trong suốt quá trình điều trị

Phương pháp nghiên cứu – cỡ mẫu

Thử nghiệm lâm sàng:

Áp dụng quy trình TDM Vancomycin cho 24 bệnh nhân phù hợp điều kiện nghiên cứu

Áp dụng quy trình TDM Gentamicin cho 40 bn phù hợp điều kiện nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu

Bệnh nhân nội trú có y lệnh sử dụng gentamicin hoặc vancomycin ở bệnh viện NDGĐ trong thời gian nghiên cứu từ tháng 6/2008 đến 20/04/2009 trừ các đối tượng sau: dưới 15 tuổi, dùng kháng sinh điều trị nhiễm trùng nội sọ, đang thẩm phân máu hay phúc mạc, đang mang thai

Cách tiến hành

Trang thiết bị: máy AXSYM (định lượng thuốc bằng phương pháp FPIA), hóa chất định lượng Gentamicin và Vancomycin theo máy, dụng cụ kèm theo

Thuốc sử dụng: Vancomycin 0,5g-1g (tiêm truyền IV), Gentamicin 80mg (IM)

Các bước tiến hành quy trình

 Thu thập dữ liệu về bệnh nhân

 Chọn liều dùng điều trị

 Đo nồng độ thuốc trong máu

 Theo dõi tiến triển của bệnh nhân

 Theo dõi các dấu hiệu độc tính, khả năng tương tác thuốc

 Đề nghị chỉnh liều khi nồng độ thấp hơn khoảng trị liệu và bệnh nhân đáp ứng không tốt hoặc khi nồng độ cao hơn khoảng trị liệu và có thể gây độc

 Kiểm tra nồng độ đáy khi trị liệu kéo dài

Kết quả : Đã áp dụng quy trình theo dõi trị liệu thuốc trên 24 bệnh nhân có dùng

Vancomycin và 40 bệnh nhân có dùng Gentamicin Đối với vancomycin, quá trình tính liều theo cân nặng và clearance giúp dược sĩ tư vấn bác sĩ chọn chế độ liều khác so với ban đầu 11 ca (45,8%), trong đó 9 ca (82%) có nồng độ thuốc sau khi

đo chứng minh sự can thiệp là hợp lý, đã có 8 ca cần hiệu chỉnh liều sau khi đo nồng độ thuốc (8/24 ca, chiếm 30%), Nồng độ thuốc là thông tin mà 100% bác sĩ tin cậy để hiệu chỉnh liều vancomycin Đối với gentamicin ở chế độ đơn liều, việc áp dụng quy trình còn gặp khó khăn do nhiều lý do, nhiều nhất là tâm lý e ngại khi