5 tuong tac thuoc trên các loại bệnh nhân

tài liệu chuẩn về nghành dược lâm sàng dược phẩn cung cấp cho các bạn muốn theo học ngành dls và tìm hiểu về nó theo từng trương mn tham khảo và tìm chuẩn tài liệu để học nhé mk đang học thao khoa dược lâm sàng nên cung cấp 1 số tài liệu chuẩn cho mn xem và học cùng học tập nhé thấy hay thì kb vs mk or có gì cần giải thích trong bài thì liên hệ vào gmail nhé : fakjss1gmail.com

TƯƠNG TÁC THUỐC

(Drug Interaction)

Bộ môn Dược lâm sàng

ĐH Dược Hà Nội

Tương tác thuốc

- Tương tác thuốc - thuốc

- Tương tác thuốc - thức ăn - đồ uống

Tương tác thuốc – thuốc

TT thuốc-thuốc là hiện tượng xảy ra khi SD đồng thời hai hay nhiều thuốc, hậu quả là thay đổi tác dụng hoặc độc tính của một trong các thuốc đó

Phối hợp Thuốc - Thuốc

TT Dược động học

TT Dược lực học

HẬU QUẢ

Giảm tác dụng Tăng tác dụng

Mức độ ảnh hưởng của tương tác thuốc

- Chống chỉ định (Contraindicated)

- Nghiêm trọng (Major)

- Trung bình (Moderate)

- Nhẹ (Minor)

Các cặp tương tác thuốc bất lợi “tiềm tàng” (Potential AdverseDrug Interaction): > 2500 cặp; tuy nhiên không phải lúc nàochúng cũng gây ra hậu quả hoặc được phát hiện trên thực tếlâm sàng.

(Stockley’s Drug Interactions)

Tương tác thuốc

Một vài con số….

Các nghiên cứu khác nhau, sử dụng các công cụ phát hiệntương tác thuốc khác nhau, trên các đối tượng khác nhau, chokết quả đơn thuốc có tương tác thuốc bất lợi “tiềm tàng” rất cao(dao động từ 35-60%)

Lara Magro, Ugo Moretti & Roberto Leone (2012) , Expert Opin Drug Saf 11(1):83-94

Một nghiên cứu hồi cứu trên 520 bệnh nhân nhận thấy tươngtác thuốc bất lợi “tiềm tàng” lên đến 51% trong các đơn thuốcbệnh nhân đang dùng (đánh giá tại thời điểm nhập viện), 63%trong đơn thuốc ra viện; trong đó tương tác thuốc được phầnmềm xếp vào loại “Major” – tương tác thuốc nghiêm trọngtương ứng là 13% và 18% Tuy nhiên, trong số các trường hợpđơn thuốc nhập viện có tương tác thuốc “tiềm tàng”, chỉ có

2,4% bệnh nhân có lý do nhập viện liên quan đến tương tácthuốc

Fokter N, Mozina M, Brvar M (2010), Potential drug-drug interactions and admissions due to drug-drug interactions in patients treated in medical departments Wien Klin Wochenschr;122:81-8

Tương tác thuốc

Một vài con số….

Tương tác thuốc là nguyên nhân nhập viện với tỷ lệ 0-2,8%

Jankel CA, Fiterman LK (1993) Epidemiology of drug-drug interactions as a cause of hospital admissions

Drug Saf 9:51–9

Tương tác thuốc

Một vài con số….

Người cao tuổi nhập viện do ADR liên quan tới tương tác thuốc với tỷ lệ đến 15%

Egger T, et al (2003) Identification of adverse drug reactions in geriatric inpatients using a computerised drug

database Drugs Aging 20:769–76

Tại Ý, một nghiên cứu trên 45.315 ADR, 21,7% có thể được giải thích liên quan đến tương tác thuốc

Leone R, et al (2012) Identifying adverse drug reactions associated with drug-drug interactions Drug Saf

33:667–75

Phân tích dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại trung tâm cảnh giác dược Canada, trong 1193 báo cáo ADR trên bệnh nhi, có 1% liên quan đến tương tác thuốc

Carleton BC, Smith MA, Gelin MN (2007), Heathcote SC Paediatric adverse drug reaction reporting:

understanding and future directions Can J Clin Pharmacol;14:e45-57

JAMA 2003;289(13):1652-1658

NC thuần tập hồi cứu trên các BN ≥ 66 tuổi, nhập viện do độctính liên quan đến 3 thuốc glyburid; digoxin; ACEI tại Ontario,Canada từ 1/1/1994 đến 31/12/2000, nhằm xác định mối liênquan với việc dùng kèm các thuốc khác trong một tuần trước khinhập viện

Kết quả:

BN nhập viện do tụt đường huyết liên quan đến glyburid (N=909): biến cố tụt đường huyết cao hơn đến 6 lần ở nhóm cácbệnh nhân trong một tuần trước đó có sử dụng co-trimoxazol (ORsau khi đã hiệu chỉnh: 6,6; 95% CI 4,5-9,7)

Tương tác thuốc

Một vài con số….

BN nhập viện do tăng kali máu liên quan đến dùng ACEI

(N=523): tăng kali máu xảy ra cao hơn ở nhóm các bệnh nhân có

sử dụng đồng thời các thuốc lợi tiểu tiết kiệm kali (OR sau khi đã hiệu chỉnh 20,3; 95% CI 13,4-30,7)

The Annals of Pharmacotherapy, 2001 January, Volume 35, pp 26-31

BN nam, 64 tuổi, nhập viện do suy thận (Creatinin 8mg/dL (~ 707  mol/l);

CK tăng (91 445 U/L); đau và yếu cơ.

Cách đây khoảng 3 tuần, BN viêm xoang và đã được điều trị bằng

clarithromycin 500mg x 2 lần/ngày

Từ 6 tháng nay, BN được điều trị bằng simvastatin 80mg/ngày

BN được điều trị tích cực bằng thẩm tách máu, truyền dịch, NaHCO3 …

BN nhiễm khuẩn BV và tử vong sau 3 tháng điều trị tại BV

KL: Globin cơ niệu kịch phát, suy thận cấp

do tương tác thuốc (TTT CCĐ)

Tương tác thuốc

Ca lâm sàng….

• Một tuần sau, BN phải nhập viện trong tình trạng rất mệt.

• Đường huyết của BN là 2,2mmol/L, BN phải ngừng gliclazid

Tương tác thuốc

Ca lâm sàng….

- Tương tác dược lực học

Tương tác thuốc - thuốc

-Tương tác dược động học

TT do các thuốc TD trên cùng một receptor

TT do các thuốc TD trên cùng một receptor

TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC

TT do các thuốc có cùng “đích TD” – Ví dụ

- Huyết áp

VD: Phối hợp nhiều thuốc cùng có tác dụng hạ HA

Phối hợp ACEI và NSAID

Một số thuốc làm tăng đường huyết:

- Epinephrin

- Glucocorticoid

- Thuốc lợi tiểu

- Thuốc chống loạn thần (không điển hình): clozapine,

Một số thuốc làm hạ đường huyết:

TƯƠNG TÁC DƯỢC LỰC HỌC

TT do các thuốc cộng độc tính – Ví dụ

- Các thuốc cùng kéo dài khoảng QT, nguy cơ xoắn đỉnh

VD: Amiodaron + fluoroquinolon (CCĐ moxifloxacin)

- Các thuốc cùng gây bệnh lý cơ

VD: Statin + fibrat (CCĐ gemfibrozil)

- Các thuốc cùng làm giảm áp lực lọc cầu thận, gây suy thận chức năng

VD: ACEI + furosemid

-Các thuốc cùng gây loét ống tiêu hóa

VD: aspirin + NSAID

Tương tác dược lực học

do kéo dài khoảng QT

Generic Name Brand Names (Partial List) Drug Class Risk Category Route

Amiodarone Cordarone®, Pacerone®, Nexterone® Anti-arrhythmic Risk of TdP oral, injection

Azithromycin Zithromax®, Zmax® Antibiotic Risk of TdP oral, injection

Chloroquine Aralen® Anti-malarial Risk of TdP oral

Chlorpromazine Thorazine®, Largactil®, Megaphen® Anti-psychotic / Anti-emetic Risk of TdP oral, injection, suppository

Citalopram Celexa®, Cipramil® Anti-depressant, SSRI Risk of TdP oral

Clarithromycin Biaxin®, Prevpac® Antibiotic Risk of TdP oral

Cocaine Cocaine Local anesthetic Risk of TdP topical

Domperidone Motilium®, Motillium®, Motinorm Costi®, Nomit® Anti-nausea Risk of TdP oral, injection, suppository

Dronedarone Multaq® Anti-arrhythmic Risk of TdP oral

Droperidol Inapsine®, Droleptan®, Dridol®, Xomolix® Anti-psychotic / Anti-emetic Risk of TdP injection

Erythromycin E.E.S.®, Robimycin®, EMycin®, Erymax®, Ery-Tab®, Eryc Ranbaxy®, Erypar®, Eryped®, Erythrocin Stearate Filmtab®, Erythrocot®, E-Base®, Erythroped®, Ilosone®, MY-E®, Pediamycin®, Zineryt®, Abboticin®, Abboticin-ES®, Erycin®, PCE Dispertab®, Stiemycine®, Acnasol®, Tiloryth® Antibiotic Risk of TdP oral, injection Escitalopram Cipralex®, Lexapro®, Nexito®, Anxiset-E® (India), Exodus® (Brazil), Esto® (Israel), Seroplex®, Elicea®, Lexamil®, Lexam®, Entact® (Greece), Losita® (Bangladesh), Reposil® (Chile), Animaxen® (Colombia), Esitalo® (Australia), Lexamil® (South Africa) Anti-depressant, SSRI Risk of TdP oral

Haloperidol Haldol® (US & UK), Aloperidin®, Bioperidolo®, Brotopon®, Dozic®, Duraperidol® (Germany), Einalon S®, Eukystol®, Halosten®, Keselan®, Linton®, Peluces®, Serenace®, Serenase®, Sigaperidol® Anti-psychotic Risk of TdP oral, injection

Levofloxacin Levaquin®, Tavanic® Antibiotic Risk of TdP oral, injection

Methadone Dolophine®, Symoron®, Amidone®, Methadose®, Physeptone®, Heptadon® Opiate Risk of TdP oral, injection

Moxifloxacin Avelox®, Avalox®, Avelon® Antibiotic Risk of TdP oral, injection

Ondansetron Zofran®, Anset®, Ondemet®, Zuplenz®, Emetron®, Ondavell®, Emeset®, Ondisolv®, Setronax® Anti-emetic Risk of TdP oral, injection

Pentamidine Pentam® Antibiotic Risk of TdP injection

21

• Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc

• Thay đổi phân bố của thuốc trong cơ thể

• Thay đổi chuyển hoá của thuốc tại gan

• Thay đổi bài xuất thuốc qua thận

TƯƠNG TÁC DƯỢC ĐỘNG HỌC

Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc

Ví dụ: NC trên 11 người tình nguyện khỏe mạnh, dùng đơn liều itraconazol

(viên nang) 200mg vào ngày 1 và ngày 15.

NTN uống omeprazol 40mg/ngày liên tục từ ngày 2 đến ngày 15

Kết quả: tại ngày 15, Cmax và AUC của itraconazol giảm tương ứng là 64%

và 68%

Kết luận của NC: Omeprazol làm giảm sinh khả dụng của itraconazol, không dùng đồng thời hai thuốc này

Do thay đổi pH tại dạ dày

EUROPEAN JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY Volume 54, Number 2 (1998), 159-161

Lưu ý khi sử dụng các thuốc làm tăng pH với các thuốc hấp thu phụ thuộc pH dạ dày

Azol chống nấm:

-Ketoconazol, itraconazol, posaconazol: giảm hấp thu khi

pH dạ dày tăng (do PPI, do kháng H2 Histamin, do antacid)

- Fluconazol, voriconazol: tương tác không có ý nghĩa LS

Stockley's Drug Interactions

Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc

Metoclopramid làm giảm nồng độ digoxin:

Cmax giảm từ 0,72ng/ml xuống 0,46 ng/ml

Do thay đổi nhu động đường tiêu hóa

Metoclopramid làm tăng nồng độ cyclosporin:

Cmax tăng từ 388ng/ml lên 567 ng/ml

AUC tăng từ 3370ng.h/ml lên 4120 ng.h/ml

-Liên quan đến tháo rỗng khỏi dạ dày và thời gian lưu thuốctrong ruột non, phụ thuộc vào đặc tính hấp thu của thuốc chịutương tác  khó dự đoán hậu quả của TTT

Ví dụ

Thay đổi hấp thu tại vị trớ đưa thuốc

Do tạo phức khú hấp thu/ cản trở hấp thu

Tetracyclin 0.25

0 0.5 1 1.5 2 2.5

C mcg/ml

Dùng đơn độc Với antacid

Ngày uống 2 viên, chia làm 2 lần

Khám lại xin mang theo đơn này

Cộng khoản: 05 khoản Ngày tháng năm 2012

Bác sĩ khám bệnh

TT GIỮA CIPROFLOXACIN (uống 750mg)

Trình tự

uống

K/c giữa

2 thuốc (h)

/AUC đơn độc

(%) Đơn độc Phối hợp

Effects of aluminum and magnesium antacids and ranitidine on the

absorption of ciprofloxacin Clin Pharmacol Ther (1989) 46, 700–705.

Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc

NC ngẫu nhiên, chéo đôi trên 12

người tình nguyện khỏe mạnh,

dùng digoxin uống hoặc phối hợp

cùng placebo, hoặc phối hợp

cùng clarithromycin 250mg/lần;

2 lần/ngày trong 3 ngày

© 2003 Blackwell Publishing Ltd

Br J Clin Pharmacol,5 6, 32–38

Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc

Cơ chế tương tác

- Do ức chế P-glycoprotein ở ruột

- Ngoài ra: do clarithromycin diệt vi

khuẩn Eubacterium lentum, – vi

khuẩn có khả năng chuyển hóa

digoxin ngay trong ruột, lượng

digoxin được hấp thu cao hơn, AUC

của thuốc tăng

So sánh ảnh hưởng của clarithromycin đến nồng độ digoxin dùng đường tiêm

TM và đường uống

© 2003 Blackwell Publishing Ltd Br J Clin Pharmacol,5 6, 32–38

Baciewicz AM, et al Arch Intern med 1987;147:565

- So sánh nồng độ digoxin tiêm TM đơn độc và digoxin tiêm TM trên BN đang dùng rifampicin: không có sự khác biệt rõ rệt

- So sánh nồng độ digoxin uống giữa nhóm có và không dùng kèm rifampicin

Do cảm ứng P-glycoprotein ở ruột

Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc

Thuốc ức chế P-gp:

Amiodarone, Azithromycin, Ciclosporin, Clarithromycin,

Conivaptan, Dronedarone, Erythromycin, Lopinavir/ritonavir, Itraconazole, Ketoconazole, Quinidine, Ranolazine, Ritonavir, Saquinavir/ritonavir, Telaprevir, Valspodar, Verapamil

Thuốc cảm ứng P-gp

Carbamazepine, Rifampicin, St John's wort

Cơ chất của P-gp

Aliskiren, Colchicine, Dabigatran, Digoxin, Everolimus,

Fexofenadine, Loperamide, Paclitaxel, Sirolimus, Talinolol, Topotecan

Thay đổi hấp thu tại vị trí đưa thuốc

Liên quan đến P-glycoprotein ở ruột

Thay đổi phân bố thuốc

huyết tương

bào của cơ thể

Benet L Z., Hoener B A (2002), "Changes in plasma protein binding have little

clinical relevance", Clin Pharmacol Ther , 71(3), pp 115-21 Stockley’s Drug Interactions Eight edition Pharmaceutical press.

Ý nghĩa trên lâm sàng ???

• Trong các nghiên cứu in-vitro: Đã được chứng minh

• Nhưng: rất ít nghiên cứu trên lâm sàng cung cấp bằng

chứng về tương tác này

Thay đổi phân bố thuốc

Heuberger J., Schmidt S., Derendorf H (2013), "When is protein binding

important?", J Pharm Sci , 102(9), pp 3458-67 Benet L Z., Hoener B A (2002), "Changes in plasma protein binding have little

clinical relevance", Clin Pharmacol Ther , 71(3), pp 115-21.

Hậu quả nguy hiểm hơn

- Khi có cơ chế tương tác kép: methotrexat + NSAIDS

- Cửa sổ điều trị hẹp (phenytoin, warfarin, methotrexat…)

Thay đổi phân bố thuốc

Đẩy nhau khỏi liên kết

protein huyết tương

Thay đổi chuyển hóa thuốc

CYT P450

Thuốc 1

Thuốc 1 dạng chuyển hóa

(mất hoạt tính)

Thay đổi chuyển hóa thuốc

CYT P450

Thuốc 1

Thuốc 1 dạng chuyển hóa

Thay đổi chuyển hóa thuốc

CYT P450

Thuốc 1

Thuốc 1 dạng chuyển hóa

Thay đổi chuyển hóa thuốc

CYT P450

Thuốc 1

Thuốc 1 dạng chuyển hóa

Thay đổi chuyển hóa thuốc

CYT P450

Thuốc 1

Thuốc 1 dạng chuyển hóa

(mất hoạt tính)

Thuốc 2

Ức chế enzym

Lưu ý:

Tác dụng ức chế khởi phát nhanh (có thể sau 1 vài giờ)

Sau khi dừng thuốc tác dụng ức chế mất đi khá nhanh (Phụ thuộc vào t1/2 của thuốc ức chế)

Thay đổi chuyển hóa thuốc

Thay đổi chuyển hóa thuốc

Tỷ trọng các isozym/Cyt P450 tp

Tỷ lệ các isozym tham gia CH thuốc

Cơ chất (Thuốc được

chuyển hóa) Thuốc ức chế (làm tăng nồng độ cơ chất) giảm nồng độ cơ chất) Thuốc cảm ứng (làm

Giảm AUC cơ chất

≤ 30%

Làm tăng AUC cơ chất ≥ 2 lần

Đối với cơ chất chuyển hóa CYP3A: AUC ≥ 5 lần

Phân loại mức độ ức chế CYTP450 trên in vivo

tăng ≥ 5 lần hoặc giảm CL >80%

lần hoặc giảm CL 50-80% 5 lần hoặc giảm CL 20-50% Ức chế yếu , AUC tăng

1,25-http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm

Phân loại mức độ ức chế CYTP450 trên in vivo

tăng ≥ 5 lần hoặc giảm CL >80%

lần hoặc giảm CL 50-80% 5 lần hoặc giảm CL 20-50% Ức chế yếu , AUC tăng

1,25-http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm

Phân loại mức độ cảm ức CYTP450 trên in vivo

• Một tuần sau, BN phải nhập viện trong tình trạng rất mệt.

• Đường huyết của BN là 2,2mmol/L, BN phải ngừng gliclazid

Tương tác thuốc

Ca lâm sàng….

Ca lâm sàng: Br J Clin Pharmacol (2001) 52, 456-7

Fluconazol/miconazol ức chế CYT P450 (CYP2C9), làm giảm phá hủy dẫn đến tăng nồng độ một số sulphonylurea (Cmax và AUC có thể tăng đến 2-3 lần) Lưu ý hiệu chỉnh liều (BNF chống chỉ định sử dụng miconazol với gliclazid/glipizid)

D iabetes Care (2000) 23, 1204-5

BN 65 tuổi, ĐTĐ typ 2, hai năm nay được điều trị ổn định bằng gliclazid 80mg/ngày

BN mắc lao, điều trị bằng RHZ Đường huyết lúc đói tăng, cần tăng liều gliclazid

lên 120mg và sau đó là 160mg/ngày Nồng độ đỉnh gliclazid trong máu BN là 1,4mcg/ml

Ngừng rifampicin, nồng độ đgliclazid tăng đến 4,7 mcg/ml,

do đó liều gliclazid trên BN lại phải giảm xuống 80mg/ngày

Tương tác thuốc

Ca lâm sàng….

Ca lâm sàng: Diabetes Care (2000) 23, 1204-5

Rifampicin cảm ứng men chuyển hóa thuốc ở gan (CYP 2C9), làm tăng phá hủy dẫn đến giảm nồng

độ glyclazid trong máu BN, dẫn đến không kiểm soát được ĐH và cần tăng liều gliclazid Sau khi ngừng rifam, hệ CYP2C9 trở lại bình thường, lượng thuốc bị phá hủy giảm, nồng độ gliclazid tăng vọt có thể gây tụt ĐH do đó liều gliclazid lại cần giảm về liều ban đầu (liều trước khi có TTT)

Ca lâm sàng

The Annals of Pharmacotherapy, 2001 January, Volume 35, pp 26-31

BN nam, 64 tuổi, nhập viện do suy thận (Creatinin 8mg/dL (~ 707  mol/l);

CK tăng (91 445 U/L); đau và yếu cơ.

Cách đây khoảng 3 tuần, BN viêm xoang và đã được điều trị bằng

clarithromycin 500mg x 2 lần/ngày

Từ 6 tháng nay, BN được điều trị bằng simvastatin 80mg/ngày

BN được điều trị tích cực bằng thẩm tách máu, truyền dịch, NaHCO3 …

BN nhiễm khuẩn BV và tử vong sau 3 tháng điều trị tại BV

KL: Globin cơ niệu kịch phát, suy thận cấp

do tương tác thuốc (TTT CCĐ)

Chuyển hóa của các statin:

- Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin: CH qua CYP3A4

- Fluvastatin: CH qua CYP2C9

- Pravastatin and rosuvastatin : Ít CH qua CYT P450

- Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin: rất nhiều TTT

- Fluvastatin: chỉ TT với các thuốc cảm ứng hoặc ức chế CYP 2C9 (rifampicin, fluconazol…)

- Pravastatin and rosuvastatin : Ít TTT