su dung thuoc tren BN suy gan suy than

tài liệu chuẩn về nghành dược lâm sàng dược phẩn cung cấp cho các bạn muốn theo học ngành dls và tìm hiểu về nó theo từng trương mn tham khảo và tìm chuẩn tài liệu để học nhé mk đang học thao khoa dược lâm sàng nên cung cấp 1 số tài liệu chuẩn cho mn xem và học cùng học tập nhé thấy hay thì kb vs mk or có gì cần giải thích trong bài thì liên hệ vào gmail nhé : fakjss1gmail.com

SỬ DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN SUY GIẢM

CHỨC NĂNG GAN, THẬN

Hoàng Hà Phương

Bộ môn Dược lâm sàng – ĐH Dược Hà Nội

CÂU HỎI

Kể tên 4 quá trình dược động học

cơ bản?

CÂU HỎI

Thông số dược động học nào đặc trưng cho quá trình hấp thu?

CÂU HỎI

Thông số dược động học nào đặc trưng cho quá trình phân bố?

CÂU HỎI

1 Nêu công thức tính thể tích phân bố ?

2 Thể tích phân bố của thuốc tối đa là bao nhiêu?

3 Thể tích phân bố của thuốc có thể lớn hơn thể tích cơ thể không?

CÂU HỎI

Thông số dược động học nào đặc trưng cho quá trình thải trừ?

CÂU HỎI

Kể tên các cơ quan chuyển hóa và thải trừ trong cơ thể?

AUC của thuốc X phụ thuộc vào liều dùng độ thanh thải

(Cl) theo công thức nào:

A Liều/Cl

B Cl/Liều

C Liều x Cl

CÂU HỎI

Hai bệnh nhân A và B cùng dùng một liều của thuốc X Dưới đây là

đường biểu diễn nồng độ - thời gian của thuốc X trong hai bệnh nhân đó Hãy cho biết thuốc X thải trừ trong bệnh nhân nào nhanh hơn?

CÂU HỎI

A Thời gian cần thiết để nồng độ thuốc giảm đi một nửa

B Thời gian cần thiết để thuốc thải trừ hết khỏi cơ thể

C Thời gian cần thiết để thuốc hấp thu vào cơ thể

CÂU HỎI

Thời gian bán thải là:

A 5 giờ B.10 giờ

Từ đường biểu diễn nồng độ - thời gian của

thuốc X dưới đây, T1/2 của thuốc X vào khoảng:

CÂU HỎI

Nhận định nào sau đây đúng

T1/2 sẽ:

A- Tăng khi độ thanh thải tăng

B- Tăng khi thể tích phân bố tăng

Thuốc X có nồng độ thuốc tại thời điểm ban đầu sau tiêm

tĩnh mạch là 120 mg/L, t1/2 = 3 giờ Nồng độ thuốctrong huyết tương tại thời điểm 12 giờ sau tiêm là:

Amiodaron là thuốc có thời gian bán thải là 30

hôm nay thì khi nào thuốc thải trừ hết khỏi cơ thể

CÂU HỎI

Tại sao khi sử dụng một số thuốc hạ

huyết áp, nếu chưa đạt đích huyết

áp, phải đợi 2-3 tuần mới được phép chỉnh liều?

CÂU HỎI

Khi sử dụng thuốc lặp lại theo thời gian, sau bao

lâu thuốc sẽ đạt trạng thái cân bằng

SỬ DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN SUY GIẢM

CHỨC NĂNG GAN, THẬN

Hoàng Hà Phương

Bộ môn Dược lâm sàng – ĐH Dược Hà Nội

MỤC TIÊU HỌC TẬP

BN suy gan

BN suy thận

Sự thay đổi các

thông số dược động học

Sự thay đổi các thông số dược động học

Quan điểm

kê đơn và chú ý

khi dùng thuốc

Phương pháp hiệu chỉnh liều

TÀI LIỆU HỌC TẬP

1 Sách giáo trình Dược lâm sàng, NXB Y học

2 Bài giảng của giảng viên

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Drug and the liver, Pharmaceutical Press 2008

2 Drug prescribing in renal failure, American college

of physician 2007

3 Renal pharmacotherapy: Dosage adjustment of

medications eliminated by kidneys, Springer 2013

VÌ SAO PHẢI QUAN TÂM ĐẾN VIỆC SỬ DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN SUY GIẢM CHỨC NĂNG GAN, THẬN?

GAN và THẬN là hai cơ quan chính

chuyển hóa và thải trừ thuốc

Cltoàn phần = Cl thận + Cl gan + Clcơ quan khác

 Clthận + Clgan

Suy giảm chức năng gan, thận làm thay đổi Cl toàn phần

Hệ quả của việc thay đổi Cl toàn phần

Cl

xV

t1/ 2  0 , 693 d

- Thay đổi mức độ “tiếp xúc” với thuốc: Cp và AUC

- Thay đổi thời gian bán thải T1/2

Cl

D

F AUC   Khi Cl giảm, liều thuốc (D) không đổi, AUC sẽ tăng, nguy cơ tích lũy và

độc tính

Khi Cl giảm, t1/2 của thuốc sẽ bị kéo dài

- Thời gian thuốc thải trừ hết: 7 T1/2

- Thời gian thuốc đạt cân bằng: 5 T1/2

Khác nhau giữa GAN và THẬN trong quá trình chuyển hóa, thải trừ

GAN: Chuyển hóa THẬN: Thải trừ

Khác nhau giữa GAN và THẬN trong quá trình chuyển hóa, thải trừ

Thông số PK

ảnh hưởng phức tạp hơn

Thông số PK

dễ dự đoán hơn

Lưu ý khi kê đơn và

sử dụng thuốc Phương pháp chỉnh liều

SỬ DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN SUY GAN

-Viêm gan virus

- Xơ gan

-Tắc mật

CÁC BỆNH LÝ GAN THƯỜNG GẶP

Thay đổi lưu lượng máu qua gan

Giảm chức năng tế bào gan:

- Giảm khả năng chuyển hoá

- Rối loạn khả năng bài tiết mật

- Giảm khả năng tạo protein

TÁC ĐỘNG CỦA CÁC BỆNH LÝ VỀ GAN

SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

SINH KHẢ DỤNG

(F%)

SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

+ Giảm chuyển hóa bước 1

+ Giảm lưu lượng máu qua

gan

+ Do tuần hoàn bàng hệ và cầu

nối cửa chủ (TIPs)

Tuần hoàn bàng hệ

SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

+ Giảm chuyển hóa bước 1

+ Giảm lưu lượng máu qua

gan

+ Do tuần hoàn bàng hệ và cầu

nối cửa chủ (TIPs)

Cầu nối cửa chủ (TIPS)

Verbeeck RK Pharmacokinetics and dosage adjustment in patients with

hepatic dysfunction Eur J Clin Pharmacol 2008 Dec;64(12):1147-61.

Sự biến đổi sinh khả dụng của một số thuốc

trên bệnh nhân xơ gan

Chuyên luận Carvedilol

Khả dụng sinh học của carvedilol trung bình 20

-25% vì hấp thụ không hoàn toàn và

vì chuyển hóa mạnh ban đầu.

(Dược thư quốc gia)

Chuyên luận Nifedipin

Thuốc được hấp thu nhanh và gần như hoàn toàn

một mạnh ở gan nên sinh khả dụng sau cùng chỉ

bằng 45 - 75%.

(Dược thư quốc gia)

 Giảm tổng hợp protein tại gan

Giảm liên kết Thuốc - Protein

Tăng fu

Tăng Vd

 Tăng thể tích dịch ngoại bào

THỂ TÍCH PHÂN BỐ

SỰ BIẾN ĐỔI THÔNG SỐ DĐH

Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN

380481

8601571

580545

4,02,8

11,213,0

E < 0,3

Furosemid

Theophyllin

90,48*

120,56*

14263**

12019**

1,26,0

2,128,8

Ghi chú: * đơn vị là L/kg **đơn vị là ml/h/kg (Theo Willians R.L và Manelok R.D 1980)

Cl

E Q

SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

ĐỘ THANH THẢI

(CL)

* H

i u

H

i

u H

Cl f

Q

Cl

f E

ĐỘ THANH THẢI GAN

H

i u

H H

H H

Cl

f Q

Cl

f Q

E Q

Cl

QH: Lưu lượng máu qua gan

fu: Tỉ lệ thuốc ở dạng tự do (u: unbound)

Cli: Độ thanh thải nội tại (i: intrinsic)

EH: Hệ số chiết xuất (H: hepatic)

i u

H H

H H

Cl

f Q

Cl

f Q

E Q

Cl

ĐỘ THANH THẢI GAN

Thuốc có EH > 0,7 Thuốc có EH < 0,3

i u

H H

H H

Cl

f Q

Cl

f Q

E Q

Cl

ĐỘ THANH THẢI GAN

Thuốc có EH > 0,7 Thuốc có EH < 0,3

Cl H  Q H Cl H  f U Cli

EH CỦA MỘT SỐ THUỐC

E H  0,3 E H = 0,3 - 0,7 E H  0,7

Naproxen Nortriptylin Metoprolol

Phenobarbital Desipramin Morphin

Phenylbutazon Nifedipin Nitroglycerin

Lưu lượng máu qua gan (Q H )

0.3 L/ph

(ĐM gan)

1,2 L/ph (TM cửa)

Thuốc có EH < 0,3: ClH  (fU Cli)

Thuốc có EH < 0,3: ClH  (fU Cli)

Suy giảm chức năng gan:

 GiẢM khả năng chuyển hóa pha I (pha oxy hóa – khử)

 Giảm Cl H

 Khả năng chuyển hóa pha II (pha liên hợp) ???

Hoạt tính của các enzym liên hợp tại gan trên bệnh nhân suy gan

Trước đây: Một số nghiên cứu đã chứng minh hệ Glucuronyl transferase

ít bị ảnh hưởng trong các bệnh lý về gan

Ví dụ về thuốc chuyển hóa theo con đường

• ClH đa số giảm

• Vd có thể tăng

 T 1/2 tăng

SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

THỜI GIAN BÁN THẢI

(T1/2)

SỰ BIẾN ĐỔI THÔNG SỐ DĐH

Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN

380481

8601571

580545

4,02,8

11,213,0

E < 0,3

Furosemid

Theophyllin

90,48*

120,56*

14263**

12019**

1,26,0

2,128,8

Ghi chú: * đơn vị là L/kg **đơn vị là ml/h/kg

- Nên chọn thuốc

+ Bài xuất chủ yếu qua thận hoặc

+ Bài xuất qua gan dưới dạng liên hợp glucuronic

- Tránh kê đơn những thuốc:

+ Bị khử hoạt mạnh ở vòng tuần hoàn đầu.

+ Có tỷ lệ liên kết protein cao.

Bài tập

Thuốc Tỉ lệ chuyển hóa

qua gan lần đầu

Đặc điểm chuyển hóa qua gan

Diclofenac 50% Oxy hóa qua CYP2C9 sau đó liên hợp qua

glucuronyl transferase và sulfotransferase Indomethacin 0% Liên hợp qua glucuronyl transferase

1 Các thông số DĐH của 2 thuốc

thay đổi như thế nào trên BN xơ gan?

2 Nên ưu tiên chọn thuốc nào cho bệnh nhân xơ gan?

SỬ DỤNG THUỐC TRÊN BỆNH NHÂN SUY THẬN

NHẮC LẠI

Khi mô tả về thông tin dược động học của thuốc:

-Thuốc được thanh thải khỏi cơ thể như thế nào: bao

nhiêu % qua gan, bao nhiêu% qua thận ở dạng còn

hoạt tính

-Với phần thuốc chuyển hóa qua gan, chất chuyển hóa tiếp tục được thải trừ như thế nào: bao nhiêu % qua

thận, bao nhiêu phần trăm qua mật

Trên bệnh nhân suy giảm chức năng thận, quan tâm chính

đến phần thuốc thải trừ qua thận ở dạng còn hoạt tính

Ví dụ:

Thông tin về thanh thải của một thuốc được mô tả như sau:

Khi sử dụng thuốc này trên BN suy giảm chức năng thận: quan tâm đến 33% phần

thải trừ qua thận ở dạng còn hoạt tính

“Piroxicam được hấp thu tốt qua đường tiêu hóa Nồng độđỉnh trong huyết tương xuất hiện từ 3 - 5 giờ sau khi uốngthuốc.

Thuốc gắn rất mạnh với protein huyết tương (khoảng 99%).Thể tích phân bố xấp xỉ 120 ml/kg Nồng độ thuốc tronghuyết tương và trong hoạt dịch xấp xỉ bằng nhau khi ở trạngthái thuốc ổn định Dưới 5% thuốc thải trừ theo nước tiểu ởdạng không thay đổi Chuyển hóa chủ yếu của thuốc làhydroxyl - hóa vòng pyridin, tiếp theo là liên hợp với acidglucuronic, sau đó chất liên hợp này được thải theo nướctiểu”

Ví dụ: Chuyên luận về Piroxicam trong Dược thư Quốc gia

“Omeprazol được hấp thu hoàn toàn ở ruột non sau khi uống từ 3 đến

6 giờ Khả dụng sinh học khoảng 60% Thuốc gắn nhiều vào proteinhuyết tương (khoảng 95%) và được phân bố ở các mô, đặc biệt là ở tếbào viền của dạ dày Khả dụng sinh học của liều uống một lần đầutiên là khoảng 35 Nửa đời thải trừ ngắn (khoảng 40 phút).Omeprazol hầu như được chuyển hóa hoàn toàn tại gan, đào thảinhanh chóng, chủ yếu qua nước tiểu (80%), phần còn lại theo phân

Dược động học của thuốc không bị thay đổi có ý nghĩa ở người caotuổi hay người bệnh bị suy chức năng thận Ở người bị suy chứcnăng gan, thì khả dụng sinh học của thuốc tăng và độ thanh thảithuốc giảm.”

Ví dụ: Chuyên luận về Omeprazol trong Dược thư Quốc gia

Kháng sinh % thải trừ qua thận ở dạng

còn nguyên hoạt tính Aminosid

Kháng sinh % thải trừ qua thận ở dạng

còn nguyên hoạt tính Cephalosporin

Tỷ lệ thải trừ qua thận ở dạng còn nguyên hoạt

tính đối với một số kháng sinh

SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

SINH KHẢ DỤNG

(F)

SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

THỂ TÍCH PHÂN BỐ

(Vd)

Thay đổi Vd ở bệnh nhân suy thận

BN suy thận, Vd của thuốc thường không đổi

(trừ trường hợp bệnh nhân phù nhiều, khi đó

V d của các thuốc tan trong nước sẽ tăng)

Vd của thuốc thường không đổi → Co thường không đổi

(trừ trường hợp bệnh nhân phù nhiều, khi V d tăng, Co sẽ bị giảm)

SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

THỜI GIAN BÁN THẢI

(T1/2)

Thay đổi t 1/2 của một số thuốc ở bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối

(ESRD- End state of renal disease)

Kháng sinh

% thải trừ qua thận ở dạng còn nguyên hoạt

tính

T 1/2 (h) Chức năng thận bình thường ESRD Aminosid

Meropenem 65% 1.1Infect Dis Clin N Am 18 (2004) 551–5796-8

Thay đổi t 1/2 của một số thuốc ở bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối

(ESRD- End state of renal disease)

SỰ BIẾN ĐỔI CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC

DIỆN TÍCH DƯỚI ĐƯỜNG CONG

(AUC)

Giả sử thuốc thải trừ tương tự creatinin (thải gần như 100%dạng không đổi qua lọc cầu thận) Trong trường hợp BN có

Clcr = 50ml/phút, AUC thay đổi như thế nào?

Cl

D

F AUC  

Thay đổi AUC ở bệnh nhân suy thận

BN suy thận

Vùng độc tính

Phạm vi điều trị

Sự thay đổi nồng độ thuốc trên bệnh nhân suy thận:

Sự tích lũy gây độc tính

Sự thay đổi các thông số dược động học

trên BN suy giảm chức năng thận

4 thông số dược động học cơ bản của thuốc

Lưu ý là sự thay đổi các thông số dược động học

chỉ có ý nghĩa với các thuốc thải trừ nhiều

qua thận ở dạng còn hoạt tính

Hiệu chỉnh liều thuốc trên BN suy giảm chức năng thận

Liều khởi đầu? Liều duy trì?

Căn cứ?

Liều khởi đầu

Do Vd, Co thường không đổi trên BN suy thận, do

đó thường không cần giảm liều khởi đầu

Lưu ý: Việc giảm ngay liều khởi đầu có thể làm chậm

quá trình thuốc đạt nồng độ điều trị

(thường phải sau 3-5 x t1/2thuốc mới đạt trạng thái cân bằng, trên BN

suy thận t1/2 thường kéo dài, dẫn đến phải rất lâu thuốc mới đạt nồng độ

điều trị Có thể dẫn đến thất bại điều trị trong trường hợp bệnh lý cấp

tính)

 Giảm liều của mỗi lần đưa thuốc

 Nới rộng khoảng cách giữa các lần đưa thuốc

Liều duy trì?

ClCr = (140 - Tuæi) x ThÓ träng

Cr x 72

Công thức Cockroft và Gault:

Nữ giới: x 0,85 Đơn vị: Cl Cr : ml/ph Cr: mg/dl

Tuổi: năm Thể trọng: kg

Căn cứ?

Đánh giá mức độ suy giảm chức năng thận qua

Độ thanh thải Creatinin (CLcr)

ClCr = 1,23 x (140 - Tuæi) x ThÓ träng

Cr

Công thức Cockroft và Gault:

Nữ giới: x 0,85 Đơn vị: Cl Cr : ml/ph Cr: µmol/L

Tuổi: năm Thể trọng: kg

Đánh giá mức độ suy giảm chức năng thận qua

Độ thanh thải Creatinin (CLcr)

1 Đánh giá mức độ suy thận qua Clcr

bt cr

st cr F

Cl

Cl R

( 1

1

F

R fe

3 Hiệu chỉnh liều khi có hệ số Q

- Giữ nguyên khoảng cách đưa thuốc, giảm liều:

- Vừa giảm liều, vừa nới rộng khoảng cách đưa thuốc

HIỆU CHỈNH LIỀU Ở BỆNH NHÂN SUY GIẢM

CHỨC NĂNG THẬN

Liều dùng của 1 thuốc X trên bệnh nhân bình

thường là 2g/lần, 2 lần/ngày (tiêm tĩnh mạch) Anh (chị) hãy đề xuất các phương án chỉnh liều phù hợp cho bệnh nhân nữ 68 tuổi, cân nặng 59 kg và nồng

độ creatinin huyết thanh là 176,8 µmol/L (bình

thường 60-110 µmol/L) Biết rằng tỷ lệ thuốc X

được bài xuất qua thận ở dạng còn hoạt tính là

66,67%, bệnh nhân không bị suy gan.

Ví dụ

Với cách 3 Khó tính toán, tốt nhất dùng bảng tra sẵn

Cũng có thể tải một số CSDL như Micromedex (miễn phí ) về điện thoại

để tiện tra cứu

Ví dụ: tra cứu trong Sanford Guide

Ví dụ: tra cứu cefuroxim trong Renal Pharmacotherapy

Dosage Adjustment of Medications Eliminated by the Kidneys

Trên bệnh nhân suy gan, sinh khả

dụng thay đổi với các thuốc có

đặc tính gì?

CÂU HỎI

Trên bệnh nhân suy gan, thể tích

phân bố thay đổi với các thuốc có đặc tính gì?

CÂU HỎI

Trên bệnh nhân suy gan, hệ enzym

nào ít bị ảnh hưởng?

CÂU HỎI

Carvedilol là một thuốc thanh thải chủ yếu qua

gan, có EH>0,7 Một nghiên cứu cho thấy, khi sử dụng thuốc trên bệnh nhân xơ gan, diện tích

dưới đường cong (AUC) khi dùng thuốc theo

đường uống tăng 4,4 lần Hãy đưa ra các lý do

để giải thích cho hiện tượng tăng AUC này?

CÂU HỎI

Tại sao trên bệnh nhân suy thận, có

nhiều thuốc không cần chỉnh liều

đầu tiên?

CÂU HỎI

Trên bệnh nhân suy thận, chỉ cần nhìn

vào thông số nồng độ creatinin để

chỉnh liều Đúng hay sai?

CÂU HỎI

Xin trân trọng cảm ơn!