Vị trí của dabigatran trong điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

- Có nguy cơ chảy máu cao hay bị chống chỉ định kháng đông không?. Lưới lọc TMC dưới CCĐ kháng đông hoặc BN k 0 muốn dùng kháng đông Quan sát SA đè ép TM gần mỗi tuần trong 2 tuần K

BS NGUYỄN THANH HIỀN

VAI TRÒ NOAC (DABIGATRAN)

TRONG ĐIỀU TRỊ THUYÊN TẮC TĨNH MẠCH

VẤN ĐỀ ĐÁNG QUAN TÂM?

Độ lớn và mức độ trầm trọng (chi phí-tử suất)

Centers for Disease Control and prevention (CDC) -2016

VẤN ĐỀ ĐÁNG QUAN TÂM?

Nỗ lực mở rộng đối tƣợng nhằm mang lại giá trị cho nhiều

BN trong cuộc chiến chống huyết khối

VẤN ĐỀ ĐÁNG QUAN TÂM?

Nỗ lực hoàn thiện KĐ trong thực hành  KĐ phiên bản 3.0

HUYẾT KHỐI TM SÂU

Nông-sâu: lớp cân cơ (fascia)

(TM hiển lớn trên-dưới gối, TM hiển

bé, các TM lưới)

ĐIỀU TRỊ HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH SÂU

MỤC ĐÍCH

- Ngăn ngừa huyết khối tiến triển lan rộng, di chuyển và

gây thuyên tắc xa (thuyên tắc phổi, làm tăng tử vong)

- Ngăn ngừa huyết khối tái phát

- Bảo tồn chức năng van tĩnh mạch, hạn chế sự phát triển hội chứng sau thuyên tắc, suy TM mạn và tăng áp phổi

Group JCS Joint working (2011),"Guidelines for the Diagnosis, Treatment and Prevention of Pulmonary Thromboembolism and Deep

Vien Thrombosis", Circulation Journal (75), pp 1258-1281

Căn cƣ́ điều trị

- Vị trí huyết khối ở đâu (thuộc hệ TM sâu hay nông, đoạn gần hay xa)?

- Có triệu chứng hay không?

- Có nguy cơ chảy máu cao hay bị chống chỉ định

kháng đông không?

- Sự kiện kích phát (provoked event) và yếu tố nguy

cơ (risk factor) là gì, đặc biệt có liên quan đến ung

thư hoặc thai kỳ không?

ĐIỀU TRỊ VTE

Diễn tiến tự nhiên của bệnh bao gồm 3 giai đoạn:

-thuyên tắc xa

hơn (các YTNC và đặc điểm BN)

ESC Textbook of Cardiovascular Medicine 2nd Edition 2009

CÁC GIAI ĐOẠN ĐIỀU TRỊ

HƯỚNG DẪN HTMQG VIỆT NAM 2016

Lưới lọc TMC

dưới

CCĐ kháng đông hoặc BN k 0

muốn dùng kháng đông

Quan sát

SA đè ép TM gần mỗi tuần trong 2 tuần

K 0 lan rộng

K 0 kháng đông

Tiếp tục theo dõi

HKTMS đoạn gần K0 yếu tố

kích phát

hoặc HKTMS tái phát

hoặc Yếu tố kích phát dai dẳng, không đảo ngược

HKTMS có yếu tố kích phát với yếu tố nguy cơ thoáng qua

K0 viêm TM xanh đau

Xem xét TSH và/hoặc PT lấy hkhối

Kháng đông Heparin/ VKA , LMWH

ức chế Xa và thrombin trực tiếp tối thiểu 3

tháng

Có triệu chứng K 0 triệu chứng

HKTMS lan rộng đếnTM đoạn gần,

BN có y.tố lan rộng

Lan rộng vào hoặc đếnTM đoạn gần

11

*With re-assessment of the individual benefit–risk at periodic intervals; INR, international normalized ratio;

LMWH, low molecular weight heparin; UFH, unfractionated heparin; VKA vitamin K antagonist

Kearon C, et al Chest 2008;133;454–545; ESC Textbook of Cardiovascular Medicine 2nd Edition 2009;

Chapter 37 Schellong S, Bounameaux H, Büller HR pp 1348–1349

Phas es of the disease

>3 months/ years/ indefinite*

Long-term maintenance coagulation/ secondary prevention

anti-At least 3 months

VKA INR 2.0–3.0

Early maintenance/ secondary prevention

Acute

VAI TRÒ NOACs / VTE: CƠ CHẾ (Tam chứng Virchow / HK đỏ  không vai trò ƢCKTTC)

NOACs / VTE: CƠ CHẾ (VKA hay NOACs: khác biệt từ bản chất thuốc)

- Tissue factor-TF: mật độ cao/não

cầm máu bảo vệ trong trường hợp có tổn thương (TF-VIIa khởi phát quá trình đông máu)

-VKA: giảm VIIa và phức hợp

TF-VIIa

-Dabigatran, rivaroxaban: Chỉ ức

chế 1 khâukhông liên quan đến

cơ chế TF-VIIa ưu trội ở não

SO SÁNH ĐẶC TÍNH THUỐC KĐ MỚI & WAFARIN

* RE-MEDY™ original protocol, 3–6 months of pretreatment, then 18 months on study drug; amendment allowed 3–

12 months of pretreatment, then up to 36 months on study drug

Light-colored: placebo-controlled trials

Treatment duration

3, 6 or 12 mo

Treatment duration

6 or 12 mo

HOKUSAI-VTE

Edoxaban

Pretreatment 3–12 months*

Pretreatment 6–18 months

Pretreatment 6–12 months

Pretreatment 6–12 months

Parenteral therapy

Treatment duration 3–12 mo

Treatment duration 6–36 mo

NOACs / VTE: BẰNG CHỨNG

DABIGATRAN / VTE: BẰNG CHỨNG

 TNLS ngẫu nhiên, mù đôi

PE) tuổi ≥ 18 (loại trừ:u72RL huyết động nặng

phải dùng thuốc TSH, CrCl < 30 ml/min, có thai)

warfarin (INR 2,0-3,0) trong 6 tháng (tất cả đƣợc khởi trị bằng heparin tiêm ≥ 5 ngày)

DABIGATRAN / VTE: RE-COVER

N Engl J Med 2009;361:2342-2352

 TNLS ngẫu nhiên, mù đôi, mục tiêu khẳng định

để thực hiện các phân tích dưới nhóm

giống RE-COVER)

warfarin (INR 2,0-3,0) trong 6 tháng (tất cả được khởi trị bằng heparin tiêm 5-11 ngày)

DABIGATRAN / VTE: RE-COVER II

Circulation 2014;129:764-772

KQ GỘP RE-COVER & RE-COVER II:

Dabigatran không thua kém mà an toàn hơn VKA

Schulman et al N Engl J Med 2009;361:2342–52; Schulman et al Circulation 2014;129:764–72 TƯƠNG ĐƯƠNG

DABIGATRAN / VTE: BẰNG CHỨNG

 TNLS ngẫu nhiên, mù đôi

ý nghĩa lâm sàng

DABIGATRAN / VTE: RE-MEDY

& RE-SONATE

DABIGATRAN / VTE: RE-SONATE

DABIGATRAN / VTE: RE-MEDY

Schulman S et al N Engl J Med 2013;368:709–18

DABIGATRAN / VTE: APPROVED

09/9/2015 : Pradaxa đƣợc Cục Quản lý Dƣợc - Bộ Y Tế VN chấp thuận cho dùng để “điều trị VTE cấp và/hoặc PE

và ngăn ngừa tƣ̉ vong liên quan”

7/4/2014

6/6/2014

NOACs / VTE: KHUYẾN CÁO ACCP 2016

 VTE không có ung thư: NOACs (dabigatran,

rivaroxaban, apixaban, edoxaban) > VKA > LMWH

 VTE có ung thư: LMWH > NOACs, VKA

Chest 2016;149(2):315-352

KHI NÀO DÙNG NOACs?

(KHUYẾN CÁO HỘI TIM MẠCH VN 2016)

năng thận bình thường, không muốn dùng đường tiêm

tim- kèm sốt (phlegmasia cerulea dolens) hoặc PE cấp có rối loạn huyết động; BN

suy gan, suy thận nặng, có thai hoặc ung

thư tiến triển, VTE do di truyền (tiêu chuẩn

loại trừ từ TNLS)

Guideline ESC 2014-European Heart Journal (2014) 35, 3033–3080;

World J Hematol 2015 February 6; 4(1): 1-9

KHI NÀO DÙNG NOACs?

(3 chiến lƣợc KĐ: chọn lựa dựa vào ƣu- khuyết điểm)

- Dabigatran: 150 mg x 2 lần/ngày (hoặc 110 mg x 2 lần/ngày với BN

> 80 tuổi, có suy thận, hoặc đang điều trị verapamil)

LIỀU DÙNG?

(KHUYẾN CÁO HỘI TIM MẠCH VN 2016)

1st VTE provoked by surgery

2.63 [1.0 – 6.8]

DÙNG BAO LÂU?

Tái phát VTE theo loại YTKP và lợi ích ĐT

Kearon et al Chest 2012

BN thuyên tắc VTE không có YTNC thúc đẩy, được khuyến cáo dùng thuốc

BN thuyên tắc VTE lần đầu, không rõ YTNC thúc đẩy, nguy cơ chảy máu thấp:

có thể cân nhắc điều trị thuốc chống đông kéo dài 2

BN thuyên tắc VTE tái phát, không rõ YTNC thúc đẩy được khuyến cáo dùng

BN bị thuyên tắc VTE do nguyên nhân bẩm sinh, nguy cơ thuyên tắc cao (thiếu hụt

protein C,S,antithrombin III), hoặc mắc phải (hội chứng kháng phosphlipid) nên

duy trì điều trị thuốc chống đông kéo dài

2

BN ung thư tiến triển, bị thuyên tắc VTE nên được điều trị heparin TLPT thấp trong

vòng 3 – 6 tháng, sau đó duy trì thuốc chống đông đường uống kéo dài, hoặc tới khi

ung thư được chữa khỏi

2

3 DÙNG BAO LÂU?

Blood 2014;123(12):1794-1801

CHẾ

ĐỘ THEO

DÕI

KHI NÀO CẦN XN ĐỂ ĐÁNH GIÁ HIỆU

KẾT LUẬN

vong có thể phòng ngừa được

ngày càng được qua tâm

XIN CÁM ƠN SỰ CHÚ Ý LẮNG NGHE

CỦA QUÝ THẦY CÔ VÀ CÁC ANH CHỊ

ĐỒNG NGHIỆP

XIN CHÂN THÀNH CÁM ƠN QUÝ

THẦY CÔ VÀ ĐỒNG NGHIỆP

RE-MEDY™ Tiêu chuẩn thu nhận*

gần có triệu chứng

với thuốc nghiên cứu (warfarin or dabigatran) trong

RE-COVER™ hay RE-RE-COVER™ II, trong 3- 12 tháng khi tầm soát

  18 tuổi

*Patients with estimated creatinine clearance <30 mL/min were excluded

Disclaimer: Dabigatran etexilate is approved for acute treatment of DVT/PE and prevention of recurrence in certain countries Please check local

prescribing information

Tất cả BN từng bị biên cố VTE và được điều trị trước đó, do đó

nghiên cứu chỉ thu nhận BN đã điều trị có hiệu quả VTE

RE-MEDY™ Tiêu chuẩn thu nhận*

RE-MEDY™ Tiêu chuẩn thu nhận*

RE-MEDY™ Tiêu chuẩn thu nhận*

RE-MEDY™ kết luận

 Dabigatran etexilate hiệu quả tương đương warfarin kiểm

soát tốt trong dự phòng VTE có triệu chứng tái phát ở BN

đã dùng trước đó 3-12 tháng kháng đông cho biến cố VTE trước đó

 Sự khác biệt điều trị giữa các nhóm không đáng kể về tiêu chí hiệu quả chính hay phụ

 Ít biến cố chảy máu nặng hay chảy máu có ý nghĩa trên lâm sàng và biến cố chảy máu toàn bộ ở BN điều trị với

dabigatran etexilate so với warfarin

Disclaimer: Dabigatran etexilate is approved for acute treatment of DVT/PE and prevention of recurrence in certain countries Please check local

prescribing information

DABIGATRAN SO VỚI GIẢ DƢỢC TRONG ĐIỀU TRỊ MỞ RỘNG THUYÊN

RE-SONATE™ Tiêu chuẩn thu nhận*

gần có triệu chứng

chấp thuận hay với thuốc nghiên cứu (warfarin hay

dabigatran) dùng trong nghiên cứu COVER™ or COVER™ II, lúc tầm soát

RE-  18 tuổi

*Patients with active cancer or with estimated creatinine clearance <30 mL/minute were excluded

Disclaimer: Dabigatran etexilate is approved for acute treatment of DVT/PE and prevention of recurrence in certain countries Please check local

prescribing information

Tất cả BN đã từng bị VTE và đã đƣợc điều trị, do vậy nghiên cứu chỉ

thu nhận BN đã điều trị hiệu quả VTE

RE-SONATE™ thiết kế nghiên cứu

RE-SONATE™ tiêu chí chính

 Tiêu chí hiệu quả chính

• VTE có triệu chứng, tái phát, xác định khách quan, gồm DVT, PE tử vong hay không tử vong, tử vong không rõ nguyên nhân, trong suốt thời gian điều trị đã định

 Tiêu chí an toàn chính

• Biến cố chảy máu từ liều thuốc nghiên cứu đầu tiên cho đến 3 ngày sau liều thuốc cuối

 Biến cố chảy máu nặng*

 Biến cố chảy máu nặng và biến cố chảy máu có ý nghĩa trên lâm sàng bởi điều tra viên

 Biến cố chảy máu bất kỳ: Biến cố chảy máu nặng*, biến cố chảy máu có ý nghĩa trên lâm sàng, và chảy máu gây phiền toái

*MBE: bleeding that is clinically overt and associated with ≥20 g/L fall in haemoglobin level or required transfusion of

≥2 units of red cells, or involved a critical organ or was fatal (ISTH definition)

Disclaimer: Dabigatran etexilate is approved for acute treatment of DVT/PE and prevention of recurrence in certain countries Please check local

prescribing information

Biến cố đƣợc đánh giá mù bởi hội đồng trung tâm

RE-SONATE™ Chảy máu nặng

*Both MBEs were gastrointestinal with transfusions ≥2 units but without a fall in haemoglobin of 20 g/L

RE-SONATE™ Kết luận

tái phát VTE và tử vong không rõ nguyên nhân trong

điều trị mở rộng VTE, với giảm nguy cơ 92% so với giả dƣợc

• 0.3% trong nhóm dabigatran

biệt giữa 2 nhóm dabigatran etexilate và giả dƣợc

dabigatran etexilate đƣợc bảo tồn trong suốt 1 năm

theo dõi sau khi ngừng thuốc nghiên cứu

Disclaimer: Dabigatran etexilate is approved for acute treatment of DVT/PE and prevention of recurrence in certain countries Please check local

prescribing information

Number of patients at risk

Time to event (days)

HR=0.68; p<0.001 (non-inferiority)

RR=32%

0 1.0 2.0 3.0 4.0

EINSTEIN DVT : kết cục hiệu quả chính- Thời gian đến

biến cố đầu tiên

Thuốc kháng đông mới đường uống trong

điều trị TTHKTM

15 mg BID (21 days)

20 mg OD (Day 22 onwards)

2 x 5 mg BID (7 days) (Day 8 to Month 6) 5 mg BID (Month 7 onwards) 2.5 mg BID

LMWH (≥5 days) (Following LMWH discontinuation) Edoxaban 60 mg OD

LMWH (≥5 days)

INR-adjusted VKA (Day 1 onwards)

THỰC HÀNH NOACs / VTE

52

U.S FDA Approva

l

16 Oct

CHMP Positive Opinion (EU)

24 Sept

Submitte

d for approval

Feb 2015

Idarucizumab is in the most advanced stage of development

of any NOAC reversal agent

1 Adapted from Greinacher et al Thromb Haemost 2015; 2 Clinicaltrials.gov: NCT02104947; 3

Pollack et al Thromb Haemost 2015; 4 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)

Minutes from 21–24 September 2015 meeting; 5 U.S FDA press release 16 October 2015; 6

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02329327;

7 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02207257

Phase III

Patients requiring urgent surgery/with major bleeding;

Patients with major bleeding;

Idarucizumab shows immediate, complete, and sustained reversal

in healthy elderly subjects and those with mild or moderate renal

impairment

55

Idarucizumab is currently in development and is not approved for use in any country The information

presented here is intended for medical education purposes only

*CrCl ≥60–<90 mL/min; †CrCl ≥30–<60 mL/min; AE, adverse event; dTT, diluted thrombin time Glund et al ASH 2014; Glund et al Lancet 2015; Glund et al Thromb Haemost 2015

No serious drug-related AEs reported in total >200 volunteers

Moderate renal impairment†

Dabigatran etexilate 150 mg + idarucizumab 2 x 2.5 g

Dabigatran etexilate 220 mg + idarucizumab 5 g Dabigatran etexilate 150 mg + idarucizumab 5 g

Time after end of infusion (h)

Normal upper reference limit Mean baseline

End of idarucizumab bolus (5-min infusion)

Idarucizumab was well tolerated across subject groups

Idarucizumab is currently in development and is not approved for use in any country The

information presented here is intended for medical education purposes only

Glund et al Lancet 2015; Glund et al Thromb Haemost 2015; Glund et al ASH 2014; Stangier et al ISTH 2015

No serious

drug-related

AEs

No AEs indicative of immunogenic reactions

AEs and local tolerability reactions similar for placebo and

active treatment

No procoagulant

effects

No relevant changes in any

of the investigated safety parameters

RE-VERSE AD™ is a multicentre, open-label,

single-arm Phase III trial

Idarucizumab is currently in development and is not approved for use in any country The information presented here is intended for medical education purposes only

*Other than bleeding; Pollack et al Thromb Haemost 2015

Primary endpoint

Reversal of dabigatran

activity

Multiple safety endpoints

Group A:

Uncontrolled bleeding + dabigatran- treated

Group B:

Emergency surgery or procedure* + dabigatran- treated

N=500

0–24 hours

5 g idarucizumab (two separate infusions of 2.5 g)

Hospital

arrival

5 g idarucizumab (two separate infusions of 2.5 g)

Pre-2nd dose 2 h 4 h 12 h 24 h 30 d 90 d

Pre-1st

Blood samples

~20 min

RE-VERSE AD™ is a multicentre,

open-label, single-arm Phase III trial

Idarucizumab is currently in development and is not approved for use in any country The information presented here is intended for medical education purposes only

*Other than bleeding; Pollack et al Thromb Haemost 2015

Two separate infusions of 2.5 g idarucizumab are administered

intravenously <15 minutes apart to allow for blood sampling after

the first vial

Group A:

Uncontrolled bleeding + dabigatran- treated

Group B:

Emergency surgery or procedure* + dabigatran- treated

N=500

0–24 hours

5 g idarucizumab (two separate infusions of 2.5

g)

Hospital

arrival

5 g idarucizumab (two separate infusions of 2.5

~20 min

Reverses up to the

99th percentile of dabigatran levels measured in RE-

LY®

TƯƠNG TÁC THUỐC : LƯU Ý

TƯƠNG TÁC THUỐC : LƯU Ý

KQ TNLS

So sánh gián tiếp Khả năng tác dụng phụ

Phân tích dưới nhóm Thử nghiệm không RN

CÁC YẾU TỐ GÂY TĂNG NỒNG ĐỘ NOAC/

HUYẾT TƯƠNG -> CẦN GIẢM LIỀU

Giảm liều nếu ≥ 2 yếu tố

màu vàng

Dùng PPI cho BN nguy cơ

XHTH cao

Những thủ thuật mà quá trình cầm máu đƣợc hoàn toàn và ngay lập tức thì có thể cho lại thuốc 6-8 giờ sau can thiệp Nguy cơ chảy máu

cao, dùng lại sau 48-72 giờ

 Không nặng nhƣng có ý nghĩa LS:Không đủ TC trên nhƣng:

• Đòi hỏi nhập viện

• Đổi chế độ KĐ

• Đòi hỏi phải ĐT thuốc or PT