Vị trí của thuốc lợi tiểu giống thiazide trong điều trị tăng huyết áp

Nghiên cứu ALLHAT Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial - TNLS phân nhóm ngẫu nhiên.. Nghiên cứu X-CELLENT NatriliX SR versus CandEsartan and a

Hiểu đúng vị trí của lợi tiểu trong điều trị tăng huyết áp

TS Hồ Huỳnh Quang Trí Viện Tim TP HCM

Tình huống lâm sàng 1

 Ông Nguyễn văn M, 83 tuổi, đến khám sức khỏe định kz

 Không triệu chứng Tiền sử: không có gì đặc biệt

 Đang uống atorvastatin 10 mg/ngày từ gần 10 năm

 HA 2 tay 160/70 mm Hg (lần khám sức khỏe trước cách 6 tháng: kết quả tương tự)

 Câu hỏi:

1- Có nên dùng thuốc hạ HA cho ông M?

2- Dùng thuốc có sợ hạ HA tâm trương quá thấp  đường cong J?

3- Nếu dùng thuốc lợi tiểu, có sợ TDP trên chuyển hóa?

Tình huống lâm sàng 2

 Bệnh nhân nữ, 66 tuổi

 ĐTĐ t{p 2 biết từ # 6 năm Cách 3 năm bị cơn thiếu máu cục bộ não thoáng qua

 Điều trị: metformin 0,5 g x 2/ngày, Diamicron MR 30 mg/ngày, atorvastatin 20 mg/ngày, aspirin 81 mg/ngày

 Mới phát hiện tăng huyết áp (165/90 mm Hg) & albumin niệu vi lượng (+)

 Câu hỏi: Bạn có chọn thuốc lợi tiểu để khởi trị tăng huyết áp cho bệnh nhân này?

Khuynh hướng dùng lợi tiểu nhóm thiazide

điều trị tăng huyết áp theo thời gian

 Thập niên 1960 và đầu thập niên 1970:

- dùng để điều trị tăng HA nặng (liều cao)

- phối hợp với reserpin, guanethidine, methyldopa

 Nửa sau thập niên 1970: bậc 1 của qui trình điều trị 3 bậc (lợi tiểu

- chẹn  - dãn mạch)

 Thập niên 1980 và 1990: không được ưa chuộng (Xuất hiện nhiều

thuốc mới hơn; Tâm l{ e ngại TDP: rối loạn dung nạp glucose, 

TG và cholesterol,  uric acid,  K và Mg)

 Từ đầu thập niên 2000: được dùng nhiều trở lại (đơn trị từ đầu

hoặc phối hợp thêm khi đơn trị bằng 1 (hoặc 2) thuốc khác

không kiểm soát được HA)

Nghiên cứu ALLHAT

(Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial)

- TNLS phân nhóm ngẫu nhiên

- Đối tượng: 33.357 bệnh nhân tuổi ≥ 55, tăng HA kèm ít nhất một YTNC tim mạch khác (tiền sử NMCT, đột quị, phì đại thất trái, ĐTĐ t{p 2, hút thuốc, HDL < 35 mg/dl, bệnh tim mạch do XVĐM)

- Can thiệp: chlorthalidone vs amlodipine vs lisinopril

- TCĐG chính: NMCT hoặc chết do nguyên nhân mạch vành

- Theo dõi: 4,9 năm

JAMA 2002;288:2981-2997

Kết quả ALLHAT : Tần suất dồn TCĐG chính (NMCT hoặc chết do nguyên nhân mạch vành)

JAMA 2002;288:2981-2997

Qui trình điều trị tăng huyết áp (JNC 7 – 2003)

Định nghĩa tăng huyết áp kháng trị (JNC 7)

 Không đạt được mục tiêu huyết áp dù bệnh nhân đã tuân thủ chế độ điều trị gồm 3 thuốc dùng đủ liều, trong đó có một thuốc lợi tiểu

* - THA độ I không có nhiều YTNC đi kèm có thể chậm dùng thuốc sau một vài tháng thay đổi lối sống

- > 60 tuổi: ưu tiên lợi tiểu, CKCa và không nên dùng BB

- < 60 tuổi: ưu tiên ƯCMC, CTTA

**- Khi 1 thuốc nhưng không đạt mục tiêu sau 1 tháng

- ưu tiên phối hợp: ƯCMC/CTTA + CKCa hoặc lợi tiểu

 Bệnh thận mạn: ƯCMC/CTTA

 Đột quị: ƯCMC/CTTA, lợi tiểu

Lợi tiểu, ƯCMC, CTTA, CKCa, BB *

Phối hợp 3 thuốc

Ưu tiên ƯCMC/CTTA + lợi tiểu + CKCa

Tham khảo chuyên gia về

THA, điều trị can thiệp

ƯCMC: ức chế men chuyển - CTTA: chẹn thụ thể angiotensin II - CKCa: chẹn kênh canxi - BB: chẹn beta ; YTNC: yếu tố nguy cơ; HATT: Huyết áp tâm thu - HATTr: Huyết áp tâm trương – ĐTĐ: đái tháo đường

Khuyến cáo

Thay đổi lối sống

Tăng HA độ II, III Tăng HA có chỉ định

điều trị bắt buộc

Phối hợp 2 thuốc khi HATThu > 20 mmHg hoặc HATTr > 10

mmHg trên mức mục tiêu **

HA > 140/90 mmHg ở BN > 18 tuổi (BN > 80 tuổi: HA > 150/90 mmHg; BN ĐTĐ, bệnh thận mạn: HA > 140/90 mmHg)

Phối hợp 4 thuốc, xem xét thêm chẹn beta, kháng aldosterone hay nhóm khác

Tăng HA độ I

Tỉ lệ dùng lợi tiểu tại một số quốc gia

COUNTRY ALPHA AGONIS BETA

BLOCKERS

CALCIUM ANTAGONISTS DIURETICS RAS

Indapamide (1974)

Khác biệt về tỉ lệ đáy-đỉnh giữa indapamide và HCTZ

(1) Flack JM, Nasser SA Benefits of once-daily therapies in the treatment of hypertension Vasc Health Risk Manag 2011;7:777-787

(2) Lacourcière Y, Poirier L, Lefebvre J, Archambault F, Cléroux J, Boileau G Antihypertensive effects of amlodipine and hydrochlorothiazide

in elderly patients with ambulatory hypertension Am J Hypertens 1995;8:1154-1159

Hiệu quả hạ HA tâm thu của indapamide SR

so với các thuốc điều trị tăng HA khác

Phân tích gộp số liệu của 80 TNLS phân nhóm ngẫu nhiên có đối chứng placebo (tổng cộng 10 818 bệnh nhân tham gia)

Baguet J-P, Legallicier B, Auquier Pl, Robitail S Updated meta-analytical approach to the efficacy

of antihypertensive drugs in reducing blood pressure Clin Drug Invest 2007;27:734-752

Nghiên cứu X-CELLENT

(NatriliX SR versus CandEsartan and amLodipine in the reduction of

systoLic blood prEssure in hyperteNsive patienTs)

 TNLS phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi

 Đối tượng: 1758 bệnh nhân tăng HA không biến chứng, tuổi trung bình 58,9 ± 10,1 (50,7% là nam) Trong số này 388 bệnh nhân bị tăng HA tâm thu đơn độc

 Can thiệp: Indapamide SR 1,5 mg /ngày, candesartan 8 mg/ngày, amlodipine 5 mg /ngày hoặc placebo trong 12 tuần

 TCĐG: mức giảm HA sau 12 tuần điều trị

Am J Hypertens 2006; 9:113-121

Kết quả X-CELLENT : Toàn bộ bệnh nhân

Indapamide SR Candesartan Amlodipine Placebo

1 Cả 3 nhóm indapamide SR, candesartan & amlodipine so với placebo: p < 0,0001

2 Candesartan vs indapamide SR và amlodipine vs indapamide SR: p = NS

X-CELLENT : Nhóm bệnh nhân tăng HA tâm thu đơn độc

Nghiên cứu NESTOR

(Natrilix SR versus Enalapril Study in hypertensive Type 2 diabetics

with micrOalbuminuRia)

 TNLS phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi

 Đối tượng: 187 bệnh nhân ≥ 65 tuổi, tăng HA kèm ĐTĐ t{p 2 và có albumin niệu vi lượng

 Can thiệp: Indapamide SR 1,5 mg /ngày (n = 95) hoặc enalapril

10 mg /ngày (n = 92) Có thể phối hợp thêm amlodipine và/hoặc atenolol để kiểm soát HA

 TCĐG chính: Thay đổi albumin niệu sau 1 năm điều trị

Am J Hypertens 2007; 20: 90-97

Kết quả NESTOR

* LDL, HDL, TG, đường huyết lúc đói và HbA1c

2 nhóm không khác biệt vào cuối nghiên cứu

Nghiên cứu LIVE

(Left ventricular hypertrophy regression, Indapamide Versus Enalapril)

411 bệnh nhân tăng HA có PĐTT (LVMI > 120 g/m 2 ở nam & > 100 g/m 2 ở nữ) Điều trị bằng Natrilix SR 1,5 mg/ngày hoặc enalapril 20 mg/ngày trong 48 tuần

Gosse P et al J Hypertens 2000;18:1465-1475

Nghiên cứu HYVET

(Hypertension in the Very Elderly Trial)

 TNLS phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm

 Mục tiêu: làm sáng tỏ lợi ích của việc điều trị tăng huyết áp cho những người ≥ 80 tuổi

 Đối tượng: Bệnh nhân tăng HA (HA tâm thu 160-199 mm Hg và

HA tâm trương < 110 mm Hg), tuổi ≥ 80

 Can thiệp: Indapamide SR (± perindopril) hoặc placebo

 TCĐG chính: Đột quị gây tử vong hoặc không

N Engl J Med 2008;358:1887-1898

HYVET : Qui trình điều trị

Chỉ dùng thuốc hạ HA nếu HA ≥ 220/110 mm Hg

N Engl J Med 2008;358:1887-1898

HYVET : Thay đổi huyết áp của 2 nhóm

Sau 2 năm :

 HA tâm thu = 15 mm Hg

 HA tâm trương = 6,1 mm Hg

N Engl J Med 2008;358:1887-1898

HYVET : Tử vong do mọi nguyên nhân

RRR = 21%

P = 0,02

N Engl J Med 2008;358:1887-1898

0 2 0.5

0.2 0.1

RRR 95% CI

30% -1% – 51% 39% 1% – 62% 21% 5% – 35% 19% -6% – 38% 23% -1% – 40% 29% -19% – 58% 64% 42% – 78% 34% 18% – 47%

Đột quị toàn bộ

Chết do đột quị

Chết do mọi nguyên nhân

Chết không do tim mạch,

khộng rõ nguyên nhân

Chết do tim mạch

Chết do tim

Suy tim

Các biến cố tim mạch

Phối hợp lợi tiểu nhóm thiazide với các nhóm thuốc hạ huyết áp khác

Có thể phối hợp lợi tiểu nhóm thiazide với:

- thuốc ức chế men chuyển (+++)

- thuốc chẹn thụ thể angiotensin (+++)

- thuốc chẹn canxi

- thuốc chẹn  (coi chừng nguy cơ đái tháo đường mới mắc!)

Indapamide SR kiểm soát huyết áp rất hữu hiệu,

nhất là khi dùng phối hợp

Am J Hypertens 2006;19:113-121 (2) Curr MedRes Opin 2007;23:2929-2936

Lợi ích của phối hợp ƯCMC + indapamide đối với bệnh nhân tăng HA có bệnh mạch máu não

Nghiên cứu PROGRESS (Perindopril protection against recurrent stroke study):

 TNLS phân nhóm ngẫu nhiên, mù đôi

 Đối tượng: 6105 bệnh nhân có tiền sử đột quị hoặc cơn TMCB não thoáng qua (50% có tăng HA)

 Can thiệp: Perindopril (42% có phối hợp indapamide) hoặc

placebo

 Theo dõi trung bình 4 năm

 TCĐG chính: Đột quị

Lancet 2001;358:1033-1041

Kết quả PROGRESS : Tần suất dồn đột quị

Lancet 2001;358:1033-1041

RRR = 28%

P < 0,0001

Kết quả PROGRESS : Lợi ích của phối hợp thuốc

Lancet 2001;358:1033-1041

0 10 20

Tháng theo dõi

Placebo Perindopril-Indapamide

Nghiên cứu ADVANCE

11.140 BN ĐTĐ t{p 2, tuởi ≥ 55, có tiền sử bệnh tim mạch hoặc ≥ 1 YTNC tim mạch

Tử vong do mọi nguyên nhân Tử vong tim mạch

Tháng theo dõi

Placebo Perindopril-indapamide

Relative risk reduction 18%; p=0.027

Relative risk reduction 14%; p=0.025

Lancet 2007;370:829-840

Nghiên cứu ADVANCE

So sánh hiệu quả bảo vệ tim mạch của lợi tiểu giống thiazide và lợi tiểu thiazide

qui ước

 Phân tích gợp sớ liệu của 19 TNLS phân nhóm ngẫu nhiên (n = 112.113) đánh giá lợi ích lâm sàng của lợi tiểu nhóm thiazide

 So sánh lợi ích lâm sàng của lợi tiểu giớng thiazide

(indapamide và chlorthalidone) và lợi tiểu thiazide qui ước

(chlorothiazide, hydrochlorothiazide, bendroflumethiazide)

Chen P, et al Am J Hypertens 2015 DOI:10.1093/ajh/hpv050

Mức giảm so với

nhóm chứng (%) NS: khác biệt không có ý nghĩa thống kê

Chen et al American Journal of Hypertension 2015

Mọi thuốc lợi tiểu nhóm thiazide đều như nhau?

Thiazide qui ước:

 Thời gian tác dụng ngắn

 Hiệu quả bảo vệ tim mạch

hạn chế

 Thường không dùng đơn trị,

chủ yếu được dùng phối hợp

với một thuốc ức chế men

chuyển hoặc chẹn thụ thể

angiotensin (viên 2 trong 1)

Indapamide:

 Thời gian tác dụng dài

 Nhiều chứng cứ về hiệu quả bảo vệ tim mạch

 Có thể dùng đơn trị hoặc phối hợp với thuốc điều trị tăng huyết áp thuộc tất cả

các nhóm khác

Khuyến cáo:

Nếu lợi tiểu được chọn để khởi trị hoặc thêm vào điều trị, nên dùng một lợi tiểu giống thiazide (thiazide-like) như Chlorthalidone (12,5 – 25 mg mỗi ngày) hoặc Indapamide (1,5 mg dạng phóng thích kéo dài hoặc 2,5

mg mỗi ngày) hơn là lợi tiểu thiazide qui ước như Bendroflumethiazide

hoặc Hydrocholorothiazide

NICE 2011 khuyến cáo sử dụng lợi tiểu giống thiazide (thiazide-like)

40

Lợi tiểu nhóm thiazide: Liều cao hay liều thấp ?

Tần suất các tác dụng ngoại { của lợi tiểu nhóm thiazide phụ thuộc liều dùng, thường gặp với liều cao:

 Tăng đề kháng insulin

 Tăng acid uric

 Tăng cholesterol và TG

TLTK:

- Gress TW N Engl J Med 2000;342:905-912

- Gurwitz JH J Clin Epidemiol 1007;50:953-959

Ảnh hưởng của indapamide SR 1,5 mg/ngày

trên chuyển hóa glucose và lipid

1.5

Total cholesterol Fasting glycaemia

Triglycerides

NS

Ambrosioni E, Safar M, Degaute JP, et al J Hypertens 1998;16:1677-1684

Không khác biệt giữa 2 nhóm xét về mức thay đổi so với ban đầu:

• Glucose

(0.16 mmol and 0.11 mmol/L [2.9 and 2.0 mg per deciliter], P = 0.56)

• K+ /huyết thanh

(−0.02 mmol and 0.03 mmol/L in the active-treatment group and in the placebo group, respectively; P = 0.09)

• Acid uric /huyết thanh

(11.6 μmol and 3.5 μmol/L [0.2 and 0.1 mg per deciliter], P = 0.07)

• Creatinin /huyết thanh

(3.4 μmol and 2.3 μmol/L [0.04 and 0.03 mg per deciliter], P = 0.30)

Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al N Engl J Med 2008;358:1887-1898

Ảnh hưởng của indapamide SR 1,5 mg/ngày trên chuyển hóa glucose, K, acid uric & creatinin/HT

Tóm tắt: Vị trí của lợi tiểu nhóm thiazide

trong điều trị tăng huyết áp

Lợi tiểu nhóm thiazide:

cho bệnh nhân tăng HA cao tuổi

Indapamide SR liều thấp 1,5 mg/ngày: