Thuốc kháng đông mới trong điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

Vai trò của kháng đông đường uống mới trong Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch PGS.. 2014 ESC : khuyến cáo điều trị TTP bằng NOACs : lựa chọn điều trị cho nhóm TTP có nguy cơ từ thấ

Vai trò của kháng đông đường uống mới trong Thuyên tắc

huyết khối tĩnh mạch

PGS TS BS Đinh Thị Thu Hương

Viện Tim mạch Việt nam

VTE : nguyên nhân tử vong hàng đầu

VTE gây tử vong >500,000 cas ờ châu Âu mỗi

Ít nhất 3 triệu cas tử vong do VTE mỗi năm

trên toàn cầu

Adapted from Geerts WH, et al Chest 2008;133(6 suppl):381S-453S

YẾU TỐ NGUY CƠ GÂY TH-HKTM

• Phẫu thuật

• Chấn thương (chấn

thương nặng hay vết

thương chi dưới)

• Bất động, liệt 2 chi dưới

• Ung thư (đang tiến triển

hay tiềm ẩn)

• Điều trị ung thư

• Chén ép tĩnh mạch

• Tiền sử TT-HKTM

• Tuổi càng cao

• Có thai/sau sinh

• Hút thuốc

• Thuốc tránh thai uống/hoặc thuốc

thay thế hormone có chứa Estrogen

• Bệnh lý nội khoa cấp tính

• Bệnh lý viêm đại tràng

• Hội chứng thận hư

• RL tăng sinh tuỷ

• Tiểu hemoglobin kịch phát về đêm

• Béo phì

• Catheter ngầm TM trung tâm

• Giảm TC tiên phát hay mắc phải

4

THANG ĐIỂM WELLS DỰ BÁO KHẢ NĂNG LÂM SÀNG

MẮC PHẢI HKTMSCD

Mô hình lâm sàng tiên đoán xác suất mắc phải HKTMS chi dưới

Yếu tố nguy cơ

Ung thư đang hoạt động (đang điều trị hoặc trong vòng 6 tháng trước hoặc điều trị tạm

thời)

Liệt, yếu cơ hoặc gần đây phải bất động chi dưới

Gần đây nằm liệt giường hơn 3 ngày hoặc đại phẫu trong vòng 4 tuần trước

+ 1 + 1 + 1

Dấu hiệu lâm sàng*

Đau khu trú dọc theo đường đi của hệ tĩnh mạch sâu

Sưng toàn bộ chi dưới

Bắp chân sưng hơn 3 cm so với bên không có triệu chứng (đo dưới lồi củ chày 10 cm)

Phù ấn lõm ở chân có triệu chứng

Nổi tĩnh mạch ngoại biên (không giãn)

Chẩn đoán khác nhiều khả năng hơn là chẩn đoán HKTMS

+ 1 + 1 + 1 + 1 + 1

- 2 Tổng điểm Khả năng HKTMS Tần suất hiện mắc

SƠ ĐỒ CHẨN ĐOÁN HKTMS

Nghi ngờ HKTMS

Làm lại siêu âm Doppler

Xác suất lâm sàng trung bình hoặc cao Xác suất lâm sàng thấp

Siêu âm Doppler tĩnh mạch chi dưới

Xác suất lâm sàng*

Chẩn đoán xác định có HKTMS**

Xét nghiệm D-dimer/huyết thanh

Âm tính Dương tính

Siêu âm Doppler tĩnh mạch chi dưới

Âm tính Dương tính

Dương tính Âm tính

Chẩn đoán xác định có HKTMS** Loại trừ HKTMS

Chẩn đoán xác định có HKTMS**

Loại trừ HKTMS

* Mô hình đánh giá của Wells

** Tiến hành điều trị HKTMS bằng chống đông

ĐIỀU TRỊ THUYÊN TẮC – HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH

2014 ESC : khuyến cáo điều trị TTP bằng NOACs : lựa chọn điều trị cho nhóm TTP có nguy cơ từ thấp đến trung bình (điều trị giai đoạn cấp)

Khuyến cáo NOACs là liệu pháp thay thế VKA/kháng đông

đường tiêm

Mức độ khuyến

cáo

Độ mạnh bằng chứng

Rivaroxaban (15 mg ngày 2 lần trong 3 tuần, sau đó là

Apixaban (10 mg ngày 2 lần trong 7 ngày, sau đó là 5 mg, ngày 2

Dabigatran (150 mg ngày 2 lần, hoặc 110 mg ngày 2 lần ở bn

≥80 tuổi hoặc bn có điều trị đồng thời verapamil ) theo sau điều trị

kháng đông đường tiêm trong giai đoạn cấp I B

Edoxaban* theo sau điều trị kháng đông đường tiêm trong giai đoạn

Rivaroxaban, apixaban, dabigatran and edoxaban không được

khuyến cáo ở bn suy thận nặng # III A

*Edoxaban is in EU regulatory review for VTE treatment; # CrCl <30 ml/min for rivaroxaban,

dabigatran and edoxaban, and <25 ml/min for apixaban

Konstantinides et al, 2014

ACCP 2016 – updates from ACCP 2012

• VTE and no cancer: Dabigatran (Grade 2B), Rivaroxaban (Grade 2B), Apixaban (Grade 2B) or Edoxaban (Grade 2B) are suggested over VKA

• VTE and cancer: LMWH over VKA (Grade 2B), dabigatran (Grade 2C), rivaroxaban (Grade 2C), apixaban (Grade 2C) or edoxaban (Grade 2C)

• Subsegmental PE without proximal DVT: Clinical surveillance over anticoagulation with a low risk of recurrent VTE (Grade 2C), and anticoagulation over clinical surveillance with a high risk (Grade 2C)

• PE with hypotension: Thrombolysis over no thrombolysis (Grade

2B) and systemic therapy over catheter directed thrombolysis (Grade 2C)

Drug Trial Design Treatment and

Dabigatran RE-COVER Double

blind, double dummy

Enoxaparin/dabigatran (150 mg bid)* vs enoxaparin/warfarin

6 months 2539 patients

with acute VTE

Recurrent VTE or fatal PE: 2.4% under dabigatran vs 2.1%

under warfarin

Major bleeding: 1.6% under dabigatran vs 1.9% under warfarin

RE-COVER II Double

blind, double dummy

Enoxaparin/dabigatran (150 mg bid)* vs enoxaparin/warfarin

6 months 2589 patients

with acute VTE

Recurrent VTE or fatal PE: 2.3% under dabigatran vs 2.2%

under warfarin

Major bleeding: 15 patients under dabigatran vs 22 patients under warfarin

Rivaroxaban EINSTEIN DVT Open label Rivaroxaban (15 mg bid

for 3 weeks, then 20 mg od) vs

enoxaparin/warfarin

3,6 or 12 months

3449 patients with acute DVT

Recurrent VTE or fatal PE: 2.1% under rivaroxaban vs 3.0%

under warfarin

Major or CRNM bleeding: 8.1% under rivaroxaban vs 8.1% under warfarin

EINSTEIN

PE

Open label Rivaroxaban (15 mg bid

for 3 weeks, then 20 mg od) vs

enoxaparin/warfarin

3,6 or 12 months

4832 patients with acute PE

Recurrent VTE or fatal PE: 2.1% under rivaroxaban vs 1.8%

under warfarin

Major or CRNM bleeding: 10.3% under rivaroxaban

vs 11.4% under warfarin

Apixaban AMPLIFY Double

blind, double dummy

Apixaban (10 mg bid for

7 days, then 5 mg bid)

vs enoxaparin/warfarin

6 months

5395 patients with acute DVT or PE

Recurrent VTE or fatal PE: 2.3% under apixaban vs 2.7%

under warfarin

Major bleeding: 0.6% under apixaban vs 1.8% under warfarin

Edoxaban Hokusai-VTE Double

blind, double dummy

LMWH/edoxaban (60

mg od; 30 mg od if CrCl 30–50 ml/min or bodyweight <60 kg) vs UFH or LMWH/warfarin

Variable, 3–12 months

8240 patients with acute DVT and/or

PE

Recurrent VTE or fatal PE: 3.2% under edoxaban vs 3.5%

under warfarin

Major or CRNM bleeding: 8.5% under edoxaban vs 10.3% under warfarin

*Approved doses of dabigatran are 150 mg bid and 110 mg bid CrCl, creatinine clearance; CRNM, clinically relevant non-major; LMWH, low molecular weight heparin; PE, pulmonary

embolism; UFH, unfractionated heparin; VTE, venous thromboembo

Konstantinides S et al, Eur Heart J 2014;35:3033–3069

Các nghiên cứu LS pha 3 của nhóm NOACs

LỰA CHỌN THUỐC CHỐNG ĐÔNG (1)

Heparin TLPT thấp Hầu hết trường hợp HKTMSCD (trừ

BN suy thận nặng), do cách sử dụng thuận tiện, không cần theo dõi hiệu quả chống đông

Đặc biệt ưu tiên trong HKTMSCD do ung thư, hoặc phụ nữ có thai

Phác đồ 1:

Enoxaparin1mg/kg x 2 lần/ngày (cách nhau 12 giờ) TDD bụng Phác đồ 2:

Enoxaparin1,5mg/kg x 1 lần/ngày TDD bụng

Fondaparinux Thay thế cho Heparin TLPT thấp (trừ

đối tượng phụ nữ có thai, suy thận nặng)

Dựa vào cân nặng:

5 mg/ngày TDD với BN < 50 kg 7,5 mg/ngày với BN 50-100 kg

10 mg/ngày với BN > 100 kg

LỰA CHỌN THUỐC CHỐNG ĐÔNG (2)

Heparin

không phân

đoạn

1.BN suy thận nặng (mức lọc cầu thận < 30 ml/phút)

2.BN cần đảo ngược nhanh tình trạng đông máu (can thiệp, phẫu thuật…)

Phác đồ 1: Tiêm TM 5000 UI (80UI/kg), sau

đó truyền liên tục BTĐ 18UI/kg/giờ, hiệu chỉnh theo aPTT

Phác đồ 2: Tiêm TM 5000 UI, sau đó tiêm dưới da 17500UI (250UI/kg) x 2 lần trong ngày đầu tiên, những ngày sau chỉnh theo aPTT

Phác đồ 3: TDD 333 UI/kg, sau đó 250 UI/kg x

2 lần/ngày, không cần xét nghiệm aPTT

LỰA CHỌN THUỐC CHỐNG ĐÔNG (3)

Không chỉ định cho BN HKTMSCD thể phlegmasia cerulea dolens hoặc tắc ĐMP cấp

có rối loạn huyết động; BN suy gan, suy thận nặng, có thai hoặc ung thư tiến triển, HKTM do di truyền

(sau 5 ngày dùng heparin TLPT thấp hoặc

Thuốc kháng đông mới đường uống trong điều trị TTHKTM

15 mg BID (21 days)

20 mg OD (Day 22 onwards)

2 x 5 mg BID (7 days) (Day 8 to Month 6) 5 mg BID (Month 7 onwards) 2.5 mg BID

LMWH (≥5 days) (Following LMWH discontinuation) Edoxaban 60 mg OD

LMWH (≥5 days) INR-adjusted VKA (Day 1 onwards)

GIAI ĐOẠN DUY TRÌ (3tháng)

GIAI ĐOẠN DUY TRÌ KÉO DÀI (> 3tháng)

BN thuyên tắc HKTM có YTNC thúc đẩy, được khuyến cáo dùng thuốc chống

BN thuyên tắc HKTM không có YTNC thúc đẩy, được khuyến cáo dùng thuốc

BN thuyên tắc HKTM lần đầu, không rõ YTNC thúc đẩy, nguy cơ chảy máu thấp:

có thể cân nhắc điều trị thuốc chống đông kéo dài 2

BN thuyên tắc HKTM tái phát, không rõ YTNC thúc đẩy được khuyến cáo dùng

THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ THUỐC CHỐNG ĐÔNG (1)

Khuyến cáo Mức độ Với BN điều trị thuốc chống đông kéo dài, cần phải định kỳ đánh giá lợi ích và

BN bị thuyên tắc HKTM do nguyên nhân bẩm sinh, nguy cơ thuyên tắc cao

(thiếu hụt protein C,S,antithrombin III), hoặc mắc phải (hội chứng kháng

phosphlipid) nên duy trì điều trị thuốc chống đông kéo dài

2

BN ung thư tiến triển, bị thuyên tắc HKTM nên được điều trị heparin TLPT

thấp trong vòng 3 – 6 tháng, sau đó duy trì thuốc chống đông đường uống kéo

dài, hoặc tới khi ung thư được chữa khỏi

2

THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ THUỐC CHỐNG ĐÔNG (2)

TÓM TẮT QUÁ TRÌNH ĐIỀU TRỊ

Duy trì kéo dài

CÁC GIAI ĐOẠN ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐÔNG

Duy trì Khởi đầu

Heparin,

Heparin TLPT thấp

Fondaparinux

Rivaroxaban, Dabigatran

Tiêu sợi huyết,

Phẫu thuật Định kỳ đánh giá nguy cơ – lợi ích

của điều trị chống đông

Kháng vitamin K (INR2.0-3.0) Heparin TLPT thấp

Rivaroxaban Dabigatran

Kháng vitamin K (INR2.0-3.0)

Heparin TLPT thấp

Rivaroxaban

Dabigatran

CÁC BIỆN PHÁP ĐƯỢC KHUYẾN CÁO ĐIỀU TRỊ

0 – 10 ngày 10 ngày – 3 tháng 3 tháng – vô thời hạn

ĐIỀU TRỊ TẮC ĐMP

LƯỢC ĐỒ CHẨN ĐOÁN, ĐIỀU TRỊ TẮC ĐMP CẤP

• Nguy cơ cao (choáng, tụt HA): Dùng thuốc tiêu sợi huyết (SK 1.5 triệu IU/2h; rtPA 100 mg/2h hoặc 0.6 mg/kg/15 min); Lấy huyết khối trong ĐMP bằng thủ thuật can thiệp qua da hoặc phẫu thuật nếu thuốc tiêu sợi huyết chống chỉ định hoặc thất bại

• Nguy cơ trung gian-cao: Điều trị chống đông & theo dõi sát; Dùng thuốc tiêu sợi huyết (lấy huyết khối trong ĐMP) nếu tình trạng trở nặng

• Nguy cơ trung gian-thấp: Cho nhập viện; Điều trị chống đông

• Nguy cơ thấp: Xem xét cho xuất viện sớm; Điều trị chống đông ngoại trú

Chiến lược điều trị dựa trên phân tầng nguy cơ

(ESC 2014)

THỜI GIAN ĐIỀU TRỊ TẮC ĐMP CẤP

DỰ PHÒNG THUYÊN TẮC – HUYẾT KHỐI TĨNH MẠCH

THANG ĐIỂM PADUA

DỰ BÁO NGUY CƠ THUYÊN TẮC HKTM

Tiền sử thuyên tắc HKTM (loại trừ HKTM nông) 3 Bất động (do hạn chế của chính bệnh nhân hoặc do chỉ định của BS) 3 Tình trạng bệnh lý tăng đông đã biết 3 Mơi bị chấn thương và/hoặc phẫu thuật (≤ 1 tháng) 2

Nhiễm khuẩn cấp và/hoặc bệnh cơ xương khớp do thấp 1

PPS < 4: Nguy cơ thấp bị thuyên tắc HKTM: không cần điều trị dự phòng

PPS ≥ 4: Nguy cơ cao bị thuyên tắc HKTM: cần điều trị dự phòng

Tất cả DVT * DVT đoạn gần* PE gây tử vong †

Thay khớp háng 40–60% 20–30% 2–4%

Thay khớp gối 50–70% 10–15% ~1%

*Diagnosed by routine venography; †Diagnosed during autopsy; ‡ Meta-analysis of 44 844 cases from 47 studies; VTE rates are prior to discharge; DVT, deep vein thrombosis; PE, pulmonary embolism

1 Paiement GD & Mendelsohn C Orthopedics 1997;20:7–9; 2 Januel JM et al JAMA 2012;307:294–303

Những phẫu thuật chỉnh hình không được phòng ngừa thuyên tắc

có nguy cơ cao VTE mà có thể đe dọa tính mạng…1

… but VTE prophylaxis is highly efficient2

VTE có triệu chứng ‡

DVT có triệu

Thay khớp háng 0.53% 0.26% 0.14%

Thay khớp gối 1.09% 0.63% 0.27%

Được phòng ngừa VTE

Không được bảo vệ

Khi được phòng ngừa VTE, chỉ ~1 trong 100 BN thay khớp gối toàn bộ và

~1 trong 200 BN thay khớp háng toàn bộ bị VTE có triệu chứng

Khuyến cáo Mức độ

BN thay khớp háng hoặc thay khớp gối được khuyến cáo điều trị dự

heparin TLPT thấp, fondaparinux, dabigatran, rivaroxaban, heparin không

lực hơi ngắt quãng

1

BN phẫu thuật gãy xương đùi được khuyến cáo điều trị dự phòng thuyên

tắc HKTM thường quy bằng một trong các biện pháp sau: heparin TLPT

thấp, fondaparinux, heparin không phân đoạn, kháng vitamin K liều hiệu

chỉnh, hoặc biện pháp ép bằng áp lực hơi ngắt quãng

1

3 BỆNH NHÂN PHẪU THUẬT CHỈNH HÌNH

Thời gian bắt đầu dự phòng:

•Heparin TLPT thấp: bắt đầu trước phẫu thuật 12 giờ, hoặc sau phẫu thuật 18 – 24 giờ

•Fondaparinux: bắt đầu sau phẫu thuật 6 – 24 giờ

•Rivaroxaban, Dabigatran: bắt đầu sau phẫu thuật 6 – 10 giờ

Thời gian duy trì dự phòng: 10 – 14 ngày, kéo dài tới 35 ngày

XIN CÁM ƠN QUÝ ĐỒNG NGHIỆP

Khuyến cáo 2012 ACCP :

thời gian điều trị kháng đông

DVT or PE có nguyên nhân bị lần

1B 2B (YTNC không phẫu thuật kèm nguy cơ XH

thấp hoặc vừa)

DVT đoạn gần or PE không có

nguyên nhân bị lần đầu kèm nguy

cơ XH thấp đến vừa

2B

VTE không nguyên nhân bị lần 2

Điều trị mở rộng, với nguy cơ XH thấp đến vừa

3 tháng nếu nguy cơ XH cao

1B (2B nguy cơ XH vừa)

2B

Điều trị kéo dài Đánh giá lại định kỳ (vd hàng năm)

Kearon C et al Chest 2012

LMWH = low-molecular-weight heparin

ACCP 2012

( được tham khảo rộng rãi nhất )

῾Trị liệu VTE bằng dabigatran hoặc rivaroxaban, ngoài việc ít

rắc rối nặng gánh hơn cho BN, có thể mang liệu kết quả trị

liệu lâm sàng tốt hơn VKA & LMWH ᾿

Điều trị VTE liệu pháp chuẩn với nhiều hạn chế

Heparin (HIT)

– Cửa sổ điều trị hẹp

– Tương tác với thuốc và thức ăn

– Cần XN theo dõi và chỉnh liều định kỳ

– Nguy cơ xuất huyết nội sọ đặc biệt ở người cao tuổi

Điều trị VTE pp chuẩn: 2

‘gối đầu’

Ngày 1

≥3 tháng

*Or UFH or fondaparinux

1 Hirsh J et al Chest 2008;133;141S–159S; 2 Ansell J et al Chest 2008;133;160S–198S