sử dụng thuốc trong điều trị bệnh lý cầu thận

Phân loại bệnh lý cầu thận • Phân loại theo biểu hiện lâm sàng: thận hư – viêm cầu thận • Phân loại theo nguyên nhân: nguyên phát – thứ phát • Phân loại theo đặc điểm tổn thương bệnh h

Sử dụng thuốc trong điều trị

Mục tiêu học tập

thận: Sinh lý bệnh, triệu chứng, chẩn đoán lâm sàng, phân loại

bệnh lý cầu thận

đồ trong điều trị hội chứng thận hư ở trẻ em

thận hư ở người lớn

Tài liệu tham khảo

Pharmacotherapy 9 th , Chương 50

Bài giảng bệnh học Nội khoa, tập 1

KDIGO Clinical Practice Guideline for

Bệnh lý cầu thận

Bệnh lý cầu thận không phải là MỘT bệnh mà

là TẬP HỢP nhiều bệnh tương đối hiếm gặp (sẽ gọi là các thể bệnh của bệnh lý cầu thận):

• Là nguyên nhân đứng thứ ba (16%) gây ra

bệnh thận mạn (CKD) (sau đái tháo đường và tăng huyết áp)

• Khởi phát ở cầu thận sau đó có thể thứ phát

ra ống thận và mô kẽ

KDIGO for GN 2012

Phân loại bệnh lý cầu thận

• Phân loại theo biểu hiện lâm sàng: thận hư – viêm cầu thận

• Phân loại theo nguyên nhân: nguyên phát – thứ phát

• Phân loại theo đặc điểm tổn thương bệnh học: không tăng sinh – tăng sinh

Cấu trúc cầu thận (nhắc lại)

Các tế bào có chân

Cấu trúc cầu thận (nhắc lại)

Lát cắt ngang của mao mạch cầu thận

Phân loại bệnh lý cầu thận

Phân loại theo đặc điểm lâm sàng

Viêm cầu thận

Thận hư

Bình thường Bệnh lý

Hậu quả?

Biểu hiện lâm sàng của hội chứng thận hư và hội chứng viêm cầu thận

Dấu hiệu viêm cầu thận

- Protein niệu (lên tới 3g/24h hoặc

- Tăng lipid máu

- Xuất hiện lipid trong nước tiểu

HCTH và HCVCT

Xơ hóa cầu thận đái tháo đường ++++ +

Viêm cầu thận tăng sinh màng cuộn dưới

mao mạch

Viêm cầu thận cấp sau nhiễm liên cầu + ++++

Phân loại bệnh lý cầu thận

Phân loại theo nguyên nhân

Nguyên phát: (khi đã loại trừ các nguyên nhân có thể)

• Tổn thương tối thiểu

• Viêm cầu thận ổ mảnh: <50% cầu thận, thường kèm tăng

sinh và xơ hóa

• Viêm cầu thận lan tỏa: VCT màng (>50% cầu thận), VCT

tăng sinh lan tỏa, VCT màng tăng sinh

Thứ phát: (khi đã xác định nguyên nhân)

• Viêm cầu thận do bệnh hệ thống: VCT IgA (bệnh Berger),

Hội chứng phổi thận (HC Goodpasture), VCT sau nhiễm

trùng (liên cầu, tụ cầu, giang mai…)

• Tổn thương cầu thận do bệnh tim mạch: Tăng HA, tăng HA

ác tính, tổn thương vi mạch

• Tổn thương cầu thận sau bệnh chuyển hóa: Xơ hóa CT do

ĐTĐ, Thận thoái hóa dạng bột

(Một số bệnh lý cầu thận ít gặp khác – tự tìm hiểu)

Phân loại bệnh lý cầu thận

Phân loại theo đặc điểm tổn thương bệnh học (căn

cứ giải phẫu mô bệnh học, xem phần sau)

Bệnh cầu thận không tăng sinh

- Bệnh cầu thận tổn thương tối thiểu

- Bệnh viêm cầu thận màng

- Bệnh viêm cầu thận ổ mảnh

- …

Bệnh cầu thận có tăng sinh

- Bệnh cầu thận màng tăng sinh

- Bệnh thận IgA (bệnh Berger)

- Bệnh viêm cầu thận tiến triển nhanh

- Bệnh viêm cầu thận sau nhiễm khuẩn

- …

Chẩn đoán

Hỏi tiền sử bệnh

Để tìm hiểu các triệu chứng của bệnh gây bệnh lý cầu thận

- Đái tháo đường

Chẩn đoán

Hỏi tiền sử dùng thuốc môi trường và điều kiện sống

Nhằm xác định khả năng bị phơi nhiễm với các chất hóa học hoặc các thuốc độc với thận

Chẩn đoán

Các xét nghiệm cận lâm sàng

Phân tích nước tiểu

• Xác định tình trạng thận hư hoặc viêm cầu thận của bệnh lý cầu thận

• Protein niệu >3,5g/24h

• Lipid niệu

• Đái máu

• Nước tiểu đục

• Có tế bào hoặc hạt trụ trong nước tiểu

Đánh giá tốc độ lọc cầu thận (SrCr, eGFR)

• Để xác định mức độ tổn thương của cầu thận

Các XN khác để xác định loại và nguyên nhân của bệnh lý cầu thận

• Xét nghiệm sinh hóa máu (đường huyết, CRP…)

• Kháng thể kháng nhân và kháng – DNA (xác định lupus)

• Kháng thể kháng màng đáy cầu thậ

Sinh thiết thận

Để chẩn đoán xác định bệnh lý cầu thận

Chẩn đoán

Tuổi của bệnh nhân và xét nghiệm nước tiểu

giúp khu trú chẩn đoán phân biệt trước khi tiến hành sinh thiết (sinh thiết không được làm thường quy)!!!

Chẩn đoán

Tuổi trung bình của một số thể bệnh lý cầu thận thườn gặp

Chẩn đoán

‘URINE IS THE LIQUID BIOPSY OF THE KIDNEY’

Xét nghiệm nước tiểu

Protein niệu >3,5 g/L Trụ niệu

Chẩn đoán

Xét nghiệm nước tiểu – Protein niệu

Protein niệu lấy trong 24 giờ vẫn là tiêu chuẩn vàng vì protein niệu có thể thay đổi trong ngày theo: nhip tim, hoạt động thể lực, tư thế Kết quả có thể bị sai do quá sai lệch trong quá trình thu nước tiểu

Chỉ số uPCR (urine protein – creatinin ratio) có thể được áp

dụng thay thế cho protein niệu 24 giờ Lấy 1 lần xét nghiệm vào buổi sáng => Được sử dụng phổ biến trong lâm sàng, nhất là

cho trẻ em

Ở trẻ em HCTH: uPCR >2g/g hoặc 200 mg/mmol

Tại sao lại thay uPCR cho protein niệu 24 giờ Với HCTH => protein niệu?

Chẩn đoán

Xét nghiệm nước tiểu – Protein niệu

Grauer et al American Journal of Veterinary Research 1985, 46:2116-2119

Có sự tương quan

khá chặt giữ tỉ lệ

protein /creatinin

trong nước tiểu

(uPCR) với protein

niệu

Chẩn đoán

Xét nghiệm nước tiểu – Protein niệu

Kết quả bán định lượng bằng que thử nước tiểu cũng có thể được áp dụng cho trẻ em trong chẩn đoán HCTH (>300mg/dL hoặc +++ trở lên)

Chẩn đoán

Đo chức năng lọc của cầu thận => GFR

1 Đo bằng kĩ thuật inulin hoặc đồng vị

phóng xạ => chính xác, không thường quy

2 Ước lượng từ creatinin huyết tương

Cockroft – Gault

Modification of Diet in Renal Disease (MDRD 4, MDRD 6)

(Xem bài bệnh thận mạn)

Lưu ý khi phiên giải GFR ước lượng qua creatinin huyết

tương trong HCTH Creatinin còn được tăng cường thải qua

ống thận => sai số có thể lên đến 50%

KDIGO for GN 2012

Chẩn đoán phân biệt qua sinh thiết

• Sinh thiết mô bệnh học là tiêu chuẩn chẩn đoán cần thiết

cho hầu hết tất cả các thể của bệnh lý cầu thận để nhằm

phân biệt các thể bệnh này để từ đó có các chiến lược

điều trị đúng đắn

• Chỉ có hội chứng thận hư còn nhạy cảm với steroid

(Steroid sensitive nephrotic syndrome, SSNS) ở trẻ em là

được khuyến cáo khởi đầu điều trị qua chẩn đoán lâm

sàng mà không cần sinh thiết mô bệnh học (*)

=> Tiếp cận điều trị của người lớn và trẻ em sẽ khác nhau

(*): KDIGO for GN 2012, NHS 2005-Guideline for the management of NS

TỔN THƯƠNG TỐI THIỂU

BÌNH THƯỜNG VIÊM CẦU THẬN CẤP

Bệnh xơ cầu thận ổ mảnh

Ổ: xơ hóa một nhóm cầu thận (<50% số cầu thận) Khu trú (mảnh): Xơ hóa một phần của cầu thận

Bệnh lý Bình thường

Chẩn đoán phân biệt qua sinh thiết

TIẾP CẬN CHUNG TRONG ĐIỀU TRỊ

BỆNH LÝ CẦU THẬN

Chiến lược điều trị chung

Các biện pháp không dùng thuốc

Các biện pháp dùng thuốc

• Điều trị đặc hiệu: việc quyết định điều trị đa

số căn cứ vào các bằng chứng y học

• Điều trị triệu chứng: Nhằm xử trí các triệu

chứng của bệnh lý cầu thận và giảm tối đa các tổn thương tiếp theo

• Điều trị biến chứng: Điều trị các biến chứng

của bệnh lý cầu thận và của các thuốc điều trị đặc hiệu và điều trị triệu chứng

Chiến lược điều trị chung

Các biện pháp không dùng thuốc

Các biện pháp điều chỉnh lối sống là rất cần thiết nhất là

với các bệnh nhân có HCTH, cụ thể:

• Hạn chế ăn mặn: natri 1,5 – 2 g/ngày

• Hạn chế ăn protein 0.8 – 1g/kg/ngày

• Tăng chế độ ăn tinh bột để sử dụng tối đa lượng

protein này

• Giảm chế độ ăn lipid xuống dưới 200mg cholesterol,

tổng lượng chất béo nên dưới 30% năng lượng toàn

phần

• Dừng hút thuốc (vì làm tăng tốc độ tiến triển thành

bệnh thận giai đoạn cuối)

Câu hỏi: Giải thích các lý do tại sao nên hạn chế

ăn nhiều muối, protein và cholesterol?

Chiến lược điều trị chung

Các biện pháp dùng thuốc:

• Điều trị đặc hiệu: Sử dụng glucocorticoid và các

phác đồ ức chế miễn dịch

• Điều trị triệu chứng: Sử dụng thuốc trong điều

trị THA, protein niệu, tăng lipid máu, phù do thận hư, tăng đông máu, nguy cơ nhiễm khuẩn

• Điều trị các biến chứng: các tác dụng không

mong muốn của corticoid, các thuốc dùng kèm khác trong phác đồ điều trị

Điều trị đặc hiệu

Tại sao các phác đồ sử dụng corticoid và các chất ức chế miễn dịch là cần thiết trong hầu hết các bệnh lý cầu thận?

Điều trị đặc hiệu (ĐTĐH) bằng corticoid và các chất ức chế miễn dịch

Điều trị đặc hiệu (ĐTĐH) bằng corticoid và các chất ức chế miễn dịch

• Trong hầu hết trường hợp bệnh lý cầu thận, việc áp dụng điều trị bằng corticoid và các chất ức chế miễn dịch là cần thiết

Việc lựa chọn PĐ ĐTĐH như thế nào đối với từng thể bệnh

phụ thuộc vào các bằng chứng y học trên lâm sàng

• Đáp ứng của từng thể bệnh với phác đồ ĐTĐH rất khác nhau

Có những thể bệnh có thể khỏi Có những thể bệnh thì việc điều trị chỉ tạm làm thoái triển và chậm tiến triển đến bệnh thận giai đoạn cuối (=> thời gian điều trị và lộ trình liệu trình điều trị là rất khác nhau)

• Việc điều trị các thể bệnh cầu thận mạn tính thường nhắm đến mục tiêu “kiểm soát” thay vì “chữa khỏi” => có thể phải

áp dụng lần lượt các phác đồ có độc tính tăng dần

Điều trị đặc hiệu

Điều trị triệu chứng

Điều trị Tăng huyết áp:

• Mục tiêu nhằm làm giảm các biến chứng trên tim mạch

và trên thận

• Đích huyết áp: Còn nhiều bất đồng (Guideline tới của KDIGO)

• ACEI và ARB là lựa chọn đầu tay (=>Tại sao?)

KDIGO for GN 2012; pharmacotherapy 9 th , JNC 8

KDIGO gợi ý đích 130/80 có thể là đích điều trị phù hợp

Điều trị triệu chứng

Điều trị protein niệu:

Tại sao phải giảm protein niệu?

• Giảm protein niệu là dấu hiệu rất quan trọng vì nó phản

ánh:

 Việc cải thiện của bệnh lý chính (tổn thương cầu thận)

 Hạ huyết áp cầu thận

 Giảm tổn thương tế bào có chân của biểu mô màng đáy

• Proteinin niệu < 0,5g/24h => ngăn chặn phần lớn các

tổn thương chức năng thận trong BLCT

• Protein niệu là yếu tố gây độc cho ống thận

• Trong HCTH, giảm protein niệu làm tăng protein huyết

tương (nhất là albumin) => cải thiện nhiều triệu chứng

có liên quan và chất lượng cuộc sống

KDIGO for GN 2012

Điều trị protein niệu:

• Thuốc được lựa chọn hàng đầu là ACEI và ARB, có thể

làm protein niệu giảm đến 40 – 50% (nhất là chế độ ăn

hạn chế muối và protein được tuân thủ tốt!)

• ACEI và ARB có thể phối hợp để tăng tác dụng hạ

protein niệu (So sánh với guideline điều trị THA,

ESH/ESC 2013)

• Lưu ý ACEI và ARB làm giảm GFR => tăng 10-20%

creatinin huyết tương Không cần dừng thuốc

• Đích protein niệu khuyến cáo lại phụ thuộc vào từng

thể bệnh

KDIGO for GN 2012

Điều trị triệu chứng

Điều trị phù:

• Bên cạnh chế độ ăn hạn chế muối, thường cần phải sử

thuốc lợi tiểu để điều trị phù trong HCTH

 Thường dùng lợi tiểu quai đường uống với liều khá cao (VD: furosemid 160 – 480 mg cho phù nhẹ)

 Với HCTH nặng, niêm mạc ruột có thể bị phù => nên dùng lợi tiểu đường tiêm

 Trong trường hợp kháng với thuốc lợi tiểu: phối hợp lợi tiểu quai và lợi tiểu thiazid để tăng hiệu quả

• Với trường hợp giảm thể tích tuần hoàn ( ít gặp nếu

kiểm soát tốt lượng dịch thải ra), có thể truyền albumin (nhất là khi albumin ht <1.5g/L ) hoặc truyền huyết

tương, dung dịch keo…

KDIGO for GN 2012; pharmacotherapy 9th

Điều trị triệu chứng

Điều trị tăng lipid máu:

• Tăng lipid máu trong bệnh lý cầu thận cần được coi là

yếu tố nguy cơ cao cho các bệnh tim mạch (Xem lại bài RLLPM)

• Áp dụng chế độ ăn giảm mỡ thường chỉ có hiệu quả

khiêm tốn

• Sử dụng các statin cải thiện kết quả lipid máu của bệnh

nhân Hiệu quả trên biến cố tim mạch ở bệnh nhân có HCTH vẫn chưa được làm rõ

• Cần thận trọng với tác dụng gây tiêu cơ/đau cơ khi phối

hợp với các dẫn xuất ức chế calcineurin (CNI) như

cyclosporin, tacrolimus… là nhóm thuốc ƯCMD quan

Điều trị triệu chứng

Tăng đông máu gây nguy cơ huyết khối:

• Tăng nguy cơ đông máu do rối loạn chuyển hóa protein

(thường xảy ra khi albumin <2.5g/dL):

 Giảm antithrombin III do tăng thải qua nước tiểu,

 Tăng yếu tố V và VIII, tăng fibrinogen

• Các yếu tố nguy cơ khác: phù, không vận động, béo phì,

phẫu thuật…

=> Nguy cơ huyết khối động mạch, huyết khối tĩnh mạch sâu và tĩnh mạch thận

Điều trị triệu chứng

Tăng đông máu

• Điều trị dự phòng huyết khối với heparin liều

thấp 5000 UI x 2 lần một ngày trong trường hợp nguy cơ cao

• Dùng liều chống huyết khối các thuốc heparin

trọng lượng phân tử thấp (LMWH) hay warfarin trong trường hợp có huyết khối động mạch hay tĩnh mạch, thuyên tắc phổi

• Chống chỉ định: rối loạn đông máu, tiền sử xuất

huyết dạ dày, tổn thương xuất huyết não…

Điều trị triệu chứng

Các thuốc ức chế miễn dịch có nhiều ADR, nhất là khi dùng phác đồ liều cao kéo dài:

Nguy cơ nhiễm trùng : các yếu tố như phù, hạn chế vận

động… kết hợp với tình trạng giảm miễn dịch sẽ làm tăng cao nguy cơ nhiễm trùng

• Cần giám sát chặt chẽ để phát hiện sớm dấu hiệu nhiễm trùng

Các thuốc ức chế miễn dịch có nhiều ADR, nhất là khi dùng phác đồ liều cao kéo dài:

Điều trị corticoid làm tăng nguy cơ:

Loét dạ dày tá tràng=> dùng thuốc ức chế tiết acid

Loãng xương => dùng biphosphonat (trừ trường hợp suy thận)

Độc tính cao trên hệ sinh sản:

Nếu có điều kiện cân nhắc lưu giữ bảo quản trứng hoặc tinh trùng trước khi điều trị với cyclophosphamid hay chlorambucin

Điều trị biến chứng của thuốc

Theo dõi điều trị

Theo dõi protein niệu: Các đích có thể khác nhau tùy thể bệnh tuy nhiên quan điểm chung là

Quan điểm chung:

Theo dõi điều trị

Theo dõi chức năng lọc cầu thận (xem xét các XN creatinin huyết tương, Clcr, eGFR):

Theo dõi chức năng thận dựa vào eGFR

Nhớ lại: Đánh giá chức năng thận qua eGFR như thế

nào?

(Xem lại bài giảng Bệnh thận mạn)

Nên lưu ý xu hướng giảm của chức năng lọc cầu

thận Trong một số thể bệnh xu hướng giảm có thể

rất nhanh (VD: viêm cầu thận do lupus)

KDIGO for GN 2012,

ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG THẬN HƯ

TRẺ EM

Tiếp cận chung trong điều trị HCTH TE

Dưới 1 tuổi: Triệu chứng của BLCT nhất là HCTH có liên quan

đến các yếu tố di truyền hay đột biến Các tổn thương do đó

phức tạp và đòi hỏi phải có chiến lược tiếp cận điều trị khác (tự xem: …) (1)

Người lớn: Thể bệnh phong phú (viêm cầu thận màng, viêm cầu thận lupus, viêm cầu thận IgA, viêm cầu thận ổ mảnh…) Chỉ một

số ít bệnh nhân có biểu hiện bệnh lý là do bệnh cầu thận tổn

thương tối thiểu

=> Thường cần phải có chẩn đoán mô bệnh học để xác đinh thể bệnh của bệnh nhân từ đó có chiến lược điều trị phù hợp (2)

Hội chứng thận hư

(1): Pharmacotherapy (2): KDIGO for GN 2012

Với trẻ em (1) :

Từ 1 – 4 tuổi: Khoảng 90% các trường hợp hội chứng thận hư có tổn thương tối thiểu (minimal changed disease, MCD) 10% là xơ hóa cầu thận ổ mảnh (FSGS)

Từ 4 – sau 10 tuổi: Tỉ lệ thể bệnh tổn thương tối thiểu giảm

xuống còn khoảng 50%

Ở người lớn: Tỉ lệ này chỉ còn khoảng 20%

Hội chứng thận hư

(1): Pharmacotherapy (2): International

Study of Kidney Disease

in Children (ISKDC)

MCD: 93 % bệnh nhân nhi đáp ứng với điều trị corticoid

Các bệnh khác như xơ hóa cầu thận ổ mảnh (FSGS), viêm cầu

thận màng tăng sinh… 25-50% bệnh nhi đáp ứng với điều trị

corticoid

Đáp ứng với corticoid (2)

Tiếp cận điều trị khác với người lớn như thế nào?

Tiếp cận chung trong điều trị HCTH TE

Đa số các trường hợp là

MCD

Đa số các trường hợp là xơ hóa cầu thận ổ mảnh

Corticoid (prednison,

prednisolone)

Nên làm sinh thiết

trước

Tiếp cận chung trong điều trị HCTH TE

HCTH thể điển hình HCTH thể không điển hình

1-10 tuổi < 1 tuổi, > 10 tuổi Huyết áp bình thường Tăng huyết áp Chức năng thượng thận bình

thường

Tăng creatinin Có/không đái máu vi thể Đái máu đại thể

• Tái phát thường xuyên

• Bệnh nhân phụ thuộc steroid

Điều trị HCTH kháng với steroid (SRNS)

Điều trị HCTH ở trẻ em

Phân loại Tiêu chuẩn

HCTH TE Phù VÀ uPRC ≥ 2g/g HOẶC protein niệu 3+ VÀ albumin máu ≤ 25

g/L Thoái triển uPCR <0.2g/g HOẶC protein niệu <1+ (3 ngày liên tục)

Thoái triển 1 phần Protein niệu giảm >50% VÀ uPCR 0.2-2 g/g

Không cải thiện Không giảm protein niệu hoặc uPCR duy trì >2g/g

Đáp ứng ban đầu Đạt thoái triển trong 4 tuần điều trị với GC

Không đáp ứng/kháng

steroid

Không thoái triển sau 8 tuần điều trị

Tái phát uPRC ≥ 2g/g HOẶC protein niệu 3+ (3 ngày liên tục)

Tái phát không thường

xuyên

1 tái phát trong vòng 6 tháng từ khi có đáp ứng ban đầu HOẶC 3 lần tái phát trong 12 tháng

Tái phát thường xuyên 2 tái phát trong 6 tháng, ≥ 4 tái phát trong 12 tháng

Phụ thuộc GC Hai tái phát trong đợt điều trị GC hoặc trong 14 ngày khi ngừng GC Không đáp ứng muộn Protein niệu kéo dài ≥ 4 tuần điều trị GC VÀ một đợt tái phát sau

đó

KDIGO for GN 2012