Đánh giá việc sử dụng thuốc trong điều trị bệnh β thalassemia tại bệnh viện đa khoa trung tâm an giang

Mô tả một số đặc điểm của nhóm bệnh nhân mắc bệnh β-thalassemia được điều trị tại Bệnh viện đa khoa trung tâm An Giang .... Về đặc điểm của nhóm bệnh nhân mắc bệnh β-thalassemia được điề

TỪ HOÀNG TƯỚC

ĐÁNH GIÁ VIỆC SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH β-THALASSEMIA

TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG TÂM AN GIANG

CHUYÊN NGÀNH : DƯỢC LÂM SÀNG

LUẬN ÁN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn: GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền

HÀ NỘI - 2013

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu này là của riêng tôi, do tôi trực tiếp thực hiện dưới chỉ đạo của thầy hướng dẫn Các số liệu, kết quả trong luận án này là trung thực, chưa được công bố trong công trình của bất kỳ tác giả khác

Tác giả

Từ Hoàng Tước

LỜI CẢM ƠN

Trước hết tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền Trường Đại học Dược Hà Nội, người thầy đã tận tình hướng dẫn

và động viên tôi trong học tập, luôn luôn giúp đỡ tôi để hoàn thành luân án này

Tôi xin chân thành cảm ơn TS Nguyễn Thị Liên Hương, Trưởng Bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội, và Quý Thầy Cô giáo Bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội đã cho tôi kiến thức chuyên môn về Dược lâm sàng và giúp đỡ tôi, để tôi hoàn thành chương trình học tập và luận án này

Tôi xin chân thành cảm ơn TS Nguyễn Hoàng Anh, Bộ môn Dược Lý, Trường Đại học Dược Hà Nội, và Quý Thầy Cô giáo Bộ môn Dược Lý và các

Bộ môn khác của Trường Đại học Dược Hà Nội đã cho tôi kiến thức chuyên môn và tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành chương trình học tập và luận án này

Tôi xin chân thành cảm ơn Quý Thầy Cô trong Ban Giám Hiệu, Phòng Sau Đại học Trường Đại học Dược Hà Nội, cho tôi kiến thức chuyên môn và tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành chương trình học tập và luận án này

Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn đến:

- Ban Giám Đốc, Khoa Tim Mạch và Khoa Nội Tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai đã nhiệt tình hướng dẫn tôi trong thời gian học tập

- Ban Giám Đốc, Khoa Nhi Bệnh viện ĐKTT An Giang đã tận tình giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này

- Ban Giám Đốc Sở Y tế An Giang, BGH và quý Thầy Cô giáo Trường trung học y tế An Giang đã gánh vác công việc thay tôi, để tôi đi học trong những năm qua

Tác giả

Từ Hoàng Tước

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Hiện trạng ngành y tế An Giang 3

1.2 Bệnh Thalassemia 5

1.2.1 Dịch tễ học 5

1.2.2 Định nghĩa 8

1.2.3 Phân loại 8

1.2.4 Đặc điểm cơ bản về di truyền 9

1.2.5 Sinh lý bệnh 11

1.2.6 Đặc điểm lâm sàng 12

1.2.7 Biến đổi huyết học, sinh hóa 14

1.3 Điều trị 15

1.3.1 Mục đích điều trị 15

1.3.2 Mục tiêu điều trị 15

1.3.3 Điều trị β-thalassemia thể trung gian 15

1.3.4 Điều trị β-thalassemia thể nặng 15

1.3.5 Một số biện pháp mới đang được áp dụng 17

1.3.6 Phòng bệnh 18

1.4 Truyền máu cho bệnh nhân thalassemia 19

1.4.1 Mục đích truyền máu 19

1.4.2 Chọn máu truyền 19

1.4.3 Khối lượng và tần suất truyền 19

1.4.4 Nguy cơ do truyền máu trong thalassemia 20

1.4.5 Một số chế phẩm của máu 20

1.5 Các thuốc thải sắt 22

1.5.1 Deferoxamin 22

1.5.2 Deferiprone 25

1.6 Một số nghiên cứu có liên quan 26

1.6.1 Hiệu quả thải sắt trong điều trị ở trẻ em mắc bệnh β thalassemia tại

Bệnh viện đa khoa trung tâm An Giang 26

1.6.2 Tính hiệu quả của deferoxamine trong ngăn ngừa biến chứng của quá tải sắt ở các bệnh nhân thalassemia nặng 27

1.6.3 Deferasirox ( Exjade ) điều trị quá tải sắt 27

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28

2.1 Đối tượng nghiên cứu 28

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn 28

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 28

2.2 Phương pháp nghiên cứu 28

2.2.1 Cỡ mẫu nghiên cứu và cách chọn mẫu và phân tích 28

2.2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán 29

2.2.3 Các nội dung nghiên cứu 30

2.2.4 Phương pháp thu thập dữ liệu 32

2.2.5 Xử lý thống kê số liệu nghiên cứu 32

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 33

3.1 Mô tả một số đặc điểm của nhóm bệnh nhân mắc bệnh β-thalassemia được điều trị tại Bệnh viện đa khoa trung tâm An Giang 33

3.1.1 Đặc điểm về tuổi và giới tính các bệnh nhân β-Thalassemia: 33

3.1.2 Đặc điểm về dân tộc và địa phương của các bệnh nhân 34

3.1.3 Tỷ lệ bệnh nhân có bảo hiểm y tế, chính sách xã hội: 35

3.1.4 Phân loại mức độ nặng của bệnh 36

3.2 Khảo sát sử dụng thuốc trên các bệnh nhân β-Thalassemia 39

3.2.1 Các biện pháp điều trị đã sử dụng trong nhóm nghiên cứu 39

3.2.2 Về truyền máu 40

3.2.3 Sử dụng thuốc thải sắt 41

3.3 Đánh giá hiệu quả trong điều trị 43

3.3.1 Tuân thủ điều trị 43

3.3.2 Sự thay đổi triệu chứng lâm sàng trước và sau điều trị 46

3.3.3 Sự thay đổi nồng độ Hemoglobin trước và sau điều trị 47

3.3.4 Sự thay đổi nồng độ ferritin trước và sau điều trị 47

3.3.5 Hiệu quả thuốc thải sắt trong điều trị bệnh β-thalassemia 48

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 50

4.1 Về phương pháp nghiên cứu 50

4.2 Về đặc điểm của nhóm bệnh nhân mắc bệnh β-thalassemia được điều trị tại Bệnh viện đa khoa trung tâm An Giang 51

4.2.1 Về tuổi và giới tính các bệnh nhân β-Thalassemia 51

4.2.2 Về dân tộc và địa phương của các bệnh nhân 52

4.2.3 Về tỷ lệ bệnh nhân có bảo hiểm y tế, chính sách xã hội 53

4.2.4 Về phân loại mức độ nặng của bệnh 54

4.3 Khảo sát sử dụng thuốc trên các bệnh nhân β-Thalassemia 57

4.4 Về thuốc sử dụng trong điều trị 57

4.4.1 Về truyền máu 57

4.4.2 Số lần bệnh nhân được truyền máu trong điều trị 58

4.4.3 Về thuốc thải sắt 58

4.4.4 Số lần bệnh nhân được dùng thuốc thải trừ sắt trong điều trị 59

4.4.5 Về chi phí điều trị 60

4.5 Về đánh giá hiệu quả trong điều trị 60

4.5.1 Sự tuân thủ trong điều trị 60

4.5.2 Sự thay đổi triệu chứng lâm sàng trước và sau điều trị 63

4.5.3 Sự thay đổi nồng độ Hemoglobin trước và sau điều trị 63

4.5.4 Sự thay đổi nồng độ ferritin trước và sau điều trị 63

4.5.5 Hiệu quả thuốc thải sắt trong điều trị bệnh β thalassemia 64

KẾT LUẬN 68

KIẾN NGHỊ 70 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Ước tính người mang gen bệnh hemoglobin trên thế giới 6

Bảng 1.2 Tần số Hb ở Việt Nam 7

Bảng 1.3 Tỷ lệ các kiểu di truyền có thể xảy ra 9

Bảng 2.1 Các tiêu chuẩn chẩn đoán xác định 29

Bảng 3.1 Đặc điểm về tuổi và giới tính của các bệnh nhân β Thalassemia 33

Bảng 3.2 Đặc điểm về dân tộc và địa phương của các bệnh nhân 34

Bảng 3.3 Tỷ lệ % bệnh nhân có bảo hiểm y tế, chính sách xã hội 35

Bảng 3.4 Đặc điểm lâm sàng của các bệnh nhân β-Thalassemia 36

Bảng 3.5 Mức độ tổn thương các cơ quan của các bệnh nhân β-Thalassemia 37

Bảng 3.6 Mức độ tổn thương tế bào gan ở các bệnh nhân 38

Bảng 3.7 Giá trị trung bình về Hemoglobin và Ferritin trong máu 39

Bảng 3.8 Đặc điểm điều trị của các bệnh nhân β Thalassemia 39

Bảng 3.9 Số lần truyền máu bệnh nhân trong điều trị 41

Bảng 3.10 Các loại thuốc thải sắt có trong danh mục thuốc của bệnh viện 41 Bảng 3.11 Số lần dùng thuốc thải trừ sắt cho bệnh nhân 42

Bảng 3.12 Tỷ lệ các loại thuốc thải sắt đã sử dụng 42

Bảng 3.13 Chi phí trung bình cho một tháng điều trị truyền máu và thải sắt 43

Bảng 3.14 Tỷ lệ phù hợp trong chỉ định truyền máu 44

Bảng 3.15 Tỷ lệ phù hợp trong chỉ định thải sắt 44

Bảng 3.16 Tỷ lệ tuân thủ của bệnh nhân trong chỉ định thải sắt 45

Bảng 3.17 Tỷ lệ phản ứng bất lợi gặp phải trong truyền máu và thải sắt 45

Bảng 3.18 Tỷ lệ tuân thủ lịch tái khám định kỳ 46

Bảng 3.19 Đặc điểm lâm sàng của các bệnh nhân β-Thalassemia 46

Bảng 3.20 Sự thay đổi nồng độ Hemoglobin trước và sau điều trị 47

Bảng 3.21 Sự thay đổi nồng độ ferritin trước và sau điều trị 47

Bảng 3.22 Đánh giá hiệu quả thuốc thải sắt trong điều trị bệnh β-thalassemia 48

Bảng 4.1 So sánh bệnh β-thalassemia theo tuổi và giới với các nghiên cứu khác 52 Bảng 4.2 So sánh bệnh β-thalassemia theo dân tộc và địa phương 53

Bảng 4.3 So sánh bệnh nhân β-thalassemia theo dấu hiệu lâm sàng 55

Bảng 4.4 So sánh số lần sử dụng thuốc thải sắt 59

Bảng 4.5 So sánh lượng ferritin trung bình trước và sau điều trị 65

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Nhóm tuổi các bệnh nhân β-Thalassemia 34 Biểu đồ 3.2 Phân nhóm sử dụng thuốc thải sắt 40 Biểu đồ 3.3 Thay đổi nồng độ Ferritin trong máu trước và sau đợt điều trị ở

các bệnh nhân β-thalassemia không dùng thuốc thải sắt 48 Biểu đồ 3.4 Diễn tiến thay đổi nồng độ Ferritin trong máu trước và sau đợt

điều trị ở các bệnh nhân βthalassemia có dùng thuốc thải sắt.49

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Bản đồ hành chính tỉnh An Giang 4

ĐẶT VẤN ĐỀ

Thalassemia là một hội chứng bệnh hemoglobin di truyền, do thiếu hụt tổng hợp một hay nhiều mạch polypeptid trong globin của hemoglobin Tùy theo sự thiếu hụt tổng hợp ở mạch α, β, hay vừa ở mạch δ và β mà gọi là α-thalassemia, β-thalassemia hay δβ-thalassemia.[24]

Thalassemia là một bệnh thiếu máu tán huyết di truyền phổ biến Theo hiệp hội Thalassemia thế giới có 1,5% dân số toàn thế giới mắc bệnh β-Thalassemia, với khoảng 60.000 trẻ sinh ra hàng năm mắc bệnh này tuy nhiên chỉ có 100.000 trẻ Thalassemia nặng sống sót và được điều trị.[53] Ở Việt Nam, theo báo cáo của Bệnh viện Nhi trung ương bệnh Thalassemia chiếm 49% các trường hợp thiếu máu tán huyết.[15] Tại Trung tâm truyền máu huyết học TP Hồ Chí Minh, bệnh huyết sắc tố chiếm 11,46% trong đó β-Thalassemia chiếm 30,2% Bệnh Thalassemia nặng có biến chứng nổi bật là

có ứ sắt ở mô dẫn đến tổn thương các cơ quan gây tử vong cho bệnh nhân mặc dù truyền máu đủ.[15] Thalassemia là bệnh lý thiếu máu di truyền thường gặp nhất tại Việt Nam trong các bệnh huyết sắc tố Bệnh có nhiều thể lâm sàng; ở thể bệnh nặng thì bệnh nhân cần phải truyền máu suốt đời và ảnh hưởng tới cuộc sống và tuổi thọ của bệnh nhân

Việc điều trị lâu dài ở bệnh lý này là truyền máu Nếu lách to thì tiến hành cắt lách nhằm duy trì sự sống cho bệnh nhân Do đó, hậu quả đưa đến cho bệnh nhân là ứ sắt trong phủ tạng như gan, lách, thận, tim, các tuyến nội tiết, phổi, da… dẫn đến xơ gan, rối loạn đông máu, viêm cơ tim, viêm thận, giảm nội tiết tố tuyến giáp, đái tháo đường, chậm phát triển, rối loạn tâm lý…[2]

Phương pháp điều trị phổ biến ở Việt Nam vẫn là truyền máu định kỳ

và thải sắt, thuốc thường được sử dụng là deferoxamine là một chất tạo phức

với sắt tan được trong nước và đào thải phần lớn qua thận, nhưng việc sử dụng deferoxamine khá phức tạp bằng cách tiêm chậm dưới da liên tục 8 – 12 giờ, chi phí khá cao làm cho việc theo đuổi và tuân thủ trong điều trị gặp khó khăn, bởi vì phần lớn các bệnh nhân β-thalasemia đang độ tuổi đi học phổ thông, là dân nghèo và phải điều trị suốt đời sẽ là gánh nặng cho gia đình và

Từ những thực tế trên chúng tôi tiến hành đề tài nghiên cứu: “Đánh giá việc sử dụng thuốc trong điều trị bệnh β-Thalassemia tại Bệnh viện đa khoa trung tâm An Giang” Với các mục tiêu sau:

1 Mô tả một số đặc điểm của nhóm bệnh nhân mắc bệnh β-thalassemia

được điều trị tại Bệnh viện đa khoa trung tâm An Giang

2 Khảo sát việc sử dụng thuốc trong điều trị bệnh β-thalassemia tại Bệnh

viện đa khoa trung tâm An Giang

3 Đánh giá hiệu quả điều trị bệnh β-thalassemia tại Bệnh viện đa khoa

trung tâm An Giang

Với những mục tiêu trên, chúng tôi hy vọng qua thực trạng việc điều trị bệnh β-thalassemia tại Bệnh viện đa khoa trung tâm An Giang, là cơ sở góp phần vào các nghiên cứu sau này, nhằm hướng đến các giải pháp điều trị hữu hiệu hơn

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Hiện trạng ngành y tế An Giang

An Giang là tỉnh thuộc đồng bằng sông Cửu Long Phía tây nam giáp tỉnh Kiên Giang, nam giáp thành phố Cần Thơ, đông giáp tỉnh Đồng Tháp, tây bắc giáp Campuchia có đường biên giới gần 100 km Diện tích tỉnh An Giang: 3.536,67 km2, dân số năm 2012 là 2.151.472 người, mật độ dân số gần

607 người/km2, 75% dân cư sinh sống ở vùng nông thôn Dân tộc ít người chiếm tỷ lệ 5,17% dân số gồm các dân tộc Khmer 3,9%, Chăm 0,62%, Hoa 0,65 % sống chung với người Kinh tạo nên một cộng đồng đa dạng về mọi mặt sinh hoạt Trình độ dân trí vùng sâu, vùng xa, vùng người dân tộc còn hạn chế [10]

An Giang có nhiều thuận lợi trong phát triển nông nghiệp, nuôi trồng

và chế biến thủy sản, phát triển du lịch, trao đổi thương mại GDP bình quân đầu người năm 2012 ước tính đạt 23.729.000 đồng Tình hình an ninh chính trị, trật tự an toàn xã hội ổn định Tình hình kinh tế xã hội phát triển, nhu cầu chăm sóc sức khỏe người dân ngày càng tăng và đa dạng Tuy nhiên An Giang cũng chịu nhiều ảnh hưởng về thiên tai lũ lụt hàng năm, vấn đề vệ sinh môi trường và nước sạch cho sinh hoạt là thách thức lớn và cũng là nguy cơ tiềm ẩn sự lây truyền các dịch bệnh nguy hiểm qua đường biên giới

Tình hình sức khỏe nhân dân: một số dịch bệnh lưu hành ở địa phương luôn có nguy cơ bùng phát như: Tả, Sốt xuất huyết, Thương hàn… và gần đây phải đối mặt với nguy cơ tiềm ẩn của các dịch bệnh mới nổi: Cúm A/H5N1, Tay chân miệng Mô hình bệnh tật tại An Giang cũng có nhiều biến đổi, bên cạnh các bệnh nhiễm trùng, các bệnh không lây nhiễm ngày càng gia tăng như: tim mạch, tiểu đường, ung thư, các bệnh mãn tính, bệnh nghề nghiệp, tự

tử, tai nạn thương tích.v.v… Tình hình HIV/AIDS tuy có giảm cả ba tiêu chí nhưng vẫn ở mức cao, đáng quan tâm hiện nay là nhiễm Lao và lao kháng thuốc trong cộng đồng dân cư ở mức cao

* Tuyến huyện: có 11 bệnh viện đa khoa, đa số bố trí theo hệ điều trị Nội-Nhi-Nhiễm nên việc tiếp nhận điều trị bệnh Thalassemia còn hạn chế

* Tuyến phường, xã, thị trấn: hiện có 156 trạm y tế, tỷ lệ trạm có Bác

sỹ là 65%, cho nên việc tuyên truyền, tư vấn và phát hiện bệnh Thalassemia còn nhiều khó khăn

Hình 1.1 Bản đồ hành chính tỉnh An Giang

1.2.1 Dịch tễ học

Phân bố bệnh hemoglobin trên thế giới:

Bệnh hemoglobin là loại bệnh di truyền, có liên quan chặt chẽ với nguồn gốc chủng tộc, phân bố khắp toàn cầu, song có tính chất địa dư rõ rệt,

số người mang gen bệnh trên thế giới rất lớn

Những trường hợp mắc bệnh Thalassemia được phát hiện đầu tiên là dạng β-thalassemia, Cooley là người đầu tiên phát hiện năm 1925, ở bờ biển Địa Trung Hải, những người bệnh phát hiện đầu tiên có nguồn gốc từ Hy Lạp

và Italia [37] Sau đó bệnh đã được phát hiện ở rất nhiều nước trên thế giới Gen bệnh β-thalassemia phân bố rất rộng trên thế giới từ vùng bờ biển Địa Trung Hải, qua khu vực Trung Đông, tới đông nam Châu Á và Bắc Phi β-thalassemia xuất hiện ở Pháp do nhập cư từ các khu vực khác Một cuộc điều tra dịch tễ học đã được tiến hành vào năm 1999 và ghi nhận 362 bệnh nhân thalassemia nặng và vừa, trong đó hầu hết có nguồn gốc từ Bắc Phi hay Italy [42] β-thalassemia là bệnh hemoglobin phổ biến nhất trên thế giới, theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), năm 1981 có tới 70 triệu người mang gen β-thalassemia trên thế giới, riêng khu vực Châu Á có khoảng 60 triệu người mang gen bệnh Tần số mang gen β-thalassemia rất cao ở một số nước, như Bắc Italia là 20% dân số, ở Sardinia là 11–34% dân số, ở Hy Lạp, Cyprus là 5–15% dân số Ở khu vực đông nam Châu Á, tần số mang gen β-thalassemia

ở Lào 9,6% dân số, ở Thái Lan 6% dân số, ở nam Trung Quốc và Campuchia tần số cũng khá cao [40]

Tần số α-thalassemia ở đông nam Châu Á khá cao, có tới gần 30 triệu người Châu Á mang gen α-thalassemia, α-thalassemia cũng thấy rải rác ở Địa Trung Hải và Tây Phi.[24]

Bảng 1.1.Ước tính người mang gen bệnh hemoglobin trên thế giới (WHO1981)[18]

Hb S (x 106)

β-thal (x 106)

α-thal (x 106)

Hb E (x 106)

Cộng (x 106)

Bệnh hemoglobin ở Việt Nam:

Ở Việt Nam các công trình nghiên cứu đến nay đều thống nhất bệnh Hb phát hiện thấy là α-thalassemia, β-thalassemia và Hb E chiếm 32% trường hợp [2] HbE/ β-thalassemia là bệnh Hb phổ biến và là nguyên nhân hàng đầu gây thiếu máu tan máu ở trẻ em Việt Nam Bệnh phát hiện ở tất cả các tỉnh trong nước, phổ biến nhiều hơn ở dân tộc ít người, ở các tỉnh miền núi và cao nguyên so với người Kinh và vùng đồng bằng, β-thalassemia phổ biến ở người dân tộc ít người miền Bắc hơn, Hb E phổ biến ở miền Trung và miền Nam hơn α-thalassemia có tỷ lệ 2,5% trẻ sơ sinh ở Hà Nội.[6],[15],[22]

Tại Trung tâm truyền máu huyết học TP Hồ Chí Minh bệnh Hb chiếm hàng thứ ba trong các bệnh về máu đến khám và điều trị, trong đó tỷ lệ β thalassemia chiếm 30,2%, β thalassemia/Hb E 48,37%.[18]

1,24 0,98 2,3 1,0 12,3

4,6 6,14 23,0 41,0 5,8 36,8 38,6

8,9 3,16 3,2 55,9 29,1

De’Traverse và CS, 1960

LX Chất và CS, 1968 Blackwell và CS, 1965 Bowman JE, 1971 Bowman JE, 1971

Phân biệt βo-thalassemia (không tổng hợp được mạch β) và

β+thalassemia (còn tổng hợp được một phần mạch β), ở Việt Nam

βothalassemia phổ biến hơn β+thalassemia.[24]

Theo Wintrobe MM (1981), Weatherall DT (1990) và Mc Donagh KT (1993) các thể của Thalassemia như sau:

- δβ-thalassemia dị hợp tử:

+ Dị hợp tử (δβ)0-thalassemia

+ Dị hợp tử (δβ)+-thalassemia

- Tồn tại hemoglobin bào thai di truyền

- Thể phối hợp β-thalassemia với hemoglobin bệnh khác

+ β-thalassemia/HbE + β-thalassemia/HbS + β-thalassemia/HbC [6],[22],[23],[24],

1.2.4 Đặc điểm cơ bản về di truyền

Trong β-thalassemia có sự thiếu hụt tổng hợp mạch β Trong Thalassemia có sự thiếu hụt tổng hợp mạch α, thalassemia là một bệnh di truyền,

α-do các đột biến gen, các kiểu di truyền xảy ra thể hiện trong bảng 1.4.[13]

Bảng 1.3 Tỷ lệ các kiểu di truyền có thể xảy ra

(%)

Dị hợp tử (%)

Đồng hợp tử (%)

phiên mã khởi đầu đến sự tổng hợp RNA thông tin (mRNA), đến sự biến đổi dịch mã và sau dịch mã

Khác với sự điều hòa tổng hợp mạch β, có 4 gen điều hòa tổng hợp mạch globin α, từng cặp hai nằm ở một nhiễm sắc thể 16 Hầu hết α-thalassemia là khuyết một hay nhiều gen α hơn là đột biến điểm

Các thể di truyền chính của thalassemia như sau:

* δβ thalassemia khuyết đoạn gen mạch δ và β

* Tồn tại hemoglobin bào thai di truyền (HPFH: hereditary persistence

of fetal hemoglobin): khuyết đoạn hay không khuyết đoạn nhiễm sắc thể

* Hb Lepore: một globin kết hợp (lai) do chuyển giao không đều của gen mạch globin δ và β (globin sinh ra ngắn vì dưới sự điều hòa của gen δ-globin)

α-thalassemia:

* α-thalassemia thể ẩn (α thalassemia 2): khuyết một gen α

* α-thalassemia thể nhẹ (α thalassemia 1): khuyết hai gen α

* Bệnh HbH; khuyết ba gen α

* Phù thai nhi (hydrops fetalis): khuyết cả 4 gen

* Hb Constant Spring (Hb CS): mạch α bất thường với số lượng nhỏ, giống như thiếu gen

β-thalassemia thể nặng (đồng hợp tử)

Tần suất mang gen β-thalassemia và Hb khá cao (14,67%)[29]

β-thalassemia thể nặng là thể đồng hợp tử, còn gọi là thiếu máu Cooley,

do Thomas Cooley là người đầu tiên mô tả trên lâm sàng năm 1925.[4],[6],[24]

1.2.5 Sinh lý bệnh

Bệnh sinh cơ bản của β-thalassemia là:

* Không tổng hợp hoặc tổng hợp được rất ít mạch globin β (phụ thuộc vào β0, β+ thalassemia và các biến thể)

* Thừa dư nhiều mạch globin α, vì thiếu mạch β để kết hợp thành globin của hemoglobin Mạch α thừa dư không hòa tan, kết tụ trong tế bào ở ngoài tủy gây thiếu máu tan máu, kết tụ trong tủy làm sinh sản hồng cầu không hiệu quả

* Tủy tăng sinh, tạo hồng cầu không hiệu quả, nhiều hồng cầu non bị phá hủy sớm

* Đời sống hồng cầu ngắn, gây lách to, cường lách Những rối loạn cơ bản về bệnh sinh kể trên gây rất nhiều hậu quả nặng nề biểu hiện trên lâm sàng và huyết học Các hậu quả chủ yếu gồm:

- Thiếu máu, do hồng cầu vỡ sớm, tạo hồng cầu không hiệu quả ở tủy.[27]

- Biến dạng xương, vỏ xương mỏng, loãng xương, do tủy tăng sinh, khoang tủy mở rộng Có thể biến dạng xương sọ, biến dạng cột sống làm chèn

ép thần kinh và gãy xương

- Nhiễm sắt nặng nề do tăng hấp thu sắt và quá thải sắt vì truyền máu

và tan máu, hậu quả là:

- Cường lách:

+ Đời sống hồng cầu ngắn

+ Giảm bạch cầu

+ Giảm tiểu cầu

+ Tăng khối lượng huyết tương [6],[24]

1.2.6 Đặc điểm lâm sàng

Biểu hiện lâm sàng β-thalassemia đồng hợp tử hầu hết là thể nặng, chỉ một số ít biểu hiện là thể trung gian

Đặc điểm lâm sàng của β-thalassemia thể nhẹ như sau:

β-thalassemia thể nhẹ hay thể mang dị hợp tử βo hay β+thalassemia Nói chung không có biểu hiện lâm sàng, khám thực thể thấy bình thường, phát hiện khi xét nghiệm máu thường quy thấy Hb giảm nhẹ, hồng cầu có hạt kiềm, MCV thấp, RDW bình thường, hoặc khi nghiên cứu gia đình người β-thalassemia dị hợp tử hay đồng hợp tử

Có một số trường hợp β thalassemia dị hợp tử, song có biểu hiện lâm sàng bất thường xảy ra do có trùng hợp gen α đôi, tổng hợp nhiều mạch globin-α hơn, làm tăng hiện tượng mất cân bằng giữa mạch α và β

Chẩn đoán người mang gen β thalassemia:

- Hemoglobin giảm nhẹ, trong khoảng 100g/l

- Hồng cầu nhỏ, nhược sắc, to nhỏ không đều, có hồng cầu hình hạt bia, hồng cầu chứa hạt kiềm, MCV thấp, RDW bình thường

- Điện di hemoglobin: HbA2 tăng (>3,5%), HbF tăng nhưng không quá 10% ở 50% trường hợp.[24]

Đặc điểm lâm sàng của β-thalassemia thể trung gian như sau:

Lâm sàng: β thalassemia trung gian xảy ra ở thể dị hợp tử kép hoặc đồng hợp tử, biểu hiện lâm sàng giống như thể nặng, song ở mức độ nhẹ hơn, chậm hơn Thiếu máu nhẹ hơn không đòi hỏi phải truyền máu nhiều, chỉ khi hemoglobin < 70g/L

Bệnh nhân có gan to, lách to, biến dạng xương mặt, chậm phát triển khi bệnh diễn biến lâu, nếu bệnh nhân không được truyền máu đầy đủ Nếu được điều trị tích cực như thể nặng, bệnh nhân có thể khỏe mạnh

Đặc điểm lâm sàng của β-thalassemia thể nặng như sau:

* Biểu hiện lâm sàng sớm, thường được chẩn đoán từ lúc 6 tháng đến 2 tuổi

* Thiếu máu là biểu hiện thường được phát hiện sớm, với triệu chứng

da xanh, niêm mạc nhợt Thiếu máu xảy ra từ từ, mức độ thiếu máu từ vừa đến nặng, đòi hỏi phải truyền máu nhiều lần

* Vàng da là triệu chứng kèm theo thiếu máu, mức độ vàng da thường nhẹ Đôi khi có triệu chứng sỏi mật

* Lách to và gan to, lách có thể rất to, có hiện tượng cường lách, gan to

và chắc, xơ gan và suy gan

* Nước tiểu thường xuyên sẫm màu, thường không có hemoglobin niệu

* Biến dạng xương mặt, hai gò má cao, bướu trán, bướu đỉnh, sống mũi tẹt, răng cửa hàm trên vẩu, được gọi là “bộ mặt thalassemia”

- Chụp xương sọ thấy hình chân tóc (hair-on-end) do tủy xương sọ rộng ra

- Có thể biểu hiện gãy xương do tủy xương dãn rộng và bất thường về cấu trúc xương

- Có hiện tượng loãng xương toàn bộ

* Chậm phát triển cơ thể, chậm dậy thì do hậu quả thiếu máu mạn tính

và rối loạn nội tiết, suy tuyến yên, giảm nội tiết hướng sinh dục, tiểu đường phụ thuộc insulin, suy thượng thận, thiểu năng giáp và cận giáp

* Có triệu chứng do nhiễm sắt, da xỉn màu đồng Hậu quả nghiêm trọng của tình trạnh quá tải sắt là các biến chứng trên gan, tim, phổi và nội tiết.[30]

* Có thể biểu hiện loét ở cẳng chân

Nếu không được điều trị hầu hết bệnh nhân chết dưới 10 tuổi Nguyên nhân tử vong do: suy tim sung huyết do nhiễm sắt cơ tim Rối loạn nhịp tim Nhiễm khuẩn huyết thứ phát, nhất là sau khi cắt lách Suy chức năng nhiều bộ phận do nhiễmsắc tố mô

Nếu được điều trị sớm và đầy đủ bằng truyền máu và thải sắt bệnh nhân

có thể có cuộc sống bình thường [6],[24],[32],[35],[52]

1.2.7 Biến đổi huyết học, sinh hóa

Có nhiều biến đổi về huyết học khá đặc hiệu:

- Hồng cầu giảm, hồng cầu nhược sắc, hồng cầu nhỏ, Hb giảm nhiều MCV (thể tích trung bình hồng cầu) giảm, MCH (Lượng Hb trung bình hồng

cầu) giảm, MCHC (Nồng độ Hb trung bình hồng cầu) đa số cũng giảm

- Hình dáng hồng cầu khá đặc hiệu, nhược sắc to nhỏ không đều, có nhiều hồng cầu hình bia, hình giọt nuớc, hồng cầu mảnh, hồng cầu bắt màu không đều (polychromasia), có hồng cầu hạt kiềm, có hồng cầu còn nhân, nguyên hồng cầu

- Hồng cầu lưới tăng

- Đời sống hồng cầu giảm do sinh hồng cầu không hiệu quả, gây thiếu máu nặng Sức bền thẩm thấu hồng cầu thay đổi, do thiếu hụt G6PD [29],[30].[32]

- Tăng sản tủy, có thể có nguyên hồng cầu khổng lồ do thiếu folat

- Bạch cầu và tiểu cầu giảm

- Thành phần hemoglobin thay đổi đặc hiệu Hb F tăng cao, HbA2 tăng, HbA1 giảm Trường hợp đồng hợp tử β thalassemia HbA1 không còn, Hb F tăng trên 90%.[29],[31]

- Hạn chế lách to và cường lách Giảm và chậm các biến chứng

- Duy trì ferritin huyết thanh gần 1000 ng/ml, theo dõi ferritin huyết thanh định kỳ

1.3.3 Điều trị β-thalassemia thể trung gian

- Chế độ ăn hạn chế thực phẩm có nhiều sắt Sau bữa ăn nên uống chè

có thể làm giảm hấp thu sắt không hem

- Truyền máu chỉ nên bắt đầu khi hemoglobin dưới 70g/L Cố gắng duy trì để Hb từ 80 – 100g/L Bệnh nhân β-thalassemia trung gian không được truyền máu đủ cũng có thể biến dạng xương,

- Điều trị thải sắt cần thiết với trẻ lớn, vì nhu cầu truyền máu ít hơn Bắt đầu điều trị thải sắt khi ferritin huyết thanh > 1000ng/ml

- Acid folic 1mg/ngày, uống

- Phẫu thuật cắt lách khi bị cường lách

- Cần theo dõi tim mạch, biến loạn nội tiết và loãng xương.[24]

1.3.4 Điều trị β-thalassemia thể nặng

- Truyền máu:

Bắt đầu từ khi có chẩn đoán, hemoglobin <70 g/L, duy trì lượng hemoglobin từ 105 – 110 g/L, bảo đảm cho bệnh nhân phát triển bình thường, hạn chế tạo máu ngoài tủy và bớt biến dạng xương, giảm hấp thu sắt ở ruột Hạn chế lách to và cường lách Giảm và chậm các biến chứng.[6],[20],[24]

Việc sử dụng deferoxamine sớm làm giảm sự quá tải sắt giúp bảo vệ cơ thể chống lại biến chứng bệnh đái tháo đường,bệnh tim …[42]

Duy trì ferritin huyết thanh gần 1000ng/ml, theo dõi ferritin huyết thanh 3-6 tháng/lần

Các biến chứng do điều trị có thể xảy ra: sưng đau nơi tiêm, phản ứng tại chỗ (ngứa, nổi ban, sung huyết), phản ứng kiểu phản vệ, gây độc trên mắt, giảm thính lực, loạn sản hành xương.[24]

Cho thêm vitamin C 50 - 100 mg có tác dụng tăng thải sắt của desferal [22],[48] Sự quá tải sắt do Vitamin C bị oxy hóa dẫn đến thiếu hụt, 50mg cho trẻ <10 tuổi và 100mg cho trẻ > 10 tuổi là tăng hiệu quả thải sắt.[53]

- Điều trị hỗ trợ:

+ Acid folic 1mg/ngày cho bệnh nhân không truyền máu

+Ngăn ngừa huyết khối với mức 1mg cùng với 5-100mg pyridoxine.[47],[53]

+ Có thể sử dụng thuốc chống oxy hóa tăng cường hemoglobin.[34] + Chủng ngừa viêm gan siêu vi B cho tất cả bệnh nhân

- Điều trị các biến chứng:

+ Điều trị loãng xương

+ Digitalis và lợi tiểu cho bệnh nhân suy tim

+ Các nội tiết tố khi có chỉ định

+ Điều trị sỏi mật.[24]

- Phẫu thuật cắt lách: chỉ định cắt lách khi bị cường lách

+ Tăng nhu cầu truyền máu > ban đầu 50%, trong 6 tháng Khối hồng cầu truyền trong năm tăng quá 250 ml/kg/năm Có biểu hiện giảm bạch cầu nặng và giảm tiểu cầu

Phẫu thuật cắt lách để giảm nhu cầu truyền máu, song dễ có nguy cơ nhiễm khuẩn.[24]

1.3.5 Một số biện pháp mới đang được áp dụng

- Thải sắt bằng đường uống:

+ Dùng 1,2-Dimethyl-3-hydroxypyridon (L1) liều dùng 75mg/kg/ngày Tuy nhiên còn tranh luận về độc tính, giảm bạch cầu hạt, đau khớp…

+ Deferipron, Deferasirox là những thuốc khác đang được sử dụng, dùng riêng hay phối hợp với (L1) [34],[46],[48] Từ năm 2005-2008 ở Pháp

- Gen liệu pháp: điều trị bằng gen là một biện pháp tương lai, đang được nghiên cứu Mục tiêu nghiên cứu là gắn gen globin-β bình thường vào tế bào nguồn và sử dụng tế bào nguồn này để ghép tủy xương

- Điều trị tình trạng cấp tính ở bệnh nhân thalassemia: các tình trạng cấp tính cần cấp cứu thường xảy ra thứ phát do: nhiễm khuẩn huyết, bệnh cơ tim do quá tải sắt, các bệnh về nột tiết.[1],[24],

1.3.6 Phòng bệnh

- Bệnh Hb và thalassemia là một gánh nặng cho gia đình và xã hội, gia đình có người thân bị bệnh cần được tư vấn về di truyền để ngăn ngừa bệnh xuất hiện ở thế hệ con cháu.[19]

- Tư vấn di truyền, những đôi muốn kết hôn mà trong gia đình có người mắc bệnh, nên kiểm tra Tầm soát và tư vấn trước hôn nhân

+ Những cặp vợ chồng sinh con bị bệnh, nếu tiếp tục sinh con nên phân tích ADN tìm gen bệnh (áp dụng kỹ thuật PCR) Nếu không có gen bệnh có thể để sinh con.[12]

+ Cần nâng cao năng lực kỹ thuật xét nghiệm ở tuyến cơ sở, để phát hiện sớm người mắc bệnh.[16]

* Chủng ngừa:

Khuyên bệnh nhân nên chủng ngừa viêm gan siêu vi B, cần thực hiện

từ 2-4 tuần trước khi cắt lách và lặp lại sau mỗi 5 năm

* Các vấn đề thường gặp: ở bệnh nhân Thalassemia sau truyền máu

nhiều lần

+ Thiếu máu tán huyết miễn dịch thứ phát do cơ thể tạo kháng thể chống hồng cầu máu cho Xử trí: nên truyền hồng cầu phenotype (hồng cầu phù hợp hoàn toàn với nhóm máu) ngay từ đầu truyền máu

+ Phản ứng sốt sau truyền máu Xử trí nên truyền hồng cầu lắng, giảm bạch cầu Hay uống Paracetamol 30-40 mg/kg/24giờ chia 4 lần trong giai đoạn truyền máu.[6]

* Ghép tủy phù hợp HLA:

Là biện pháp hiệu quả trong điều trị, tỷ lệ 90% trường hợp không có triệu chứng sau 3 năm ở những trẻ không có gan to và xơ gan

* Tái khám: hẹn tái khám sau 4-6 tuần sau truyền máu

+ Kiểm tra cân nặng, chiều cao, ferritin mỗi 6 tháng

+ Tổng kết: truyền máu, Ferritin sau mỗi 12 tháng.[6]

1.4 Truyền máu cho bệnh nhân thalassemia

1.4.1 Mục đích truyền máu

Bệnh nhân thalassemia và bệnh hemoglobin như bệnh HbS, HbE phối hợp với thalassemia, HbS/HbC đều gây thiếu máu tan huyết mạn tính và nhiều biến chứng lớn Do đó truyền máu thường quy để duy trì lượng hemoglobin ở giới hạn bình thường, để trẻ phát triển và hoạt động bình thường Tuy nhiên do truyền nhiều máu, trong trường hợp này dễ gây hậu quả đồng miễn dịch với nhiều kháng nguyên hồng cầu, phản ứng tan máu, sinh tự kháng thể và nhiễm sắt máu

Bắt đầu truyền máu khi: Với trẻ thalassemia nặng bắt đầu truyền máu một cách thường quy khi:

+ Hemoglobin < 70g/L trong vòng 1 hay nhiều tuần

+ Trẻ chậm phát triển, lách to hay có biến dạng xương.[24]

1.4.2 Chọn máu truyền

Truyền khối hồng cầu Chị định trong các trường hợp thiếu máu mạn tính Đây là chỉ định bắt buộc khi bệnh nhân có kèm tình trạng suy tim,thận…[6] Trước khi bắt đầu truyền máu định kỳ đều đặn, nên xác định loại kháng nguyên hồng cầu, chọn máu phù hợp, tránh các phản ứng do kháng thể xảy ra về sau.[24]

1.4.3 Khối lượng và tần suất truyền

Khối lượng máu cần truyền phải đảm bảo duy trì được lượng hemoglobin 110 – 125 g/L, không quá 155 g/L (dễ có nguy cơ huyết khối và nhiễm sắt) Vì luợng hemoglobin giảm trung bình 10 g/L/tuần (nhiều hơn ở bệnh nhân cường lách), với bệnh nhân không có vấn đề gì ở tim, 4-6 tuần phải truyền 1 lần

Lượng máu tùy thuộc vào trọng lượng cơ thể Thời gian truyền kéo dài trong 2 giờ, truyền không quá 15 ml/kg Nếu truyền nhiều hơn 20ml/kg thời gian truyền nên kéo dài hơn 3-4 giờ

Với bệnh nhân có suy tim hay hemoglobin < 50 g/L, phải truyền nhanh hơn, 1-2 tuần 1 lần, số lượng không quá 5 ml/kg mỗi lần, tốc độ không quá 2 ml/kg/giờ.[24]

1.4.4 Nguy cơ do truyền máu trong thalassemia

- Lây truyền các bệnh nhiễm trùng qua truyền máu, như viêm gan B, C, HIV, sốt rét, giang mai, cytomegalovirus… Nên tiêm chủng phòng viêm gan

B trước khi bắt đầu truyền máu định kỳ và theo dõi thường xuyên gan, transaminase huyết thanh

- Nguy cơ nhiễm sắt do truyền máu nhiều và do tăng hấp thu sắt ở dạ dày Do đó, bắt đầu thải sắt khi ferritin >1000 ng/ml huyết thanh, hay sau 10 -

- Đặc điểm: là máu tĩnh mạch lấy với dung dịch chống đông

- Điều kiện bảo quản và hạn dùng: ở 4oC trong 35 ngày với chất chống đông citrat-phosphat-glucose-adenin

Lưu ý:

- Trong trường hợp không có máu toàn phần, có thể thay thế bằng truyền dung dịch điện giải, dung dịch đại phân tử hoặc huyết tương kèm khối hồng cầu

- Truyền máu ở trẻ sơ sinh mất máu cấp nên sử dụng máu toàn phần bảo quản dưới 5 ngày tránh những nguy cơ rối loạn điện giải, rối loạn chuyển hóa

- Máu toàn phần loại bỏ một phần huyết tương có thể làm tăng hiệu quả điều trị, trong thay máu hoặc tình trạng mất máu thể tích lớn

- Máu tươi toàn phần thường được đề cao, nhưng thực tế rất khó đáp ứng, do mất khá nhiều thời gian dành cho các xét nghiệm sàng lọc và điều chế các thành phần của máu.[6]

- Lưu ý: bệnh thiếu máu mạn tính thường dung nạp tốt Không nên truyền máu khi lượng huyết sắc tố > 80 g/L ở bệnh nhân không có bệnh lý tim mạch.[6]

1.5 Các thuốc thải sắt

1.5.1 Deferoxamin

Tên chung quốc tế: Deferoxamine Mã ATC: V03A C01

Deferoxamine mesylate là N -[5- [3- [(5-aminopentyl) hydroxycarbamoyl] propionamido] pentyl] - 3 - [[5 - (N - hydroxyacetamido) pentyl] carbamoyl] propionohydroxamic acid monomethanesulfonate (muối),

và có công thức cấu tạo:

Loại thuốc: Thuốc giải độc do ngộ độc sắt, nhôm

Dạng thuốc và hàm lượng: Thuốc tiêm: Lọ bột đông khô có chứa

deferoxamin dưới dạng mesylat 500 mg

Dược lý và cơ chế tác dụng: Deferoxamin tác dụng theo cơ chế tạo

phức với sắt bằng cách liên kết các ion sắt III vào ba nhóm hydroxamic của phân tử Phức hợp tạo thành là ferrioxamin, hình thành ở nhiều mô, nhưng chủ yếu là trong huyết tương Phức hợp này bền, tan trong nước và dễ dàng bài xuất qua thận Deferoxamin có ái lực cao và đặc hiệu với sắt Deferoxamin không gây tăng bài xuất các chất điện giải và các kim loại vi lượng khác Deferoxamin cũng tạo phức với nhôm và tăng thải trừ chất này qua thận và/hoặc có thể loại đi bằng thẩm tách.[7]

Dược động học: Deferoxamin mesylat được hấp thu kém qua đường

tiêu hóa (dưới 15%) Sau khi tiêm, thuốc được phân bố rộng khắp trong cơ thể, thể tích phân bố là 2,6 lít/kg ở người khỏe; 1,9 lít/kg ở người thừa sắt mạn tính Deferoxamin và ferrioxamin thải trừ chủ yếu qua nước tiểu Ferrioxamin làm cho nước tiểu có màu hơi đỏ, chứng tỏ có sắt với nồng độ cao trong nước tiểu Sự thải trừ sắt thường cao nhất ở lúc bắt đầu điều trị.[7]

Chỉ định: Ngộ độc sắt cấp, khi nồng độ sắt trong huyết thanh trên 450 -

500 microgam/dl hoặc khi có dấu hiệu điển hình của ngộ độc sắt trên lâm sàng

Thừa sắt mạn tính thứ phát do truyền máu thường xuyên trong điều trị bệnh thalassemia, thiếu máu bẩm sinh và thiếu máu khác Chẩn đoán và điều trị nhiễm sắc tố sắt Ðiều trị tình trạng tích lũy nhôm ở người suy thận (nồng

độ nhôm huyết thanh trên 60 microgam/lít).[7]

Chống chỉ định: Vô niệu, nhiễm sắc tố sắt tiên phát

Thận trọng: Tiêm tĩnh mạch nhanh deferoxamin có thể gây hiện tượng

da đỏ bừng, mày đay, hạ huyết áp và sốc ở một vài người bệnh Do vậy, nên dùng deferoxamin tiêm bắp hoặc tiêm truyền tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da chậm Ðục thủy tinh thể có thể xảy ra (tuy hiếm gặp) ở người điều trị bằng deferoxamin dài hạn Vì vậy cần định kỳ kiểm tra mắt 3 tháng một lần cho những người bệnh điều trị dài hạn bằng thuốc này, nhất là khi dùng liều cao trên 50 mg/kg/ngày

Thời kỳ mang thai: Chưa có nghiên cứu thời gian dài về khả năng gây ung thư của deferoxamin trên động vật Với người bệnh thiếu máu thalassemia mang thai, có thể cho bơm truyền dưới da liên tục 2 g, cứ 12 giờ một lần trong 16 tuần đầu của thai kỳ Thời kỳ cho con bú: chưa biết thuốc có bài tiết qua sữa mẹ hay không; nên thận trọng khi dùng deferoxamin cho bà

mẹ đang cho con bú

Tác dụng không mong muốn (ADR): Một số phản ứng đã gặp như

sau: Thường gặp, ADR > 1/100 Da: Ðau, sưng, ban đỏ, ngứa, nổi mẩn Ðôi khi kèm theo sốt, rét run và mệt

Hiếm gặp, ADR < 1/1000 Toàn thân: Phản ứng phản vệ có kèm sốc hoặc không, phù mạch Tuần hoàn: Hạ huyết áp TKTW: Chóng mặt, cơn động kinh, làm nặng thêm loạn thần kinh ở người bệnh bị bệnh não do nhôm Da: Ngứa, ngoại ban, nổi mày đay Gan: Tăng men transaminase Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn,

đau bụng, ỉa chảy, Mắt: Nhìn mờ, quáng gà, mù màu, điểm tối, bệnh võng mạc, viêm dây thần kinh thị giác, giác mạc và thủy tinh thể bị ảnh hưởng Tai: Ù tai, giảm thính lực Có một số trường hợp bị thiếu máu không hồi phục, giảm tiểu cầu, rối loạn cảm giác ngoại vi, dị cảm, giảm chức năng gan, thận, khó thở, chứng xanh tím cũng như một vài trường hợp thâm nhiễm phổi.[7]

Hướng dẫn cách xử trí ADR: Giảm liều nếu có các phản ứng liên

quan đến liều dùng như phản ứng ở mắt và tai Giảm tốc độ tiêm truyền khi có phản ứng trên da

Liều lượng và cách dùng:

Thừa sắt mãn tính: Người lớn: Tiêm bắp 0,5 - 1 g/ngày; hoặc tiêm

truyền dưới da 1 - 2 g/ngày bằng dụng cụ tiêm truyền có theo dõi, và mang theo người được Trẻ em: Tiêm tĩnh mạch 15 mg/kg/giờ, tối đa 12 giờ/ngày Tiêm truyền dưới da 20 - 50 mg/kg thể trọng/ngày bằng dụng cụ tiêm truyền

có theo dõi và mang theo người được

Người bệnh thiếu máu thalassemia: Khi cần truyền máu, cho truyền

tĩnh mạch chậm 2g deferoxamine cho 1 đơn vị máu (không quá 15 mg/kg/giờ) nhưng không được cùng một đường truyền tĩnh mạch với truyền máu

Ðiều chỉnh liều với người bệnh suy thận: Ðộ thanh thải dưới 10

ml/phút, giảm 50% liều của người không suy thận Sau liều tiêm tĩnh mạch deferoxamin 15 mg/kg/giờ, nếu tỷ số sắt niệu trên creatinin niệu >12,5 thì cần tiếp tục điều trị bằng deferoxamin

Ngừng điều trị deferoxamin trong điều trị ngộ độc sắt khi: Màu nước tiểu trở lại bình thường, và nồng độ sắt trong huyết thanh dưới 100 microgam/dl

Chú ý: Với người bệnh không bị sốc, nên cho thuốc bằng đường tiêm

bắp Với những người bệnh truỵ tim mạch hoặc sốc thì nên tiêm tĩnh mạch chậm, nhưng nên tiêm bắp thay cho tiêm tĩnh mạch khi điều kiện lâm sàng cho phép Trong điều trị ngộ độc sắt cấp không nên cho tiêm dưới da

Pha dung dịch tiêm: Dung dịch tiêm tĩnh mạch: Hòa tan deferoxamin với nước cất pha tiêm để được dung dịch có chứa 250 mg/ml Thuốc phải được hòa tan hoàn toàn trước khi hút ra Sau đó pha dung dịch thuốc vào nước muối đẳng trương, hoặc glucose 5% hoặc dung dịch Ringer lactat để được dung dịch có nồng độ 10 mg/ml (tối đa 25 mg/ml) và tiêm với tốc độ không vượt quá 15 mg/kg/giờ Dung dịch tiêm bắp và dưới da: Hòa tan deferoxamin trong nước cất pha tiêmđể được dung dịch có 250 mg/ml Thuốc phải được hòa tan hoàn toàn trước khi lấy vào bơm tiêm

Tương tác thuốc: Vitamin C có thể gây rối loạn tim cho người bệnh

đang điều trị bằng deferoxamin Dùng đồng thời với proclorperazin có thể gây mất ý thức Có thể thuốc này đã phối hợp để loại sắt từ hệ thần kinh

Ðộ ổn định và bảo quản: Bảo quản dưới 25oC, tránh ánh sáng

Tương kỵ: Không nên pha thuốc với các dung môi khác ngoài chỉ dẫn

vì thuốc có thể bị tủa Deferoxamin tương kỵ với heparin

Quá liều và xử trí: Triệu chứng: Nhịp tim nhanh, hạ huyết áp và những

triệu chứng về tiêu hóa Ðiều trị: Không có thuốc điều trị đặc hiệu Những dấu hiệu

và triệu chứng quá liều có thể hết khi giảm liều Deferoxamin có thể thải loại được

bằng thẩm tách máu.[7]

1.5.2 Deferiprone

Các chất tạo phức với sắt được sử dụng bằng đường uống là deferiprone (1,2 dimethyl -3- hydroxypyrid -4- 1,còn được gọi là L1, CP20, Ferriprox , hoặc Kelfer)

Deferiprone 3-O-β-D-

Mỗi viên nang chứa Deferiprone 250 mg, 500 mg,

Dược động học: Deferiprone hấp thu nhanh, xuất hiện trong huyết

tương trong vòng15 phút khi uống, với mức nồng độ tối đa trong huyết tương trong khoảng 45-60phút Nó tạo thành một phức chất 03:01 được đào thải qua đường tiểu Mất hoạt tính bởi glucuronic hóa, tốc độ thay đổi từ bệnh nhân Diện tích dưới đường cong nồng độ của thuốc tự do plasma có liên quan đến

số lượng sắt bài tiết

Chỉ định: trong truyền máu do tình trạng quá tải sắt, đặc biệt là trong trường hợp của bệnh thiếu máu, chứng thiếu máu tán huyết khác, thiếu máu bất sản và hội chứng rối loạn tạo máu ở tủy xương, ngộ độc sắt cấp tính, chứng nhiễm sắt liên kết với xơ gan và được chẩn đoán bệnh ứ đọng sắt ở mô

Liều dùng và cách dùng: Ở người lớn và trẻ em liều dùng tối ưu là 75 mg/kg/ngày được chia 2-4 lần Trong một số bệnh nhân dùng liều thấp hơn 50 mg/kg/ngày hoặc liều lượng có thể tăng lên đến 100 mg/kg/ngày

Chống chỉ định: Mẫn cảm với bất kỳ thành phần của thuốc, mất bạch cầu hạt Mang thai hoặc cho con bú

Tác dụng phụ: có thể có buồn nôn, nôn mửa, kích ứng dạ dày,đau khớp.[8]

1.6 Một số nghiên cứu có liên quan

1.6.1 Hiệu quả thải sắt trong điều trị ở trẻ em mắc bệnh β thalassemia tại Bệnh viện đa khoa trung tâm An Giang

Trong những năm gần đây nhờ có đầy đủ trang thiết bị như máy tiêm truyền và thuốc thải sắt Desferal (cung cấp bởi Bảo hiểm Y tế) vì vậy số bệnh nhi được điều trị bằng deferoxamine tăng dần Tuy nhiên việc tuân thủ điều trị khó khăn vì bệnh nhi phải truyền dưới da liên tục 10 giờ/ngày trong 5 ngày/1 tuần làm ảnh hưởng sinh họat bình thường và việc học hành của trẻ Vì vậy, bệnh viện áp dụng mô hình điều trị 3 lần/tuần trong những ngày trẻ nghỉ học (thứ 6, thứ 7, chủ nhật) và thử đánh giá hiệu quả của việc thải sắt và sự hồi phục chức năng của các cơ quan Kết quả cho thấy lượng ferritin giảm dần sau mỗi 2 tháng và sau thời gian điều trị (6,8 ± 1.9 tháng) lượng ferritin giảm

khoảng 30 % so với lượng ferritin trước khi điều trị (từ 4693 ± 3326 xuống còn

3749 ± 2261 ng/ml) Theo tổng hợp nhiều công trình nghiên cứu của tác giả Mourad và cộng sự (2003) dùng Desferal có hoặc không có kết hợp thuốc thải sắt đường uống thì lượng ferritin máu giảm khoảng 30-40 % so với trị ban đầu sau 6-12 tháng điều trị Cụ thể nhóm chỉ truyền Desferal sau 12 tháng điều trị, lượng ferritin giảm từ 5506 ± 635 ng/ml xuống còn 3998 ± 604 ng/ml Mức giảm ferritin của nghiên cứu cũng tương tự với mức giảm này.[33]

1.6.2 Tính hiệu quả của deferoxamine trong ngăn ngừa biến chứng của quá tải sắt ở các bệnh nhân thalassemia nặng

Để xác định deferoxamine ngăn ngừa các biến chứng quá tải sắt do truyền máu trong thalassemia nặng Một nghiên cứu đánh giá 59 bệnh nhân (30 là nữ và 29 nam giới, độ tuổi 7-31 tuổi) theo định kỳ cho 4-10 năm hoặc

kéo dài hơn Kết luận: Việc sử dụng sớm deferoxamine trong hầu hết trường

hợp quá tải sắt do truyền máu sẽ làm giảm quá tải sắt cơ thể và giúp bảo vệ chống lại bệnh đái tháo đường, bệnh tim, và tử vong ở bệnh nhân thalassemia thể nặng.[42]

1.6.3 Deferasirox ( Exjade ) điều trị quá tải sắt

Deferasirox là thuốc có tác dụng thải sắt được sử dụng đường uống ngày một lần với liều thích hợp sẽ mang lại hiệu quả cho cả người lớn và bệnh nhi có quá tải sắt do truyền máu Một thử nghiệm lâm sàng đã chứng minh hiệu quả của deferasirox sau 4,5 năm điều trị ở bệnh nhân thiếu máu cơ bản khác nhau, bao gồm β thalassemia, hội chứng loạn sản tuỷ, bệnh tế bào hình liềm, thiếu máu hiếm khác Ngoài việc giảm chỉ số của sắt trong cơ thể, deferasirox cũng đã chứng minh khả năng loại bỏ ứ sắt ở tim và ngăn ngừa tích tụ sắt trong tim Có nhiều thông tin và dữ liệu xác nhận về khả năng dung nạp của deferasirox, giúp cho bệnh nhân dễ tuân thủ bằng cách lựa chọn điều trị phù hợp cho bệnh mạn tính cần điều trị liên tục thải sắt.[36]

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu là toàn bộ hồ sơ bệnh án của bệnh nhân Thalassemia được điều trị tại Bệnh viện đa khoa trung tâm An Giang từ tháng 01/01/2008 – 31/12/2011

β-2.1.1 Tiêu chuẩn chọn

- Bệnh nhân từ 6 tháng tuổi trở lên

- Các bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh β-thalassemia theo tiêu chuẩn của Bệnh viện ĐKTT An giang (xem dưới đây)

- Điều trị đủ ít nhất 6 tháng

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân chuyển viện

- Bệnh nhân tử vong khi chưa can thiệp điều trị

2.2 Phương pháp nghiên cứu

Phương pháp hồi cứu mô tả

Hồi cứu các hồ sơ bệnh án về bệnh β-thalassemia đang quản lý tại bệnh viện, đánh giá bước đầu về việc sử dụng thuốc và hiệu quả điều trị bệnh β-

thalassemia

2.2.1 Cỡ mẫu nghiên cứu và cách chọn mẫu và phân tích

Chọn tất cả bệnh án điều trị bệnh β-thalassemia từ 01/01/2008 – 31/12/2011 Vì từ đầu năm 2008 Bệnh viện đa khoa trung tâm An Giang bắt đầu có điều trị quá tải sắt cho bệnh nhân β-thalassemia Thời gian kết thúc nghiên cứu 31/12/2011

Cỡ mẫu có được là 79 Thu thập toàn bộ bệnh án của các bệnh nhân này trong suốt quá trình điều trị, được tất cả 676 bệnh án

- Thời điểm phân tích: các thông tin bệnh án lúc nhập viện để xác định đặc điểm mẫu nhiên cứu Các kết quả nghiên cứu của mỗi bệnh nhân được tính trung bình từ các bệnh án thu thập được từ lúc nhập viện đến lúc ra viện

2.2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán

Các tiêu chí chẩn đoán được sử dụng tại bệnh viện đa khoa An giang:

Bảng 2.1 Các tiêu chuẩn chẩn đoán xác định

β-Thalassemia (thể

nhẹ, dị hợp tử)

Không triệu chứng, thiếu máu vừa

β-Thalassemia (thể

trung gian)

Thiếu máu từ nhẹ đến trung bình

biến β-Thalassemia (thể

Hb F >20-80%

Cần truyền máu

β-Thalassemia/Hb E Thiếu máu trung bình

Hb A1<80%

Hb F>20-80%

Hb A2/E >8%

Cần truyền máu

2.2.3 Các nội dung nghiên cứu

2.2.3.1 Mô tả một số đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

+ Độ tuổi

+ Giới tính

+ Tiền sử gia đình

+ Dân tộc, địa dư

+ Tỷ lệ bệnh nhân có bảo hiểm y tế (trẻ <6 tuổi, học sinh, tự nguyện)

2.2.3.2 Khảo sát sử dụng thuốc trong nhóm nghiên cứu:

* Các nhóm thuốc được chỉ định trong điều trị: thuốc thải sắt, thuốc điều trị hỗ trợ và điều trị biến chứng

2.2.3.3 Đánh giá sau điều trị:

* Tỷ lệ phù hợp với phác đồ điều trị bệnh Thalassemia của Bệnh viện:

- Chỉ định truyền máu:

+ Mục tiêu: Duy trì Hb từ 10 g/dl trở lên để duy trì hoạt động bình thường của cơ thể

+ Chỉ định truyền máu khi Hct < 25% hay Hb < 8 g/dL

+ Khoảng cách truyền máu khoảng 4-6 tuần tùy theo mức độ tán huyết của bệnh nhân

+ Số lượng truyền: 10-20 ml/kg hồng cầu lắng (khối hồng cầu)/lần, truyền chậm 3-4 ml/kg/giờ (01 đơn vị khối hồng cầu 150 - 200ml)

- Chỉ định thuốc thải sắt

+ Chỉ định: Ferritin >1000ng/ml hay sau khi truyền máu 10-12 lần + Cách thải sắt: Truyền dưới da từ 8 – 12 giờ/đêm x 5-6 đêm/tuần bằng Desferal (Desferrioxamine) 25 – 35 mg/kg

- Sự tuân thủ của bệnh nhân trong chỉ định thải sắt

- Theo dõi phản ứng bất lợi:

+ Phản ứng sốt sau truyền máu Xử trí nên truyền hồng cầu lắng (khối hồng cầu), giảm bạch cầu Hay uống Paracetamol 30-40 mg/kg/24giờ chia 4 lần trong giai đoạn truyền máu

Mức độ nhẹ: sốt nhẹ sau khi truyền máu, đau nơi tiêm, truyền…Xử lý bằng thuốc giảm đau hạ sốt

Mức độ nặng: Buộc phải dừng truyền, phản ứng truyền máu …Xử lý theo chẩn đoán của bác sĩ

- Tái khám:

+ Hẹn tái khám sau 4-6 tuần sau truyền máu

+ Kiểm tra cân nặng, chiều cao, ferritin

* Hiệu quả điều trị:

- Hiệu quả lâm sàng:

+ Màu da: Bình thường,da xanh, niêm mạc nhợt, …

- Hiệu quả Cận lâm sàng:

+ Chỉ số hemoglobin

+ Chỉ số ferritine huyết thanh

+ Chỉ số thể hiện chức năng gan: men ALT, AST

* Tiêu chuẩn đánh giá:

- Lâm sàng: các dấu hiệu: về màu da, các triệu chứng, các dấu hiệu sinh tồn

- Cận lâm sàng: duy trì hemoglobin 10,5 – 11g/dl, ferritin < 1.000 ng/ml…(chỉ số huyết học người Việt Nam bình thường của Bộ Y tế và sách hướng dẫn điều trị Huyết học lâm sàng [6]

2.2.4 Phương pháp thu thập dữ liệu

- Lập phiếu ghi nhận những thông tin và quá trình điều trị của bệnh nhân từ các bệnh án lưu trữ theo mẫu thống nhất (phụ lục 1)

- Lập bảng tổng hợp các thông số thu thập được

- Lập phiếu và ghi nhận phản ứng ADR của từng bệnh nhân trong quá trình điều trị, nếu có (phụ lục 2)

2.2.5 Xử lý thống kê số liệu nghiên cứu

- Sử dụng phần mềm SPSS for Window 16.0 và các test kiểm định để

xử lý số liệu nghiên cứu;

- Số liệu mô tả: tỷ lệ %, trung bình, độ lệch chuẩn, khoảng tin cậy 95%, trị số thấp nhất đến trị số lớn nhất; p< 0.05 xem như khác biệt có ý nghĩa thống kê Số liệu được trình bày bằng bảng, biểu đồ minh họa