SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐỘNG KINH

Động kinh là một hội chứng bệnh lý của não do nhiều nguyên nhân khác nhau gây ra, có đặc điểm là sự tái diễn của các cơn co giật do phóng lực quá mức của các tế bào thần kinh ở não được thể hiện trên lâm sàng cũng như qua xét nghiệm.Tỷ lệ mắc động kinh chiếm 1% dân số ở mọi nơi. Hằng năm có chừng 20 25 trường hợp đối với 100.000 người và tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất một cơn động kinh trong cuộc đời là 5% (S.D. Shorvon, 1984). Theo Mogens Dam và Erik Kirboe (1982), cứ 100.000 người dân có 690 người mắc động kinh. Tài liệu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và Liên Hội Quốc tế Chống Động kinh (I.L.A.E) năm 2005 cho biết hiện nay trên thế giới ước tính có 50 triệu bệnh nhân động kinh và trong số đó 80% trường hợp thuộc các nước đang phát triển. Ở các nước phát triển tỷ lệ mới phát hiện là 2453 đối với 100.000 người mỗi năm; còn ở các nước đang phát triển là 49,3 đến 190100.000 người.

CHƯƠNG 5: SỬ DỤNG THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ

3 Trình bày được đặc tính dược lý một số thuốc chống động kinh:

- Nhóm đầu hạng: Valproat, carbâmzepin

Tỷ lệ mắc động kinh chiếm 1% dân số ở mọi nơi Hằng năm có chừng

20 - 25 trường hợp đối với 100.000 người và tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất mộtcơn động kinh trong cuộc đời là 5% (S.D Shorvon, 1984) Theo Mogens Dam

và Erik Kirboe (1982), cứ 100.000 người dân có 690 người mắc động kinh.Tài liệu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và Liên Hội Quốc tế Chống Độngkinh (I.L.A.E) năm 2005 cho biết hiện nay trên thế giới ước tính có 50 triệubệnh nhân động kinh và trong số đó 80% trường hợp thuộc các nước đangphát triển Ở các nước phát triển tỷ lệ mới phát hiện là 24-53 đối với 100.000người mỗi năm; còn ở các nước đang phát triển là 49,3 đến 190/100.000người

Tuy nhiên lịch sử tự nhiên của động kinh bắt đầu từ tuổi ấu thơ.Khoảng 2% trẻ em dưới 2 tuổi và 7% trẻ em dưới 5 tuổi mắc động kinh ; mộtnửa tổng số bệnh nhân nói chung có cơn đầu tiên vào lúc 15 tuổi Theo R.JPorter (1989), hơn 75% bệnh nhân thấy xuất hiện động kinh trước 18 tuổi.Còn ở người trên 60 tuổi, tỷ lệ bệnh mới phát hiện hằng năm khoảng 100 đốivới 100.000 người (P Loiseau, 1990)

Trước một trường hợp động kinh, vấn đề đặt ra là tìm hiểu nguyên nhân

và tìm cách ngăn ngừa cơn tái phát Giải đáp câu hỏi thứ nhất liên quan đếnchẩn đoán, còn đối với câu hỏi sau chính là thái độ xử trí Phạm vi bài này chủyếu đề cập đến vấn đề điều trị động kinh

1 NGUYÊN NHÂN

Nguyên nhân gây động kinh rất khác nhau và bao gồm nhiều yếu tố.Cơn động kinh là một biểu hiện của sinh lý thần kinh bị rối loạn và bất kỳnguyên cớ nào ảnh hưởng tới sự cân bằng tinh vi của hoạt động tế bào thầnkinh đều có thể thúc đẩy cơn xuất hiện Do đó hầu hết các bệnh của chất xám,nhiều bệnh của chất trắng, phần lớn các bệnh rối loạn chuyển hoá và nhiềubệnh hệ thống khác đều có thể gây nên động kinh theo cách này hay cáchkhác Ngoài ra còn có nhiều trường hợp rất khó xác định được nguyên nhân

1.1 Liên quan đến lứa tuổi

- Sơ sinh : Khoảng 1% trẻ sơ sinh có các cơn co giật và thường là độngkinh triệu chứng 90% các trường hợp là do : ngạt lúc lọt lòng, chấn thươngsản khoa, chảy máu trong sọ, hạ đường huyết, hạ canxi-huyết, hạ magiê-huyết,

hạ natri-huyết, vàng da nhân, thiếu hụt pyridoxin, ngộ độc nước, nhiễm khuẩn

hệ thần kinh trung ương hoặc các nhiễm khuẩn khác, dị dạng bẩm sinh do gien(ví dụ tam bội thể 13 hoặc 15 ) và các rối loạn chuyển hóa khác

- Trẻ em : Sau thời kỳ sơ sinh có rất nhiều nguyên nhân khác nhau cóthể gây xuất hiện động kinh khởi phát trong lứa tuổi trẻ em Các nguyên nhânthường gặp là : co giật do sốt cao, động kinh nguyên phát (không rõ nguyênnhân ), bại não (cerebral palsy), một số hội chứng đặc biệt (hội chứng West,hội chứng Lennox-Gastaut), nhiễm khuẩn hệ thần kinh trung ương (viêm não,viêm màng não), tổn thương cấu trúc trong sọ, bệnh chuyển hoá, ngộ độc(thuốc, chì), bệnh thoái hoá não, bệnh hệ thống (thận, gan, bạch huyết), bệnh

di truyền, chấn thương v.v

- Người lớn : Có rất nhiều nguyên nhân gây khởi phát động kinh ởngười lớn lấn cả sang nhóm các nguyên nhân gặp ở trẻ em như : động kinhnguyên phát, chấn thương, tổn thương cấu trúc não (khối u, chảy máu, dị dạngmạch máu), bệnh mạch máu não (tăng huyết áp, nhồi máu), nhiễm khuẩn hệthần kinh trung ương, bệnh thoái hóa não, bệnh hệ thống, bệnh bẩm sinh,nhiễm độc (rượu, thuốc tâm thần, lạm dụng thuốc), bệnh rối loạn chuyển hoá,sản giật, cai thuốc v.v

- Người già : ở người già trên 60 tuổi, động kinh có thể do u não, ungthư di căn, rối loạn tuần hoàn não, xơ cứng mạch não, teo não Đặc biệt cầnquan tâm tới cơn thiếu máu não cấp tính : Weber (1987), Loiseau (1988),Delangre (1989) và cộng sự nhận thấy 13% trường hợp động kinh ở ngườingoài 60 tuổi là do thiếu máu não cục bộ.

1.2 Một số thuốc có thể gây co giật

Thuốc là một nguyên nhân đặc biệt phổ biến gây co giật Phần lớntrường hợp co giật có liên quan đến liều lượng thuốc và đến tiền sử động kinhcủa bệnh nhân hoặc do khả năng cơ thể kém thải loại thuốc Các nhóm thuốc

có thể gây co giật bao gồm :

- Thuốc gây tê và chống loạn nhịp :

+ Lidocain, Tocainid (Nhóm 1B)+ Bupivicain, Cloprocain, Lidocain, Procain (Gây tê)+ Esmolol, Metoprolol, Propanolol (Chẹn bêta)

- Thuốc kháng khuẩn :

+ Nhóm Bêtalactam : Penicilin và các dẫn xuất, cácCephalosporin,

Imipenem, + Nhóm Quinolon : Ciprofloxacin, Enoxacin, Acid nalidixic, Norfloxacin

+ Isoniazid

- Thuốc an thần - gây ngủ (khi ngừng thuốc đột ngột) :

+ Barbiturat, Benzodiazepin, Ethchlorvynol, Glutethimid,Meprobamat,

Methaqualon, Methyprylon

- Thuốc tâm thần :

+ Chống trầm cảm : Amitriptylin, Bupropion, Desipramin,Doxepin, Fluoxetin, Imipramin, Maprotilin, Nortriptylin,Protriptylin

+ Chống loạn thần : Clopromazin, Haloperidol, Perphenazin,Promazin,

Thioridazin, Trifluoperazin

+ Lithium

+ Amphetamin, Cocain, Phencyclidin, Methylphenidat.

2 PHÂN LOẠI ĐỘNG KINH

Năm 1989, Tiểu Ban Phân loại và Thuật ngữ của Liên hội Quốc tếChống Động kinh đã sửa đối Bảng phân loại quốc tế ( 1981- 1985) về độngkinh và các hội chứng động kinh, đề xuất ra bốn nhóm lớn như sau :

Động kinh cục bộ liên tục tiến triển mạn tính ở trẻ em

Hội chứng với phương thức thể hiện đặc hiệu Động kinh thuỳ tháidương

Động kinh thuỳ trán Động kinh thùy đỉnh

Động kinh thùy chẩm

* Căn nguyên ẩn

2.2 Động kinh toàn bộ

• Nguyên phát :

- Co giật sơ sinh lành tính gia đình

- Co giật sơ sinh lành tính

- Động kinh rung giật cơ lành tính tuổi thơ

- Động kinh cơn vắng ở trẻ em

- Động kinh cơn vắng thiếu niên

- Động kinh rung giật cơ thiếu niên

- Động kinh có cơn lớn lúc tỉnh giấc

- Động kinh toàn bộ nguyên phát khác

- Động kinh với cơn xuất hiện theo cách kích thích

• Căn nguyên ẩn hoặc triệu chứng :

- Hội chứng West

- Hội chứng Lennox-Gastaut

- Động kinh với cơn rung giật cơ-mất trương lực

- Động kinh với cơn vắng rung giật cơ

• Triệu chứng :

- Không có nguyên nhân đặc hiệu

+ Bệnh não rung giật cơ sớm+ Bệnh não động kinh trẻ em + Các động kinh toàn bộ triệu chứng

- Hội chứng đặc hiệu

2.3 Động kinh không khẳng định được cục bộ hay toàn bộ

• Kết hợp cơn cục bộ và toàn bộ :

- Cơn động kinh sơ sinh

- Động kinh rung giật cơ nặng tuổi thơ

- Động kinh có nhọn-sóng liên tục khi ngủ

- Động kinh thất ngôn ở trẻ em (hội chứng Landau-Kleffner)

- Các động kinh khác không rõ cục bộ hay toàn bộ

2.4 Hội chứng đặc biệt

- Cơn liên quan đến một trạng thái đặc biệt

- Co giật do sốt cao

- Cơn đơn độc hoặc động kinh liên tục đơn độc

- Cơn liên quan đến một kích thích não cấp tính, trực tiếp hoặc giántiếp, do chuyển hoá hoặc nhiễm độc

3 BIỂU HIỆN LÂM SÀNG VÀ CHẨN ĐOÁN

Cơn động kinh là một hiện tượng cấp tính xẩy ra nhất thời, thoáng qua.Bệnh động kinh là một bệnh mạn tính có đặc điểm là sự tái diễn của các cơnđộng kinh trong nhiều năm Một cơn động kinh duy nhất không tạo nên một

bệnh động kinh ; những cơn động kinh xảy ra bất chợt cũng không phải làbệnh động kinh Có thể nói rằng không có loại động kinh nào mà không cócơn lâm sàng cũng như không có một bệnh động kinh mà có nhiều loại độngkinh.

3.1 Lâm sàng

Thông thường có thể gặp :

• Cơn động kinh toàn bộ (Động kinh cơn lớn)

Một cơn động kinh được gọi là toàn bộ khi các biểu hiện lâm sàng vàtrên điện não đồ chứng tỏ có liên quan tới một sự phóng lực quá mức và lanrộng của các tế bào thần kinh ở vỏ não hoặc ở vùng dưới vỏ não của hai báncầu não Các cơn động kinh toàn bộ thường có những đặc điểm sau :

- Trên lâm sàng, ý thức của bệnh nhân bị mất hoặc rối loạn kèm vớinhững triệu chứng thực vật (hô hấp, tuần hoàn, bài tiết .) đồng thời vớinhững hiện tượng vận động cân đối hai bên cơ thể : co giật (co cứng và /hoặc

co giật), mất động tác chủ động, mất trương lực cơ bình thường

- Trên bản ghi điện não thấy xuất hiện các phóng lực kịch phát toàn bộhai bán cầu một cách đồng thì và cân xứng

Sự phóng lực của tế bào thần kinh gây nên các cơn động kinh nói trên

có thể xuất xứ ngay lập tức từ hai bán cầu não hoặc cũng có thể khởi đầu từmột phần nào đó của một bên bán cầu rồi sau đó mới lan ra toàn bộ não Vìvậy người ta phân biệt các cơn động kinh toàn bộ và các cơn động kinh cục bộtoàn bộ hoá thứ phát

• Cơn động kinh vắng ý thức (Động kinh cơn nhỏ)

Đặc điểm chủ yếu của động kinh cơn nhỏ thuần tuý ở trẻ em là nhữngcơn vắng ý thức Đó là những cơn động kinh toàn bộ không có biểu hiện vềmặt vận động, thời gian ngắn trong vài chục giây (thường không quá nửaphút) ; xẩy ra nhiều lần trong ngày (có thể tới hàng chục lần) Những cơn vắng

ý thức đó có thể đơn thuần hoặc phức hợp

Cơn vắng ý thức đơn thuần có đặc điểm là trẻ đột ngột mất cảnh tỉnh vàtiếp xúc, không bị ngã, mi mắt chớp với nhịp độ khoảng 3 lần/giây, khôngđều, mắt hơi đảo ngược ; cơn dứt cũng đột ngột : trẻ tiếp tục hoạt động bỏ dởlúc xảy ra cơn và không hề biết rằng bản thân vừa qua một cơn vắng ý thức

Cơn vắng ý thúc phức hợp, ngoài những nét mô tả trên, còn có thêmmột số biểu hiện khác như : giật cơ ở mặt hoặc ở gốc các chi trên, có thể bị

ngả đầu ra sau hoặc mất trương lực cơ cục bộ ; có các động tác tự động nhưnhai, nuốt, gãi mũi, xoa tay, cởi khuy, cài khuy, nói líu ríu ; các hiện tượngthực vật có thể kèm theo các biểu hiện trên.

Trên bản ghi điện não, cơn vắng ý thức của động kinh cơn nhỏ thườngđược thể hiện bằng nhịp 3 chu kỳ/giây, toàn bộ, hai bên, đối xứng, đều đặn vàđồng thì với ưu thế vùng trán-trung tâm Ngoài cơn, hình ảnh điện não có thểbình thường hoặc có kịch phát ngắn vùng đỉnh-chẩm không đều

Động kinh cơn nhỏ thường xảy ra ở trẻ em từ 3 đến 9 tuổi ; có thể giảmnhẹ sau lúc 10 đến 15 tuổi hoặc cũng có thể khỏi hoàn toàn Một số trườnghợp có thể tiếp diễn sau này thậm chí có khi diễn ra các cơn toàn bộ của độngkinh cơn lớn

• Cơn động kinh cục bộ

Một cơn động kinh được gọi là cục bộ khi các biểu hiện lâm sàng vàtrên điện não đồ chứng tỏ có liên quan tới một sự phóng lực quá mức của mộtphần của các tế bào thần kinh ở vỏ não hoặc vùng dưới vỏ não tại một bên báncầu não Các cơn động kinh cục bộ thường có những đặc điểm sau :

- Trên lâm sàng thấy các triệu chứng vận động, cảm giác, giác quan,thực vật và/hoặc tâm trí không có tính chất hai bên hoặc toàn thể của các cơnđộng kinh toàn bộ; các triệu chứng đó phản ánh sự phóng lực của động kinh ởđây là giới hạn ở một diện vỏ não nhất định có liên quan đến các chức năngthần kinh riêng biệt

- Trên bản ghi điện não thấy xuất hiện các hình ảnh bất thường cục bộ(thường không phải bao giờ cũng thấy qua ghi điện não ở bề mặt)

Ngoài ra một cơn động kinh cục bộ có thể được tiếp nối sau một thờigian ngắn bằng một cơn động kinh toàn bộ (co giật kèm với mất ý thức) nhưngkhông phải vì cơn co giật thứ phát đó mà có thể thay đổi chẩn đoán ban đầu làcơn động kinh cục bộ

• Cơn động kinh liên tục (trạng thái động kinh)

Cơn động kinh liên tục hoặc trạng thái động kinh là thuật ngữ chỉ cơnđộng kinh kéo dài hoặc xẩy ra liên tiếp trong những khoảng cách ngắn đưađến tình trạng không dứt được động kinh

Về mặt triệu chứng học, có thể gặp động kinh liên tục đối với loại cơntoàn bộ cũng như đối với loại cơn cục bộ Động kinh liên tục có thể xẩy ra khingừng thuốc điều trị động kinh một cách đột ngột Một yếu tố rất quan trọng

cần chú ý đối với động kinh liên tục là tình trạng phù não ; trạng thái thiếu oxynão thứ phát cũng là nhân tố duy trì trạng thái động kinh.

Động kinh liên tục yêu cầu phải được điều trị ngay, xử trí cấp cứu tạicác cơ sở bệnh viện Nguy cơ đối với bệnh nhân bị động kinh liên tục là sẽ bịcác rối loạn thực vật như : quá tăng thân nhiệt (sốt quá cao), tim nhịp nhanh,khó thở, truỵ tim-mạch và có thể đẫn tới tử vong Cách dự phòng tốt nhấtkhông để xảy ra động kinh liên tục là kịp thời điều trị các cơn động kinh xuấthiện mau hoặc kéo dài

3.2 Xét nghiệm

- Bệnh nhân nghi mắc động kinh sau khi khám lâm sàng được kiểm traqua các xét nghiệm cận lâm sàng về mặt huyết học, sinh hoá, vi sinh y học, Xquang Ngoài ra còn có thể tiến hành các phương pháp chẩn đoán hình ảnhhiện đại như chụp cắt lớp vi tính não, chụp cộng hưởng từ não, siêu âmDoppler xuyên sọ

Quan trọng nhất là ghi điện não Cùng với ghi điện não có thể ghi cảđiện tim Một số trường hợp còn được ghi điện cơ, ghi lưu huyết não Hiệnnay với trang bị kỹ thuật hiện đại có thể kết hợp ghi điện não với thu bănghình (video)

- Ghi điện não đuợc chỉ định khi nghi ngờ có động kinh vì điện não đồchính là phương pháp thăm dò chức năng hoạt động điện sinh lý của tế bàonão Mỗi tế bào não đều có hoạt động điện sinh học với hiệu thế rất thấp.Những hoạt động điện đó thông qua máy ghi điện não với bộ phận khuếch đạilên hàng triệu lần, rồi qua hệ thống bút ghi (dao động kế) vẽ lên giấy thành cácdạng sóng có thể quan sát được bằng mắt thường Với điện cực ngoài da đầu,máy ghi điện não cho thấy hoạt động điện ở vỏ não

Hình ảnh điện não được phân tích dựa trên tần số, biên độ và hình dạngcủa các sóng điện não ghi được ; ngoài ra còn phải chú ý tới sự phân bố củacác sóng theo vị trí và thời gian xuất hiện Tần số được tính bằng chu kỳ/giây(c/s) hoặc Hertz (Hz) Theo qui ước, tần số được phân loại thành :

delta : dưới 4 c/s

thêta : từ 4 đến 7 c/s

alpha : từ 8 đến 13 c/s

bêta : trên 13 c/s

Ngoài ra còn một số dạng sóng đặc biệt như : nhọn-sóng, nhọn, phứchợp nhọn-sóng, phức hợp nhiều nhọn-sóng.

Giá trị chủ yếu của ghi điện não trước hết là giúp cho thầy thuốc phânbiệt được động kinh với các chứng bệnh khác và còn phát hiện được các tổnthương khu trú ở não Mặt khác, trong quá trình theo rõi điều trị động kinh,ghi điện não có thể phản ánh kết quả của việc sử dụng thuốc

- Trong kiểm tra chức năng tâm lý thường sử dụng nhiều trắc nghiệmkhác nhau ví dụ các trắc nghiệm Gille, Wechsler, Raven, Rorschach.v.v

3.3 Chẩn đoán

Chẩn đoán động kinh chủ yếu là một chẩn đoán lâm sàng và như vậyphải dựa trên hỏi bệnh, thăm khám lâm sàng để có thể đặt chẩn đoán quyếtđịnh, chẩn đoán thể bệnh và chẩn đoán nguyên nhân Xuất phát từ chẩn đoánlâm sàng sẽ đề ra các xét nghiệm cận lâm sàng để xác định chẩn đoán khu trú

và chẩn đoán nguyên nhân

Về lâm sàng cần phân biệt các cơn động kinh với :

- Các cơn có biểu hiện thần kinh nhưng không phải do não, ví dụ như các cơntê-ta-ni (hạ canxi - huyết)

- Các cơn không phải là động kinh, ví dụ như cơn nhức đầu (kiểu nhức nửađầu) hoặc các cơn thiếu oxy não ví dụ như cơn ngất hoặc cơn đột quỵ não

- Các cơn loạn thần kinh chức năng do căn nguyên tâm lý, ví dụ như cơnhysteria

Điện não đồ của động kinh có một số đặc điểm bất thường Trong cơnđộng kinh trên bản điện não thấy xuất hiện các phóng lực kịch phát, nhọn vànhọn-sóng rất điển hình Ghi điện não ngoài cơn hoặc giữa các cơn thườngthấy nhiều biến đổi : một phần là các cơn kịch phát , nhọn hoặc nhọn-sóng ;phần khác là một hoạt động nền không bình thường Một điều đáng chú ý làbản ghi điện não ở bệnh nhân động kinh có thể vẫn bình thường Tuy nhiênkhông bao giờ chỉ một mình việc ghi điện não có thể khẳng định được chẩnđoán

Ở các nước tiên tiến hiện nay chụp cắt lớp vi tính não đã được tiến hànhmột cách hệ thống trong thăm khám và chẩn đoán động kinh Một số trườnghợp cho thấy hình ảnh teo não, điểm vôi hoá, tổn thương mạch máu, tổnthương sau chấn thương và nhất là tổn thương choán chỗ Phương pháp chẩnđoán hình ảnh này có thể giúp phát hiện nguyên nhân và chẩn đoán tiên lượng

trong ít nhất là 2/3 các trường hợp động kinh Ngoài ra còn có thể chụp cộnghưởng từ não và chụp mạch máu não để tìm hiểu sâu thêm đối với các cấu trúcsâu ở não, phát hiện các dị dạng hoặc khuyết tật có khả năng gây động kinh.

- Thuốc điều trị phải được dùng hàng ngày (có thể chia làm hai hoặc balần), đúng và đủ liều qui định, thường xuyên như cơm bữa ; bệnh nhân khôngđược tự ý tăng, giảm hoặc ngừng thuốc đột ngột

- Theo dõi diễn biến lâm sàng của bệnh và các tác dụng không mongmuốn của thuốc để kịp thời điều chỉnh liều lượng thuốc phù hợp với bệnhtrạng của bệnh nhân

- Không bao giờ nên kết hợp hai thứ thuốc cùng loại với nhau (ví dụPhenobarbital với Primidon, Seduxen với Mogadon,v.v )

- Có kế hoạch kiểm tra từng thời kỳ máu, các chức năng gan, thận củabệnh nhân

- Tuỳ theo từng trường hợp, ngoài thuốc bệnh nhân phải có chế độ ănuống, sinh hoạt, học tập, lao động, nghỉ ngơi, giải trí thích hợp

4.2 Nồng độ thuốc trong máu

Khi kê đơn cho bệnh nhân thuốc kháng động kinh cần tính toán chặtchẽ liều lượng căn cứ vào phương thức điều trị (dùng một loại hay phối hợp),trọng lượng cơ thể của bệnh nhân, sự chuyển hoá thuốc của bệnh nhân (trẻ emkhác người lớn, người cao tuổi khác người trẻ tuổi) Liều dùng hàng ngày làphải cắt được cơn lâm sàng cho bệnh nhân mà không gây tác dụng khôngmong muốn khó chịu, nói cách khác tức là đạt được nồng độ tối ưu trong máucủa bệnh nhân Ở nhiều nước, tại các Trung tâm điều trị động kinh, người ta

có thể kiểm tra được nồng độ của thuốc kháng động kinh trong máu qua cácxét nghiệm cận lâm sàng một cách cụ thể và chính xác.

4.3 Lựa chọn thuốc

Khi lựa chọn thuốc cần xem xét tác động lâm sàng của từng loại saocho phù hợp với từng thể động kinh khác nhau cũng như thích hợp với từngtrường hợp bệnh nhân khác nhau Nói chung nhiều tác giả khuyên dùng cácthuốc không ảnh hưởng tới giấc ngủ của bệnh nhân Bảng dưới đây chỉ dẫncác thuốc dùng cho một số loại động kinh thường gặp

Bảng 5.1 Chỉ dẫn thuốc dùng điều trị một số loại động kinh

Loại động kinh Thuốc ưu tiên Có thể thay thế Có thể dùng

Động kinh cục bộ

Carbamazepin Phenobarbital Clorazepat

PrimidonĐộng kinh toàn bộ

Valproat Phenobarbital

Clonazepam

Carbamazepin PrimidonPhenytoin

Động kinh cơn vắng EthosuximidValproat Clonazepam AcetazolamidĐộng kinh rung giật

cơ

Valproat ClonazepamĐộng kinh liên tục DiazepamClonazepam

Ngoài ra còn phải chú ý tới tính chất dược động học của thuốc khángđộng kinh như được tóm tắt trong bảng sau đây (theo Svein I Johannessen,1987)

Bảng 2 Tính chất dược động học của thuốc kháng động kinh

Tên thuốc

kháng động

kinh

Thời gian đạt nồng độ tối đa (giờ)

Tỷ lệ phần

tự do (%)

Thời gian bán huỷ (giờ)

Nồng độ huyết tương

Sinh khả dụng (%)

Primidon 2-5 100 4-12 5-10 90-95

4.4 Điều trị ngoại khoa

Trên thế giới việc điều trị ngoại khoa được đặt ra khi :

- Đó là một động kinh cục bộ, phần lớn là tổn thương cục bộ ở vỏ não ;

- Vị trí của ổ động kinh đó nằm ở một vùng có thể giải quyết ngoạikhoa được ; mặt khác di chứng sau phẫu thuật sẽ rất hạn chế về mặt thần kinh

và tâm trí ;

- Đó là trường hợp động kinh nặng, ảnh hưởng lớn đến đời sống cơ thể,tâm lý, nghề nghiệp, gia đình, xã hội của bệnh nhân mặc dầu đã được kiên trìđiều trị nội khoa nhưng không đạt được kết quả mong muốn ;

- Bản thân nguyên nhân gây động kinh ở đây có tính chất ngoại khoa và

có khả năng được giải quyết tốt bằng phẫu thuật ví dụ như các u màng não,các khối máu tụ, các khối u do ký sinh vật, dị dạng mạch máu não v.v

5 CÁC THUỐC KHÁNG ĐỘNG KINH

5.1 Cơ chế tác động của các thuốc kháng động kinh

Một thuốc kháng động kinh có thể có nhiều tính chất sinh học thầnkinh Một số thuốc tác động theo một phương thức chủ yếu, một số khác cómột hoạt tính sinh học phức tạp hơn có liên quan đến kích cỡ của phổ tác độngđiều trị Một cách khái quát có thể nói rằng phương thức tác động đó ảnhhưởng tới các đặc tính của màng nội tại các tế bào thần kinh hoặc tới các yếu

tố khớp thần kinh (sự truyền dẫn thần kinh) (F Bartoloméi, 1996) Hiện nayngười ta quan niệm có bốn phương thức tác động chủ yếu của các thuốc khángđộng kinh ở mức tế bào :

- Ngăn chặn các kênh Na+ phụ thuộc điện thế ; ví dụ như Natri valproat,Phenytoin, Carbamazepin (tác động chủ yếu)

- Ngăn chặn các kênh Ca++ phụ thuộc điện thế ; ví dụ như Ethosuximid,Natri valproat (tác động yếu)

- Tăng cường hoạt động của hệ GABA-lực ; ví dụ như Benzodiazepin,Phenobarbital (tác động chủ yếu), Natri valproat (tác động yếu)

- Giảm dẫn truyền kích thích của hệ glutamat-lực ; ví dụ như Phenobarbital(tác động yếu)

5.2 Phân loại

Trong lâm sàng hiện nay người ta phân chia ra :

- Các thuốc kháng động kinh đầu hạng như Valproat, Carbamazepin,Phenytoin, Phenobarbital ;

- Các thuốc kháng động kinh thứ hạng như Benzodiazepin,Ethosuximid, Primidon

-Các thuốc kháng động kinh như Oxcarbazepin, Gabapentin,Levetiracetam

5.3 Thuốc cụ thể

5.3.1 Các thuốc kháng động kinh đầu hạng

Các thuốc kháng động kinh đầu hạng thường được lựa chọn ưu tiêntrong điều trị các thể động kinh từ trước tới nay Đối với các nước đang pháttriển, Tổ chức Y tế Thế giới cũng khuyến cáo sử dụng các thuốc này trongdanh mục các thuốc thiết yếu

-VALPROAT

Biệt dược: Convulex, Depaken, Depakin, Depakine, Deprakine, Epilim,

Ergenyl, Logical, Orfiril, Acid valproic Valproat là thuốc kháng động kinh mạnh có tác dụng đối với động kinhtoàn bộ, động kinh cục bộ hoặc động kinh phức hợp nhưng không gây ngủ Cơchế tác động có thể liên quan đến khả năng tăng cường thế hiệu acid gamma-aminobutyric (GABA) là một chất truyền dẫn thần kinh có vai trò ức chế trong

hệ thần kinh trung ương

Dùng thuốc uống, tính sinh khả dụng có thể tới 86-100% nhưng tỷ lệhấp thu có thể thay đổi Thời gian bắt đầu của quá trình hấp thu tuỳ theo dạngbào chế của thuốc (ví dụ sau 1 giờ đối với loại dung dịch, sau 3-8 giờ đối vớiviên bọc tan ở ruột) và chất chứa trong dạ dày (ví dụ sau 12 giờ nếu uống saubữa ăn) Valproat gắn vào protêin huyết tương và mức độ gắn phụ thuộc vàoliều lượng và nồng độ thuốc ở huyết tương : với nồng độ dưới 75 µg/ml thì90% valproat gắn vào huyết tương chủ yếu là albumin Mặt khác còn tuỳthuộc vào các yếu tố như nồng độ albumin và acid béo tự do, tuổi bệnh nhân,người có thai và các thuốc khác dùng kèm

Thuốc được chuyển hoá ở gan, thấm được vào dịch não-tủy,vào rauthai, sữa mẹ và thải theo nước tiểu Ở người bình thường, thời gian bán hủy từ

8 đến 16 giờ ; ở trẻ sơ sinh từ 20 đến 50 giờ ; ở trẻ đẻ non là 75 giờ Thời gian

đó có thể giảm nếu dùng kết hợp với các thuốc kháng động kinh khác Điều

cần chú ý là các chất chuyển hóa của thuốc được thải chậm và vẫn có hoạttính.

Thuốc được trình bày dưới dạng viên nang mềm 250mg, xirô250mg/5ml đối với acid valproic (Depakine) ; viên bọc 125mg-250mg-500mg

và viên nang hạt nhỏ 125mg đối với Natri divalproex (Depakote)

Liều điều trị trung bình tuỳ theo lứa tuổi bệnh nhân :

Người lớn 20mg/kg/ngàyNgười cao tuổi 15mg/kg/ngàyCần chia thuốc uống làm 3-4 lần trong ngày Liều hiệu lực thôngthường là 750-1.500mg/ngày vì nồng độ trong huyết tương cần đạt tới là 50-100mg/l (346-694 µmol/1) Cũng có thể cho tới liều 40mg/kg/ngày nhưng dễsinh tác dụng không mong muốn

Valproat được chỉ định trong các trường hợp :

- Động kinh toàn bộ nguyên phát : cơn lớn, cơn nhỏ, cơn rung giật cơ;

- Động kinh cục bộ bao gồm cả động kinh Bravais-Jackson ;

- Động kinh phức hợp, hội chứng West, hội chứng Lennox-Gastaut.Ngoài ra có thể sử dụng để phòng co giật do sốt cao ở trẻ em, rối loạntác phong do động kinh, thói tật (tic) ở trẻ em, nấc không kìm được

Tác dụng không mong muốn

Rối loạn tiêu hoá khá phổ biến (35%) : chán ăn, lợm giọng, nôn, đau dạdày ; hiếm gặp viêm tuỵ Để giải quyết có thể thay thuốc bằng dạng viên bọc

Ở bệnh nhân nữ có khi kinh nguyệt không đều, mất kinh ; ở người cómang có thể ảnh hưởng tới sự phát triển của thai (1-2%)

Các biểu hiện như tăng cân ( 50%), tăng men gan ( 40%), rụng tóc,run thường liên quan đến liều lượng thuốc

Cũng có thể gặp lú lẫn,sững sờ, co giật Hiếm gặp hồng ban

Ngoài ra cũng có thể xẩy ra tăng amoniac-huyết, giảm tiểu cầu và/hoặcrối loạn chức năng tiểu cầu

Phải cảnh giác bệnh cảnh viêm gan cấp( 1/49.000 trường hợp) dẫn đếnhôn mê và tử vong Ơ đây,theo F.E.Dreifuss và cộng sự(1989), những yếu tố

có nguy cơ là: trẻ em dưới 3 tuổi, chậm phát triển tâm lý- vận động, sử dụngphối hợp các thuốc kháng động kinh

Tuy vậy cũng ít gặp ở trẻ trên 10 tuổi Do đó phải tạm ngừng điều trịkhi thấy : bệnh nhân có chiều hướng tăng cơn động kinh, có dấu hiệu viêmgan trên lâm sàng, men gan tăng gấp ba lần hơn mức bình thường, rối loạntổng hợp và chuyển hoá gan như tăng bilirubin-huyết, giảm fibrinogen, giảmalbumin, tăng thời gian prothrombin.

Trường hợp quá liều cấp có thể gây hôn mê, đồng tử co, phản xạ giảm,trương lực cơ giảm Xử trí cấp cứu : rửa dạ dày trong vòng 12 giờ đầu, điều trịtriệu chứng, gây lợi niệu ; nếu cần phải chạy thận nhân tạo hoặc truyền thaymáu

Tương tác thuốc

Cần hết sức thận trọng khi phối hợp với :

- Các thuốc kháng động kinh khác (barbituric, phenytoin, progabid)

- Các thuốc gây ngủ, an thần

- Các thuốc an thần kinh, bình thản

- Các thuốc chống trầm cảm

Thận trọng dùng thuốc

Trong mọi trường hợp điều trị, cần phải kiểm tra trước chức năng gan

và theo rõi trong vòng sáu tháng đầu ; nếu thấy các kết quả xét nghiệm bấtthường, phải tạm thời ngừng điều trị Đối với người suy thận, nếu cần phảigiảm liều Ở phụ nữ có mang, nếu thấy điều trị đạt kết quả thì không phảingừng thuốc nhưng cần theo dõi phát hiện mọi bất thường trong quá trình pháttriển hệ thần kinh của thai

- CARBAMAZEPIN

Biệt dược : Tegretol, Tegretal, Teril, Neurotol, Nordotol, Timonil.Carbamazepin là một hợp chất iminostibene, cấu trúc liên quan đếnchất chống trầm cảm ba vòng imipramin Tác dụng kháng động kinh có thể dotác động tới các kênh Natri làm hạn chế các kích thích co giật và sự dẫn truyềnqua khớp thần kinh Vì vậy, thuốc ảnh hưởng tốt tới động kinh cơn lớn, độngkinh thái dương, rối loạn tính tình ngoài cơn động kinh, đồng thời cũng có tácdụng chống đau đối với đau thần kinh mặt

Dùng uống đường miệng, thuốc hấp thu chậm qua ống tiêu hoá vàkhông đều (70-75%), đạt đỉnh cao trong huyết tương trong vòng từ 2 đến 8

giờ, đôi khi chậm hơn (24 giờ) và có nhiều dao động về mặt nồng độ tronghuyết tương giữa hai lần uống thuốc Thức ăn không ảnh hưởng tới tính sinhkhả dụng của Carbamazepin.

Thời gian bán hủy của thuốc sau uống một liều duy nhất là từ 24 đến 45giờ ; nếu dùng thuốc đều đặn liên tục, thời gian đó giảm xuống, đối với ngườilớn sẽ là 5 đến 16 giờ và đối với trẻ em là 8 đến 19 giờ Khi sử dụng kèm một

số thuốc kháng động kinh khác (như phenytoin, phenobarbital, primidon), thờigian đó có thể từ 30 giờ giảm xuống 12 giờ và có thể xuống tới 8 giờ Thuốcgắn vào protêin với tỷ lệ 70-75% Carbamazepin chuyển hoá mạnh ở gan tới97-98% thành carbamazepin epoxid (Carbamazepin 10, 11-epoxid) cũng làmột chất có tác dụng kháng động kinh nhưng độc hơn carbamazepin rất nhiều.Thuốc vào được rau thai và sữa mẹ ; thải qua nước tiểu, khoảng 2% dưới dạnghoạt chất Thuốc thải chậm nếu dùng kèm với isoniazid hoặc các macrolid(như triacetyloleandomycin, erythromycin)

Carbamazepin được trình bày dưới dạng viên nén 100-200mg và hỗndịch 100mg/5ml

Liều điều trị trung bình cho người lớn là 10mg/kg/ngày,

cho trẻ em là 20mg/kg/ngày

Có thể bắt đầu bằng 100-200mg/ngày chia uống làm hai lần rồi tăngdần liều, cách 3-7 ngày một lần Nói chung hàng ngày không nên vượt quá1.200mg ; tuy nhiên đôi khi có thể cần tới 2.000mg để đạt hiệu quả điều trị.Nồng độ huyết tương cần đạt là 4-8mg/l (15-45µmol/l) Liều độc khi vượt qúa15mg/l

Carbamazepin được chỉ định trong các thể động kinh như động kinhcơn lớn, động kinh cục bộ (nhất là động kinh tâm thần-vận động thùy tháidương, rối loạn tính tình của bệnh nhân động kinh) trừ động kinh cơn vắng

Ngoài ra có thể sử dụng điều trị đau thần kinh mặt nguyên phát, có hiệulực tới 80% trường hợp

Trong tâm thần học còn có thể điều trị hưng cảm và đề phòng loạn thầnhưng trầm cảm tái phát, nhất là đối với các trường hợp không chịu đượclithium, các trạng thái kích động hưng cảm

Tác dụng không mong muốn

Thường gặp : mệt mỏi, buồn ngủ, khô miệng, chán ăn, lợm giọng,chóng mặt, nhức đầu, nhìn một hóa hai, loạng choạng, trầm cảm, kích động,

rối loạn chú ý, rối loạn trí nhớ Các triệu chứng đó có thể tự hết hoặc sau khigiảm liều thuốc.

Carbamazepin có thể gây hạ Natri-huyết và giữ nước (có thể do tăngtiết hormon kháng bài niệu ADH) đặc biệt khi lượng thuốc trong máu cao hơnliều điều trị Nếu Natri-huyết dưới 120mEq/l, bệnh nhân có thể bị nhức đầu, lúlẫn, chóng mặt và co giật Xử trí bằng cách giảm liều thuốc và hạn chế nước

5-10% có phản ứng dị ứng da như ban (thường xuất hiện 1-2 tuần saukhi bắt đầu điều trị), phản ứng dạng sởi, mề đay, vết sẩn Một số trường hợpban kèm theo sốt, sưng hạch, gan to, lách to Các triệu chứng có thể thoái giảmnếu ngừng thuốc Nặng hơn là viêm da tróc mảnh, tiêu biểu bì bóng nước, hộichứng Stevens-Johnson Cũng có khi phản ứng đặc ứng bao gồm viêm gan(xảy ra trong tuần đầu) và luput ban đỏ hệ thống (xảy ra sau 6-12 tháng điềutrị)

Hiếm gặp hơn là mất bạch cầu đa nhân, giảm bạch cầu (10%), giảm tiểucầu, tắc mạch, protein niệu, rối loạn dẫn truyền tim ở người già Nặng nhất làthiếu máu bất sản (tỷ lệ 5/100.000 trường hợp điều trị/năm) có thể dẫn đến tửvong ; có thể không liên quan đến tuổi bệnh nhân và liều lượng thuốc Saucùng carbamazepin cũng có thể gây quái thai

Khi quá liều có thể xảy ra : ngủ gà, hôn mê, co giật, run, loạng choạng,chóng mặt, rung giật nhãn cầu, co cứng uốn ván, tim nhanh, hạ huyết áp, trạngthái choáng, lợm giọng, nôn, tiểu tiện ít, vô niệu, rối loạn hô hấp Xử trí cấpcứu : cần rửa dạ dày và điều trị triệu chứng

Phenytoin, phenobarbital, primidon có thể làm tăng chuyển hóa củacarbamazepin Cimetidin có thể ức chế qúa trình chuyển hoá nhưng ranitidinthì không.

Thận trọng dùng thuốc

Nói chung, trọng mọi trường hợp cần thận trọng đối với người lái xe,vận hành máy, người già, glôcôm góc đóng, u tuyến tiền liệt, suy tim, suy gan,suy thận Cần kiểm tra công thức máu và chức năng gan trước khi điều trị vàtheo rõi định kỳ Phải ngừng điều trị nếu bạch cầu trung tính giảm xuống dưới1.500/mm3

- PHENYTOIN

Biệt dược : Diphenylhydantoin, Aleviaton, Antisacer, Anytoin,Citrullamon, Comitoina Simpple, Convulsin, Dantinal, Dantoinal, DantonilKlinos, Difetoin, Di-Hydan, Difhydan, Dilantin, Divulsan, Elepsindon,Enkefal, Epinat, Eptoin, Hidantal, Hydantoin, Idantoin, Phenhydan, Solantyl,Sodanton, Ritmenal

Phenytoin được dùng trong điều trị động kinh từ năm 1938 Với liềuđiều trị, thuốc không gây ngủ nhưng có tác dụng kháng động kinh đối vớiđộng kinh toàn bộ và động kinh cục bộ nhưng không có tác dụng đối với độngkinh cơn vắng và co giật do sốt cao Phenytoin ức chế dẫn truyền Ca và Na ởkhớp thần kinh và dẫn truyền kích thích thần kinh qua trung gian Ca do đó cókhả năng điều hoà tính kích thích của thần kinh trong điều kiện không bìnhthường Còn cơ chế đặc hiệu của các tác dụng kháng động kinh hiện chưa rõ

Sau khi uống, thuốc đạt đỉnh cao trong huyết tương khoảng sau 3-12giờ ; tốc độ hấp thu phụ thuộc vào liều lượng Nói chung tính sinh khả dụngtốt Thuốc gắn vào protein tới 87-93% Thời gian bán hủy không được xácđịnh vì tuỳ thuộc vào nồng độ: nồng độ càng cao thì thời gian đó càng dài ; ởngười lớn là 8-60 giờ, ở trẻ em là 12-22 giờ Trạng thái cân bằng ổn định sau6-21 ngày

Phenytoin ít hoà tan trong dung dịch có pH acid Hấp thu nhanh quađường tiêu hóa, chủ yếu ở ruột non Trong điều kiện bình thường, 90% thuốcgắn vào protêin huyết tương, chủ yếu là albumin Điều kiện ảnh hưởng tớimức độ gắn vào protein là tình trạng suy thận, nồng độ albumin huyết tương

thấp và sự có mặt đồng thời của các thuốc khác Thuốc được chuyển hoá ở gan

và thải qua nước tiểu với chu kỳ ruột-gan ; 5% bị loại dưới dạng hoạt chất

Phenytoin được trình bày dưới dạng :

Acid tự do trong dung dịch nhũ tương 30mg/5ml-125mg/5ml,

Viên nén 50mg-100mg,

Viên nang chứa muối phenytoin 30mg-100mg,

Ống tiêm 50mg/ml-250mg (để truyền tĩnh mạch)

Liều điều trị trung bình : đối với người lớn là 3-4mg/kg/ngày ;

đối với trẻ em là 3-8mg/kg/ngày

Ở người lớn có thể bắt đầu điều trị bằng 300mg/ngày chia 2-3 lần vàliều hiệu lực cần duy trì là 300-400mg/ngày Nếu muốn đạt nhanh mức điều trị

có thể cho liều tấn công 15mg/kg Khi đạt 10mg/l sẽ tăng 25mg cách 2-3 tuần

để đạt nồng độ huyết tương là 10-20 mg/l (40-80 µmol/l) Liều độc trên20mg/l

Nếu dùng thuốc truyền tĩnh mạch, tốc độ tối đa là 50mg/phút ; nếu cần

có thể nhắc lại sau 10 phút và có thể cho tới 1.000mg/24giờ Khi truyền tĩnhmạch phải theo rõi điện tâm đồ liên tục, đề phòng hạ huyết áp và rối loạn nhịptim

Phenytoin được chỉ định điều trị mọi thể động kinh trừ động kinh cơnnhỏ và còn có tác dụng chống đau đối với đau dây thần kinh tam tha, v.v Ngoài ra có thể dùng chống loạn nhịp trong nhịp nhanh cấp, bệnh Bouveret,nhiễm độc digital

Tác dụng không mong muốn

30-60% xảy ra tăng sản lợi, thường thấy trong ba tháng đầu và có thểtăng lên trong năm điều trị đầu tiên Mặt khác có thể sinh mọc nhiều lông,trứng cá

Về mặt thần kinh : biểu hiện vận động chậm chạp, rối loạn tri giác Cóthể suy yếu trí tuệ, chậm chạp dần dần dẫn đến bệnh não do phenytoin, báncấp hoặc mạn tính tuy hiếm gặp Dùng thuốc kéo dài có thể xảy ra bệnh dâythần kinh ngoại vi mạn tính Có thể gặp hội chứng tiểu não liên quan đến cáctổn thương tiểu não sẵn có từ trước (cho nên không bao giờ cho bệnh nhân tiểunão dùng phenytoin!) Ngoài ra có thể thấy xuất hiện rối loạn động tác miệng-mặt, rung giật cơ, co cơ cách hồi (asterixis) và tăng các cơn trương lực