Nghiên cứu chuyển hóa β naphtol

1 MỞ ĐẦU Hiện nay một trong những hướng phát triển mũi nhọn trong hóa học hữu cơ là tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, có khả năng chống lại các căn bệnh nguy hiểm với con

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI 2

KHOA HÓA HỌC - -

HOÀNG THỊ HÀ

NGHIÊN CỨU CHUYỂN HÓA β-NAPHTOL

THÀNH MỘT SỐ DẪN XUẤT

BENZOCUMARIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ

Người hướng dẫn khoa học:

ThS Chu Anh Vân

HÀ NỘI - 2015

LỜI CẢM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn chân thành, em xin được bày tỏ lời cảm ơn

sâu sắc tới thầy giáo ThS Chu Anh Vân đã định hướng và hướng dẫn em tận

tình trong suốt quá trình nghiên cứu để em hoàn thành được khóa luận

Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong khoa Hóa học đã hết lòng giúp đỡ em trong suốt thời gian 4 năm học Xin cảm ơn các bạn đã cùng trao đổi

và động viên khuyến khích tôi trong quá trình thực hiện đề tài này

Em xin được bày tỏ lời cám ơn tới gia đình, người thân đã tạo mọi điều kiện vật chất và tinh thần để tôi hoàn thành khóa luận tốt nghiệp

Trong quá trình nghiên cứu đề tài, mặc dù đã cố gắng nhưng khó tránh khỏi những thiếu sót, em rất mong nhận được ý kiến đóng góp của các thầy cô giáo để em học thêm được nhiều kinh nghiệm và bản khóa luận của em thêm hoàn thiện

Em xin chân thành cám ơn!

Hà Nội, ngày 08 tháng 5 năm 2015

Sinh viên

Hoàng Thị Hà

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ CÁI VIẾT TẮT

1

H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton

Proton Magnetic Resonance Spectroscopy

DMSO Dimetyl sulfoxide

IR Phổ hồng ngoại Infraed Spectroscopy

J Hằng số tương tác spin-spin (trong phổ 1

DANH MỤC HÌNH VÀ CÁC BẢNG

Hình 3.1 Phổ IR của 3-axetyl-4-metylbenzocumarin 24

Hình 3.2 Phổ 1 H-NMR của 3-axetyl-4-metylbenzocumarin 25

Hình 3.3 Phổ MS của 3-axetyl-4-metylbenzocumarin 25

Hình 3.4 Phổ hồng ngoại của A1 28

Hình 3.5 Phổ hồng ngoại của A2 28

Hình 3.6 Một đoạn phổ 1 H-NMR của A2 30

Hình 3.7 Phổ khối lượng của A2 32

Hình 3.8 Phổ hồng ngoại của A3 35

Hình 3.9 Một đoạn phổ 1 H-NMR của A3 35

Hình 3.10 Phổ khối lượng của A3 36

Bảng 3.1 Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các xeton ,- không no thuần túy 26

Bảng 3.2 Dữ kiện phổ hồng ngoại (KBr, cm-1) và phổ khối lượng của các xeton ,-không no thuần túy 29

Bảng 3.3 Dữ kiện về phổ 1H-NMR (, ppm d6-DMSO,J, Hz) của các xeton ,-không no thuần túy 31

Bảng 3.4 Kết quả hoạt tính sinh học của một số α,β-không no 36

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2

1.1 Về các hợp chất chứa vòng cumarin 2

1.1.1 Giới thiệu sơ lược về cấu tạo của hợp chất cumarin 2

1.1.2 Tính chất phổ của cumarin 2

1.1.3 Tính chất hóa học của cumarin 4

1.1.4 Các phương pháp tổng hợp vòng cumarin 7

1.1.5 Hoạt tính sinh học của nhóm chất cumarin có trong thảo dược 10

1.2 Vi sóng trong tổng hợp hữu cơ 11

1.2.1 Giới thiệu về vi sóng 11

1.2.2 Tương tác của vi sóng với vật chất 11

1.2.3 Phân loại lò vi sóng 12

1.2.4 Ưu, nhược điểm của vi sóng 12

1.2.5 Ứng dụng của vi sóng trong tổng hợp hữu cơ 13

1.3 Mối quan hệ tham số lượng tử và hoạt tính 14

1.3.1 Hoạt tính 14

1.3.2 Các tham số cấu trúc 15

1.3.3 Mô hình Hansch trong khảo sát QSAR 17

CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM 18

2.1 Xác định các hằng số vật lý 18

2.2 Thăm dò hoạt tính sinh học 18

2.3 Tổng hợp chất chìa khoá 3-axetyl-4-metylbenzocumarin 19

2.3.1 Tống hợp β-naphtylaxetat 19

2.3.2 Tổng hợp 1-axetyl-2-hiđroxinaphtalen 19

2.3.3.Tổng hợp3-axetyl-4-metylbenzocumarin 20

2.4 Tổng hợp các xeton α,β-không no đi từ hợp chất 3-axetyl-4-metylbenzocumarin 21

2.4.1.Tổng hợp các hợp chất (4-metylbenzocumarin-3-yl) arylvinyl xeton bằng

lò vi sóng 21

2.4.2 Tổng hợp hợp chất (4-arylvinylbenzocumarin-3-yl) arylvinyl xeton 21

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 22

3.1 Về tổng hợp chất đầu 3-axetyl-4-metylbenzocumarin 22

3.1.1 Tổng hợp β-naphtylaxetat 22

3.1.2 Phản ứng chuyển vị Fries của β-naphtylaxetat 22

3.1.3 Tổng hợp 3-axetyl-4-metylbenzocumarin 23

3.2 Tổng hợp các xeton α,β- không no đi từ 3-axetyl-4- metylbenzocumarin 26

3.2.1 Kết quả tổng hợp xeton α,β-không no 26

3.2.2 Giải thích về cấu tạo các sản phẩm tạo thành 27

3.3 Tổng hợp và xác định cấu tạo các sản phẩm mà ở đó xảy ra sự ngưng tụ ở cả hai nhóm metyl 32

3.3.1 Sự giải thích định tính và kết quả tính hóa lượng tử để giải thích định lượng khả năng ngưng tụ ở cả hai nhóm metyl 33

3.3.2 Dữ kiện phổ xác định cấu tạo 34

3.3.3 Kết quả thử hoạt tính sinh học của các α,β-không no đã tổng hợp được 36

KẾT LUẬN 38

TÀI LIỆU THAM KHẢO 39

1

MỞ ĐẦU

Hiện nay một trong những hướng phát triển mũi nhọn trong hóa học hữu

cơ là tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học cao, có khả năng chống lại các căn bệnh nguy hiểm với con người Bên cạnh những phương pháp tổng hợp hiện đại, thì các phương pháp tổng hợp cơ bản nhằm tạo ra các hợp chất đơn giản nhưng vẫn có hoạt tính sinh học cao vẫn đang được các nhà tổng hợp hữu cơ nghiên cứu

Cumarin và các dẫn xuất của nó đã được phát hiện và tổng hợp từ rất sớm với nhiều ứng dụng rộng rãi Chúng là các hợp chất khá hoạt động tồn tại trong

tự nhiên ở dạng tự do hay liên kết với các hợp chất khác Cumarin có nhiều

trong các loại thuộc họ Đậu (Fabaceae), họ Hoa tán (Apiaceae), họ Cam (Rutacace)… Sự có mặt của cumarin có tác dụng chống sâu bệnh cho cây

Cumarin glycozit (sản phẩm kết hợp của cumarin với đường glucozơ) có tác dụng chống nấm, chống khối u, chống đông máu, chống virut HIV, chống cao huyết áp, chống loạn nhịp tim… Chúng được sử dụng nhiều làm thuốc giãn mạch vành, chống co thắt, chống lao

Các xeton α,β-không no là những hợp chất có hoạt tính sinh học đáng chú

ý như kháng khuẩn, kháng nấm, chống ung thư, diệt cỏ dại và trừ sâu… và nhiều khả năng tiềm ẩn khác

Với mục đích tìm ra hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao đi từ dẫn xuất

cumarin, chúng tôi lựa chọn đề tài: “Nghiên cứu chuyển hóa β-naphtol thành

một số dẫn xuất benzocumarin”

Nhiệm vụ của đề tài:

- Tổng hợp chất chìa khóa: 3-axetyl-4-metylbenzocumarin, từ đó tổng hợp

một dãy các xeton α,β-không no

- Xác định cấu tạo của các chất tổng hợp được nhờ các phương pháp phổ hiện đại: phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ proton và phổ khối lượng

- Khảo sát hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được

2

Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Về hợp chất chứa vòng cumarin

1.1.1 Giới thiệu sơ lược cumarin

O1 O

2 3

4 5

6

7 8

Tên gọi: IUPAC: 2H-cromen-2-on; tên khác 2-Benzopyron, 2H-1 Benzopyran-2-on, α-Benzopyron, cumarin…

Tính chất vật lý: cumarin là những chất kết tinh không màu, một số lớn dễ thăng hoa có mùi thơm, t0

nc= 68-710C, t0s= 298-3020C, tan tốt trong etanol, đietyl ete, clorofom…

1.1.2 Tính chất phổ của cumarin

1.1.2.1 Phổ hồng ngoại

Phổ hồng ngoại cumarin có đặc điểm sau [1]:

- Đỉnh phổ có cường độ mạnh nhất ở 1715 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị

là sự mất đi 1CO hoặc 2CO:

O HO

O

CH3

O HO

O

CH3HO

3

-CO -CO

-CO

175(31%) 147(73%)

HO

CH3119(15%)

2

1

8a 8 7

6

5 4a

C3-H: 6,45 ppm J=9,6 Hz; C4-H: 7,75 ppm J=9,6 Hz; C5,6,7,8-H: 7,2-7,5 ppm (4H)

Phổ 13

C-NMR (δ, ppm, CDCl3) của dị vòng cumarin có các đặc trưng về

độ chuyển dịch hóa học sau:

4

C2: 160,6 ppm; C3: 116,5 ppm; C4: 143,3 ppm; C5: 127,8 ppm; C6: 124,3 ppm; C7: 131,7 ppm; C8: 116,8 ppm; C8a: 153,9 ppm; C4a: 118,7 ppm

1.1.3.Tính chất hóa học của cumarin [3]

1.1.3.1 Phản ứng với các tác nhân eletrophin

* Phản ứng cộng hợp vào nguyên tử oxi cacbonyl

Trong môi trường nước của các axit mạnh các cumarin không bị proton hóa và do đó giá trị pKa của chúng không được biết

Tuy nhiên, cumarin có thể tương tác với thuốc thử Mec-Vay để tạo muối pirili:

* Phản ứng thế trên nguyên tử cacbon của vòng

Khi nitro hóa và sunfon hóa chủ yếu nhận được các dẫn xuất 6-mono thế Trong các điều kiện khắc nghiệt hơn có thể xảy ra sự thế tiếp tục ở vị trí 3 Phản

ứng axyl hóa theo Friedel-Craft cũng xảy ra ở vị trí số 6 của vòng cumarin

Nhưng phản ứng clometyl hóa lại xảy ra ở vị trí số 3:

và 6 nhưng trong điều kiện nhẹ nhàng cũng có thể xảy ra sự cộng hợp vào liên kết đôi 3-4:

CH2Cl

5

1.1.3.2 Phản ứng với các tác nhân nucleophin

* Với ion hidroxyl và ankoxyl

Cumarin bị thủy phân bởi kiềm chuyển sang muối của axit cumarinic Nhưng các axit này không thể tách ra được ở dạng tự do, bởi vì khi bảo vệ cấu

hình cis của các liên kết đôi thì trong điều kiện đó chúng lại bị đóng vòng một

ra sự đồng phân hóa thành đồng phân trans- nghĩa là thành axit cumarinic, có

thể tách ra ở dạng tự do

* Phản ứng với amoniac và amin

Cumarin không phản ứng với amoniac hay các amin để chuyển thành dẫn xuất 2-quinolin ngay cả trong các điều kiện khắc nghiệt

* Phản ứng thế trên nguyên tử cacbon

Sự tương tác của cumarin với các tác nhân Grignard xảy ra khá phức tạp Lúc đầu có thể diễn ra sự cộng hợp vào nguyên tử cacbon cacbonyl Chỉ trong trường hợp các cumarin chứa nhóm thế ở vị trí 3 thì phản ứng mới mang đặc tính một giai đoạn:

CH3 CH

3 MgI ete, 0oC

C6H5 OH

CH3OH

CH3

1.1.3.3 Phản ứng với các chất oxi hóa

Cumarin được xem như hợp chất không chứa nhóm chức phenol nên tương đối bền với tác dụng của các chất oxi hóa Trong trường hợp khi mà sự

oxi hóa xảy ra thì chúng sẽ bị phản ứng hoàn toàn

7

1.1.4 Các phương pháp tổng hợp vòng cumarin

1.1.4.1 Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin [4,5,6,7]

* Tổng hợp Perkin bằng phản ứng của andehit salixyllic và anhidrit axetic với xúc tác là natriaxetat Đây là phương pháp đơn giản nhất để tổng hợp cumarin

OC2H5O

piperidinaxetat -C2H5OH, 0oC

Phản ứng với sự có mặt của natriaxetat hoặc piperidin axetat làm xúc tác,

và cũng là phương pháp đơn giản và thuận tiện để tổng hợp cumarin

* Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel dưới tác dụng của sóng điện từ các dẫn xuất andehit salixylic và etylcacboxylat với xúc tác là piperidin

O OH

1.1.4.2 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pesman [3,5,8,9,10,11]

Đây là phương pháp tổng hợp cumarin đi từ phenol và axit cacboxylic

hoặc este chứa nhóm β-cacbonyl Hợp chất thông thường hay được sử dụng là

etyl axetoaxetat dưới tác dụng của axit sunfuric đặc

Phản ứng loại này xảy ra trong điều kiện rất khác nhau tùy thuộc vào cấu tạo của phenol và loại xúc tác Nhưng tốt hơn cả là thực hiện phản ứng với

8

phenol có khả năng phản ứng lớn nhất là resoxinol Phản ứng có thể tiến hành trong điều kiện khá êm dịu Một cách đáng tin cậy, phản ứng xảy ra theo cơ chế sau:

- Giai đoạn 1: Là sự tấn công electrophin của nhóm cacbonyl xeton được proton

hóa vào vòng thơm Chính khả năng phản ứng cao hơn của nhóm cacbonyl xeton so với nhóm cacbonyl este là điều kiện cho sự hình thành cuối cùng của vòng cumarin chứ không phải vòng cromon

- Giai đoạn 2: Phản ứng giữa nhóm -OH của resoxinol và nhóm este của

etylaxetoaxetat tách đi một phân tử etanol để hình thành vòng cumarin

Các phản ứng tổng hợp cumarin trong các dung môi khác nhau như nitrobenzen, PPA (axit poliphotphoric); với các xúc tác như POCl3, CH3COONa

… cũng cho kết quả tương tự

H

C CH2COOEt

O

CH3

COOEt

O OH

OH

CH3COCH2COOC2H5

C6H5NO2AlCl3 khan 130-140oC O

O

CH3

O HO

O O

Ngoài những xúc tác thông dụng hay được sử dụng cho phản ứng ngưng

tụ Pesman, ngày nay người ta đã nghiên cứu sử dụng các xúc tác như

H3PMo12O40, H3PW12O40… với hiệu suất cao

1.1.4.3 Tổng hợp cumarin theo phương pháp Heck với hệ xúc tác paladi [12]

1.1.4.4 Tổng hợp cumarin từ dẫn xuất o- vinylphenol và dietyl malonat [13]

H3CO O

1.1.5 Hoạt tính sinh học của nhóm chất cumarin có trong thảo dƣợc

Cumarin là một hợp chất thiên nhiên quan trọng, có tác dụng dược lý cao Cumarin được dùng để làm thuốc chống đông máu Ngoài ra một số cumarin có tác dụng làm giãn động mạch vành và mạch ngoại vi, chống co thắt một số chất,

ức chế sinh trưởng thực vật…

Cumarin được tìm thấy với hàm lượng tương đối trong cây đậu Tonka

(Dipteryx odorata) (Trong thực tế tên này bắt nguồn từ "cumaru", một tên tiếng

địa phương Amazon cho cây đậu Tonka) Cumarin cũng xuất hiện tự nhiên trong

"cỏ vani" (Anthoxanthum odoratum), cỏ ba lá (Meliotus L.), quế (Cinnamomum

aromaticum), cây cải hương, cỏ ngọt (Stevia rebaudiana), cam thảo, quả dâu tây

(Fragaria), quả mơ (Prunus mume), quả anh đào, và củ nghệ vàng (Curcuma

longa)… dưới dạng dẫn xuất như: umbelliferone (7-hidroxicumarin), aesculetin

(6,7-đihidroxi-4-metylcumarin), herniarin (7-metoxicumarin)… Sự có mặt của

cumarin có tác dụng chống sâu bệnh cho cây Cumarin glycozit (sản phẩm kết

11

hợp của cumarin với đường glucozơ) có tác dụng chống nấm, chống khối u, chống đông máu, chống virut HIV, chống cao huyết áp, chống loạn nhịp tim, chống loãng xương, giảm đau, ngăn ngừa bệnh suyễn và sát trùng… Chúng

được sử dụng nhiều làm thuốc chữa sâu răng (wafanin), hay thuốc giãn động mạch vành, chống co thắt (umbelliferone) [15,8]

Các công trình nghiên cứu về hoạt tính sinh học của các xeton α,β-không

no đều khẳng định chúng hầu hết có hoạt tính sinh học đáng quý như khả năng kháng khuẩn đối với các loại Gram (-), Gram (+), nấm men…

1.2 Vi sóng trong tổng hợp hữu cơ [16]

1.2.1 Giới thiệu về vi sóng

Vi sóng (microwave) hay sóng siêu tần (hyperfrequenes) là sóng điện tử lan truyền với vận tốc ánh sáng

Năng lượng của vi sóng rất yếu, không quá 10-6

eV, trong khi năng lượng của nối cộng hóa trị là 5eV, do đó bức xạ vi sóng không phải là bức xạ ion hóa

Vi sóng được sử dụng lần đầu tiên trong lĩnh vực truyền thông, rada và đo đạc Người ta thỏa thuận chỉ sử dụng các tần số sau: 433,92; 896; 915; 2375; 2450; 5800; 24125 MHz Trong các tần số trên chỉ có tần số 2450 MHz là được

sử dụng trong kỹ nghệ, nhất là trong nông phẩm

1.2.2 Tương tác của vi sóng với vật chất

Vi sóng truyền trong các môi trường vật chất khác nhau Nó có thể xuyên qua không khí, gốm, sứ, thủy tinh, nhựa dẻo và phản xạ trên kim loại Độ xuyên thấu của vi sóng tỉ lệ nghịch với tần số, khi tần số tăng thì độ xuyên của vi sóng giảm

Vi sóng dùng trong hóa học chủ yếu là do khả năng làm nóng vật chất, đặc biệt là ảnh hưởng mạnh với các chất có momen lưỡng cực thường trực Những phân tử có lưỡng cực định hướng theo từ trường nên điện trường xoay chiều có tần số cao sẽ gây ra sự xáo trộn rất lớn của phân tử khiến chúng ma sát nhau rất mạnh, đây chính là nguyên nhân gây nóng lên của vật chất

12

Các phân tử có độ bất đối xứng cao như là phân tử nước là chất lý tưởng

để đun nóng bằng vi sóng Ngoài ra các nhóm định chất phân cực như: OH, COOH, NH2… cũng là những nhóm chịu tác động mạnh mẽ của trường điện từ

-Nhìn chung, vi sóng là một phương pháp mới về sự đun nóng không dùng

sự truyền nhiệt thông thường (tức là nhiệt đi từ bề mặt của vật chất vào bên trong) mà vi sóng xuyên thấu vật chất làm nóng vật chất tại những điểm phân cực hay từ bên trong của nó Sự đun nóng của vi sóng rất chọn lọc và nhanh chóng Ngày nay, vi sóng được sử dụng rất nhiều trong đời sống hằng ngày cũng như trong các lĩnh vực công nghiệp và khoa học

Vi sóng là phương pháp kích hoạt ít tốn năng lượng và thân thiện với môi trường Đây là phương pháp kích hoạt “xanh” và đang được ứng dụng rất nhiều trong hóa học cũng như các ngành khoa học khác

1.2.3 Phân loại lò vi sóng

Lò vi sóng chia làm 2 loại:

Lò vi sóng gia dụng (multimode): thường được dùng trong cuộc sống hằng

ngày, loại này thì sóng tỏa ra khắp lò Do chiếu xạ trong lò không đồng đều nên trước khi thực hiện phản ứng trong lò, cần phải tìm vị trí bức xạ vi sóng tập trung nhiều nhất Một hạn chế khác của lò vi sóng gia dụng nay là công suất lớn nên rất khó kiểm soát những phản ứng cần cung cấp nhiệt vừa và ít

Lò vi sóng chuyên dùng (monomode): bức xạ vi sóng chiếu tập trung vào

mẫu phản ứng từ dưới lên nhờ một ống dẫn sóng đặt hướng thẳng vào mẫu

1.2.4 Ƣu, nhƣợc điểm của vi sóng

1.2.4.1 Ƣu điểm

- Không có quán tính nhiệt

- Hiệu suất chiết cao hơn so với một số phương pháp chiết thông thường

- Thiết bị an toàn, dễ sử dụng và thân thiện với môi trường (năng lượng sạch, dễ chế tạo, và dễ kiểm soát)

- Thời gian chiết nhanh

13

1.2.4.2 Nhƣợc điểm

Do lò vi sóng có kích thước nhỏ và sự gia nhiệt xảy ra rất nhanh, những chất có độ phân cực cao sẽ đạt tới điểm sôi rất nhanh tạo ra lượng nhiệt rất lớn, làm áp suất tăng đột ngột nên dễ gây nổ Để khắc phục tình trạng này cần phải:

+ Có dụng cụ thích hợp (bình Teflon), hoặc thực hiện phản ứng trong bình hở để tránh sự gia tăng áp suất

+ Giới hạn lượng chất sử dụng khoảng 1/10 thể tích bình phản ứng

+ Thực hiện phản ứng trong điều kiện không dung môi, đặc biệt trên chất mang rắn là một giải pháp cần thiết để giảm những rủi ro có thể xảy ra

1.2.5 Ứng dụng của vi sóng trong tổng hợp hữu cơ

Các nhà hóa học đã tận dụng ưu thế của việc gia nhiệt dễ dàng trong lò để tăng tốc độ của các phản ứng hóa học Các phản ứng hóa học diễn ra trong bình thí nghiệm ngâm bồn truyền thống hoặc đặt trong vỏ gia nhiệt có thể kéo dài hàng giờ Nhưng ở điều kiện quá nhiệt và áp suất cao có thể được thực hiện với các thiết bị sóng, những phản ứng hóa học như trên có thể được hoàn thành chỉ trong vài phút Trong thời gian ngắn đó, các phản ứng phụ cũng thường ít xảy

ra, nhờ đó hiệu suất phản ứng cao hơn và sản phẩm ít nhiễm tạp chất hơn Ngoài

ra, các phản ứng có thể được tiến hành như bình thường trong nước hoặc đôi khi không cần sử dụng dung môi Hơn nữa, trong điều kiện nhiệt độ và áp suất cao của thiết bị vi sóng, đôi khi người ta chỉ cần sử dụng một lượng xúc tác rất nhỏ hoặc hoàn toàn không cần sử dụng xúc tác cho các phản ứng

Trong bình phản ứng nhỏ, sự gia nhiệt của vi sóng xảy ra do thiết bị vi sóng tạo ra trường điện tử tương tác với các phân tử phân cực hoặc các ion của nguyên liệu phản ứng Khi các phân tử hoặc ion này tìm cách sắp xếp các lưỡng cực của chúng cho phù hợp với trường điện từ đang dao động, chúng sẽ quay, di chuyển và cọ xát vào nhau, do đó bị nóng lên Tác động này của vi sóng khác với sự gia nhiệt gián tiếp khi sử dụng nhiệt của bếp đun

Nhóm các nhà khoa học tại Đại học Tổng hợp Graz đã chứng minh rằng các phương pháp hóa học được hỗ trợ bằng vi sóng có thể được áp dụng tốt cho

vi sóng có thể trở thành công cụ mạnh mẽ của tổng hợp hữu cơ trong tương lai

1.3 Mối quan hệ giữa tham số lƣợng tử và hoạt tính

Mối liên hệ định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính của các hóa chất được viết tắt là QSAR QSAR thường được nghiên cứu trên một họ hợp chất, giống nhau ở khung cơ bản nhưng khác nhau ở các nhóm thế trên khung chính và được căn cứ vào giả định rằng có mối tương quan cơ sở giữa cấu trúc phân tử và hoạt tính sinh học Trong giả định này QSAR cố gắng thiết lập mối tương quan giữa những tính chất riêng của cấu trúc phân tử với hoạt tính thực nghiệm của nó

1.3.1 Hoạt tính

Hoạt tính được nghiên cứu trong QSAR có thể là hoạt tính hóa học hay

hoạt tính sinh học được quan sát từ thực nghiệm dưới các hình thức khác nhau

1.3.1.1 Hoạt tính sinh học

- MIC (Minium Inhibitory Concentration): nồng độ ức chế tối thiểu, hay nồng

độ kiểm khuẩn tối thiểu (dùng trong vi sinh)

- MBC (Minium Bactericidal Concentration): nồng độ diệt khuẩn tối thiểu

- IC50 (Hibitory Concentration): nồng độ ức chế 50% đối tượng thử, hay còn

gọi là hằng số Michaelis-Menten

- EC50 (Efective Concentration): nồng độ 50% tác dụng tối đa

- ED50 (Efective Dose): liều tác dụng tối đa trên 50% đối tượng thử

- SD50 (Superession Dose): liều tiêu diệt 50% đối tượng thử

- LD50 (Lethal Dose): liều gây chết 50% đối tượng thử

1.3.1.2 Hoạt tính hóa học

- k: hằng số tốc độ phản ứng của các hóa chất trong một loại phản ứng

- K: hằng số phân ly của các axit (tính axit)

15

- Độ chọn lọc

- Tính thân hạch, thân điện tử

- Các hoạt tính hóa học được quan sát bằng thực nghiệm hóa học

1.3.2 Các tham số cấu trúc [18]

Với mục đích mô tả mối quan hệ định lượng giữa cấu trúc-tính chất của các hợp chất hữu cơ người ta đã đưa ra hàng ngàn các thông số khác nhau Các thông số này hoặc có liên quan đến sự sắp xếp tương hỗ giữa các nguyên tử trong phân tử hoặc có liên quan đến các yếu tố electron hay không gian Một số thông số QSAR quan trọng có thể kể đến như tham số điện tử, các tham số lập thể, các tham số hóa lý

1.3.2.1 Thông số electron

* Hằng số ϭ Hammett

ϭ là hằng số đặc trưng cho một nhóm thế ở một vị trí nhất định trong

vòng benzen (para hay meta)

Hằng số ϭ được dùng cho nhiều phản ứng bao gồm nhân thơm benzen và các hệ thơm khác, tuân theo phương trình Hammett:

ϭρ = log k – log koTrong đó ko và k là hằng số cân bằng của C6H5-Y và R-C6H5-Y (Y là nhóm tham gia phản ứng)

Hệ số ρ: đặc trưng cho mỗi phản ứng trong những điều kiện nhất định

* Momen lưỡng cực

Sự phân bố của điện tích trong phân tử cung cấp các thông tin quan trọng

về nhiều tính chất của phân tử Momen lưỡng cực cho thông tin quan trọng về bản chất và đặc điểm của dạng tương tác hóa học khác thường như liên kết hiđro

và đặc tính phân cực/ không phân cực của phân tử

Tất cả các nguyên tử có mặt trong phân tử đều được đưa vào để tính momen lưỡng cực Một vài nhóm thế có thể có ảnh hưởng đến momen lưỡng cực hơn các nhóm khác Hơn nữa vị trí tương đối của các nhóm thế đối với nhau

16

là một yêu tố quan trọng, chẳng hạn các phân tử có tính đối xứng thì momen lưỡng cực của chúng rất nhỏ hay gần bằng 0

* Mật độ điện tích

Mật độ điện tích (nguyên tử) trên nguyên tử A, QA, và mật độ electron PA

có quan hệ với nhau theo biểu thức:

QA = ZA-PA

Trong đó, ZA là điện tích hạt nhân nguyên tử của nguyên tử A (tức là số electron hóa trị)

* Thế tĩnh điện phân tử: Là các tính chất tĩnh điện của phân tử dựa trên cơ sở

mật độ điện tích, được tính toán trực tiếp từ hàm sóng phân tử

* Năng lượng obitan

- Năng lượng obitan phân tử bị chiếm cao nhất (HOMO) nhận được từ các tính

toán obitan phân tử và có liên quan đến thế ion hóa cảu phân tử và khả năng phản ứng của nó như một nucleophin

- Năng lượng obitan phân tử trống thấp nhất (LUMO) nhận được từ các tính toán

obitan phân tử và biểu thị ái lực electron của phân tử hay và khả năng phản ứng của nó như một electrophin

1.3.2.2 Các tham số hóa lý

* Hệ số phân bố octanol-nước (P)

Hệ số phân bố P là một thông số đặc biệt có ích trong việc phản ánh cách

di chuyển của một chất thuốc qua các mô tới chỗ tác dụng, nhất là có thể hình dung quá trình này là một quá trình sắc kí

* Hằng số kị nước (π): ích lợi của các giá trị π là để đánh giá logP của các hợp

chất thế khi biết giá trị logP của phân tử chất mẫu

Ngoài ra còn có các các tham số lập thể ví dụ: hằng số lập thể Taft (Es), thể tích phân tử (S), chỉ số khúc xạ (MR), tham số STERIMOL, độ dài liên kết, góc xoắn…

17

1.3.3 Mô hình Hansch trong khảo sát QSAR

QSAR thực sự bắt đầu nghiên cứu bởi Corwin Hansch và các cộng sự từ những năm 60 của thế kỉ XX Trong mô hình của mình Hansch thường dùng các hằng số thực nghiệm như Es, ϭ, π, logP… làm các tham số cấu trúc

Một số phương trình thu được như sau:

log (1/C) = k1logP + k2 (1.1) log (1/C) = k1logP + k2 (logP)2 + k3ϭ+ k4 (1.2) log (1/C) = k1π + k2π2 + k3+ k3ϭ+ k4 (1.3) Trong đó C là nồng độ mol của hóa chất, ở nồng độ này hóa chất có một tác dụng cụ thể nào đó, chẳng hạn nồng độ cần thiết của hóa chất để có thể ức chế 50% độc chất

Trong mô hình Hansch, thường dùng phương pháp hồi quy tuyến tính (1.1) hoặc hồi quy đa thức (1.2), (1.3) để phân tích, xử lý dữ liệu