Nghiên cứu chuyển hóa một số isatin tetra o acetyl β d glucopyranosyl thiosemicacbazon thế

Xác định cấu trúc của các N-alkylisatin và base Mannich của 4-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosylthiosemicarbazon tổng hợp được bằng phương pháp phổ.. Thử hoạt tính sinh học của mộ

Trang 1

1

Nghiên cứu chuyển hóa một số isatin acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicacbazon thế

tetra-O-Quách Thị Thanh Vân

Trường Đại học Khoa học Tự nhiên Luận văn ThS chuyên ngành: Hóa hữu cơ; Mã số: 60 44 27 Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Đình Thành

Năm bảo vệ: 2012

Abstract: Tổng hợp 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid

Tổng hợp một số N-alkylisatin Tổng hợp một số dẫn xuất N-alkylisatin O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon Tổng hợp isatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosy)l thiosemicarbazon từ 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazid Tổng hợp một số dẫn xuất base Mannich từ isatin(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl) hiosemicarbazon Xác định cấu trúc của các N-alkylisatin và base Mannich của 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon tổng hợp được bằng phương pháp phổ Thử hoạt tính sinh học của một số hợp chất N-alkylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon tổng hợp

4-(2,3,4,6-tetra-được

Keywords: Hóa hữu cơ; Hợp chất glycoside; Hoạt tính sinh học; Hợp chất

N-alkylisatin

Content

Ngày nay với sự phát triển của khoa học kĩ thuật đã đem lại cho con người nhiều thành tựu

to lớn phục vụ cho cuộc sống, nhưng bên cạnh đó nó cũng gây ra nhiều vấn đề về sức khỏe của con người Các loại bệnh tật không ngừng gia tăng đòi hỏi phải có những loại thuốc mới thích ứng với chúng Cùng với sự phát triển của hóa học nói chung, hóa học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ ngày càng phát triển nhằm tạo ra các loại hợp chất phục vụ cho đời sống dân sinh, đặc biệt là các hợp chất có hoạt tính sinh học cao đối với cơ thể người và động vật Các hợp chất này ngày càng trở nên có ý nghĩa quan trọng khi áp dụng vào lĩnh vực y dược học chữa trị những căn bệnh hiểm nghèo nâng cao sức đề kháng cho người và động vật

Trang 2

Từ lâu các hợp chất thuộc nhóm glycoside đã được biết đến với nhiều hoạt tính sinh học đáng quý: kháng virus viêm gan, HIV, chống ung thư… Các hợp chất glycoside được gắn với các nhóm hoạt động sẽ dễ dàng xâm nhập vào vi khuẩn, virus nhờ có liên kết glycoside giống với lớp vỏ của chúng từ đó tạo ra điều kiện thuận lợi cho sự tiêu diệt những vi khuẩn, virut này của các nhóm hoạt động có trong phân tử Do đó việc nghiên cứu và tổng hợp các hợp chất glycoside mới và nâng cao hoạt tính sinh học của chúng là vấn đề rất được quan tâm hiện nay

Nhằm góp phần vào việc nghiên cứu trong lĩnh vực hóa học của các hợp chất monosaccaride

có chứa hợp phần isatin, trong bản luận văn này chúng tôi đã thực hiện được một số nhiệm vụ sau:

 Xác định cấu trúc của các N-alkylisatin và base Mannich của

4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon tổng hợp được bằng phương pháp phổ

 Thử hoạt tính sinh học của một số hợp chất N-alkylisatin

4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon tổng hợp được

Trang 3

3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1 1 TỔNG QUAN VỀ ISOTHIOCYANAT

1.1.1 Giới thiệu về glucosyl isothiocyanat

1.1.2 Phương pháp tổng hợp glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat 1.1.3 Tính chất hoá học của glycosyl isocyanat và glucosyl isothiocyanat 1.1.3.1 Phản ứng với amoniac và amin

1.1.3.2 Phản ứng với aminoacid

1.1.3.3 Phản ứng với amid

1.1.3.4 Phản ứng với aminoaceton hydrocloride

1.1.3.5.Phản ứng với 2-cloroethylamin hydrocloride

1.1.3.6 Phản ứng với diamin và diazomethan

Trang 4

4

1.3.2.2 Sự tautomer hoá

1.3.2.3 Oxy hoá và khử hoá

1.3.2.4 Acyl hoá và alkyl hoá

1.3.2.5 Halogen hoá, sunfo hoá và nitro hoá

1.3.2.6 Phản ứng với chất phản ứng Grignard

1.3.2.7 Phản ứng với hydroxylamin, phenylhydrazin và amin thơm:

1.3.2.8 Phản ứng với acid hydrocyanic, amoniac và amin béo

1.3.2.9 Ngưng tụ với các nhóm methylen

1.4 SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRATE

1.5 TỔNG QUAN VỀ BASE MANNICH [7, 22,28,29,31,33]

1.5.1 Sơ lược về lịch sử của phản ứng Mannich

1.5.2 Cơ chế phản ứng

CHƯƠNG 2 THỰC NGHIỆM

Điểm nóng chảy của các hợp chất được đo bằng phương pháp mao quản trên máy đo điểm nóng chảy STUART SMP3 (BIBBY STERILIN-Anh) Phổ hồng ngoại được đo trên máy phổ FTIR Magna 760 (NICOLET, Mỹ) bằng phương pháp đo phản xạ trên mẫu bột KBr Phổ 1H

và 13C NMR được ghi trên máy phổ AVANCE Spectrometer 500MHz (BRUKER, Đức) trong

dung môi DMSO-d6, chất chuẩn nội TMS Phổ MS được ghi trên máy phổ LTQ Orbitrap XL (Theromo Scientific, USA)

TDẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--glucopyranosyl isothiocyanat được tổng hợp theo tài liệu [3,11,19,29] Các phản ứng tổng hợp 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D- glucopyranosyl)thiosemicarbazon của isatin và N-alkylisatin thế được thực hiện bằng phương

pháp tổng hợp dùng lò vi sóng [15]

Sơ đồ phản ứng chung như sau:

Trang 5

5

N O O

R

O

OAc

NCS AcO

AcO

OAc

C S

AcO

OAc

C S

NH N

N O

HO

OHOH

OOAcAcO

AcO

BrOAc

1) Ac2O / HClO42) Br2 / P đỏ/ H2O

Cho anhydrid acetic (160ml) vào bỡnh cầu ba cổ được đặt lờn mày khuấy , cú lắp nhiệt kế

và được làm lạnh, sau đó nhỏ gọt từ từ 0.96ml acid percloric 57% vào bỡnh cầu Khuấy tiếp dung dịch phản ứng ở nhiệt độ lạnh 5 phỳt rồi nõng nhiệt độ lờn ở nhiệt độ phũng và thờm từ từ α-D-glucose monohydrat (40g) với tốc độ sao cho nhiệt độ của phản ứng ở khoảng 30-40oC Sau khi cho hết α-D-glucose monohydrat thỡ làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuống dưới 20oc, thờm vào hỗn hợp phản ứng phosphor đỏ (12g) Tiến hành nhỏ giọt brom (23.2ml) sao cho nhiệt độ của phản ứng khụng vượt quỏ 20°C Sau khi hết brom, nhỏ tiếp 14.4ml nước vào bỡnh phản ứng, khuấy

Trang 6

6

mạnh và giữ nhiệt độ không vượt quá 20°C Tiếp tục khuấy 30 phút ở dưới 20°C và 2 giờ nữa ở nhiệt độ phòng Thêm 150ml cloroform vào phản ứng, lắc mạnh, lọc Chiết lấy lớp cloroform ở dưới, trung hoà bằng dung dịch NaHCO3 bão hoà Làm khô bằng CaCl2, sau đó hút chân không thu được chất dạng siro có khối lượng 72.8g Sản phẩm đủ tinh khiết cho chuyển hoá tiếp theo

2.1.2 Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl isothiocyanat

O OAc AcO

AcO

Br OAc

OAc AcO

AcO

OAc

N C S Pb(SCN)2

Cho muối chì thiocyanat ( 0.24 mol, 64 g) và tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl bromo

(0.175 mo, l72.8g) trong 400ml toluen khan Hỗn hợp phản ứng được đun hồi lưu trong 3 giờ Dung dịch thu được có màu vàng đậm Cất loại dung môi bằng máy hút chân không Lọc sản phẩm thu được bằng phễu lọc Buchner Sản phẩm được kết tinh lại bằng ethanol Thu được kết tủa là 66g, điểm nóng chảy 110–112oC

2.1.3 Tổng hợp tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid

Hợp chất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl thiosemicarbazid được tổng hợp theo hai phương pháp có sơ đồ chung như sau:

b Phương pháp 2

Cho vào bình cầu 500 ml gồm CH2Cl2 (140 ml) và (0.082 mol, 32 g)

tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl isothiocyanat, hỗn hợp được làm lạnh sâu và được khuấy trên máy khuấy từ Tiếp tục nhỏ từ từ hỗn hợp gồm 4.5 ml hydrazin hydrat và 140 ml CH2Cl2 vào hỗn hợp được làm lạnh.Sau khi nhỏ hết thì hỗn hợp phảnứng được khuấy thêm 1 giờ ở nhiệt độ 0-5oc và 2 giờ ở

20oc Sau đó cất loại dung môi thu được dạng siro màu vàng đậm, đổ dạng siro vào cốc chứa 150

ml ethanol 96, đánh bông dạng siro ta thu được dạng bột màu trắng Lọc và rửa trên phễu

Buchner thì thu được tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicarbazid

hiệu suất 61% Đnc=183-185

Trang 7

7

2.2 TỔNG HỢP MỘT SỐT N-ALKYLISATIN (3a-i)

Quy trình chung: Cho 0,03 mol isatin, 7 ml DMF vào bình cầu dung tích 100 ml lắc đều

Thêm vào đó 0,03 mol alkyl halide và 0,042 mol K2CO3 Chiếu xạ trong lò vi sóng ở 180W Để nguội và rót hỗn hợp phản ứng vào 200 ml hỗn hợp nước đá kết hợp với khuấy mạnh xuất hiện

tinh thể Lọc, rửa 2 lần bằng nước lạnh qua bộ lọc hút chân không thu sản phẩm N-alkylisatin

2.2.1 Tổng hợp N-methylisatin (3a)

N H O

O

+ CH3I K2CO3

DMF

N O O

C

H3

Cho 4,41 gam isatin, 7ml DMF vào bình cầu dung tích 100ml lắc đều Thêm vào đó 2,4

ml CH3I và 6,20 gam K2CO3 Thời gian chiếu xạ 2 phút Lọc, rửa bằng nước lạnh qua bộ lọc hút

chân không thu được 4,06 gam N-methylisatin (84%) có nhiệt độ nóng chảy tnc = 130-131C Theo tài liệu [31] 129-130C

2.2.2 Tổng hợp N-ethylisatin (3b)

N H O

O

+ C2H5Br K2CO3

DMF

N O O

C

H2 CH3

Cho 4,41 gam isatin, 7ml DMF vào bình cầu dung tích 100ml lắc đều Thêm vào đó 2,4

ml C2H5Br và 6,20 gam K2CO3 Thời gian chiếu xạ 3 phút Lọc, rửa bằng nước lạnh qua bộ lọc

hút chân không thu được 4,09 gam N-ethylisatin (78%) có nhiệt độ nóng chảy tnc = 84-86C Theo tài liệu [31] 86-87C

2.2.3 Tổng hợp N-n-propylisatin (3c)

N H O

O

DMF

N O O

C

H2 CH2 CH3

C

H3 CH2 CH2 Br

Thời gian chiếu xạ 3 phút Từ 0,03 mol chất đầu sau phản ứng lọc, rửa bằng nước lạnh

qua bộ lọc hút chân không thu được 4,25 gam N-n-propylisatin (75%) có nhiệt độ nóng chảy tnc

Trang 8

8

= 74-76C

2.2.4 Tổng hợp N-i-propylisatin (3d)

N H O

O

DMF

N O O

C CH3C

H3

C

H3 CH CH3Br

qua bộ lọc hút chân không thu được 0,58 gam N-i-propylisatin (10%) có nhiệt độ nóng chảy tnc = 76-77C

2.2.5 Tổng hợp N-n-butylisatin (3e)

N H O

O

DMF

N O O

C

H2 CH2 CH2 CH3

C

H3 CH2 CH2 CH2 Br

qua bộ lọc hút chân không thu được 3,86 gam N-n-butylisatin (63%) có nhiệt độ nóng chảy tnc = 36-38C Tài liệu [31] 36-37C

2.2.6 Tổng hợp N-i-butylisatin (3f)

N H O

O

DMF

N O O

qua bộ lọc hút chân không thu được 0,49 gam N-i-butylisatin (8%) có nhiệt độ nóng chảy tnc = 88-89C

2.2.7 Tổng hợp N-allylisatin (3g)

N H O

O

DMF

N O O

C

Trang 9

9

Thời gian chiếu xạ 2 phút Từ 0,03 mol chất đầu sau phản ứng lọc, rửa bằng

nước lạnh qua bộ lọc hút chân không thu được 5,05 gam N-allylisatin (90%) có nhiệt độ nóng

chảy tnc = 92-93C

2.2.8 Tổng hợp N-benzylisatin (3h)

N H O

O

DMF

N O O

C

H2

C

H2 Cl

qua bộ lọc hút chân không thu được 7,03 gam N-benzylisatin (99%) có nhiệt độ nóng chảy tnc = 128-130C Theo tài liệu [31] 130-132C

2.2.9 Tổng hợp N-phenethylisatin (3i)

N H O

O

DMF

N O O

qua bộ lọc hút chân không thu được 6,84 gam N-phenethylisatin, hiệu suất 93% có nhiệt độ nóng

chảy tnc = 102-105C

2.3 TỔNG HỢP MỘT SỐ N-ALKYLISATIN 4-(2,3,4,6-tetra-O-ACETYL- GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON (4a-i)

-D-Quy trình chung: Cho 2 mmol 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazid, 3-5 ml ethanol vào bình cầu dung tích 100 ml lắc đều Thêm vào đó 2 mmol

N-alkylisatin và 0,1 ml axit acetic băng Chiếu xạ trong lò vi sóng ở 600W Để nguội và rót vào

cốc thấy xuất hiện tinh thể Lọc, kết tinh lại trong hỗn hợp ethanol : toluen (v/v 6:1)

2.3.1 Tổng hợp N-methylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4a)

Trang 10

10

O

OAc

NH AcO

AcO

OAc

C S

NH NH2 +

N O O

AcO

OAc

C S

N O

CH3(4a)

Tiến hành phản ứng với lượng 0,84 gam 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-

-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid và 0,33 gam N-methylisatin Thực hiện phản ứng trong lò vi

sóng ở 600W trong thời gian 5 phút Sau phản ứng thu được 0,92 gam sản phẩm đạt hiệu suất 76% Nhiệt độ nóng chảy đo được là 208-209oC

2.3.2 Tổng hợp N-ethylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4b)

O

OAc

NH AcO

AcO

OAc

C S

NH NH2 +

N O O

AcO

OAc

C S

NH N

N O

C2H5(4b)

Phản ứng được thực hiện trong lò vi sóng ở 600W, thời gian phản ứng là 6 phút Với lượng đẳng mol ban đầu là 2 mmol thì sau phản ứng thu được 1,16 gam Hiệu suất phản ứng là 89% và điểm nóng chảy đo được là 152C-153C

Trang 11

OAc

C S

NH NH2 +

N

O O

AcO

OAc

C S

N O

n_C3H7(4c)

-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid và 0,38 gam N-n-propylisatin Thực hiện phản ứng trong lò vi

2.3.4 Tổng hợp N-i-propylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4d)

O

OAc

NH AcO

AcO

OAc

C S

NH NH2 +

N

O O

AcO

OAc

C S

NH N

N O

i_C3H7

(4d)

-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid và 0,38 gam N-i-propylisatin Thực hiện phản ứng trong lò vi

Trang 12

OAc

C S

NH NH2 +

N

O O

AcO

OAc

C S

N O

n_C4H9(4e)

-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid và 0,41 gam N-n-butylisatin Thực hiện phản ứng trong lò vi

2.3.6 Tổng hợp N-i-butylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4f)

O

OAc

NH AcO

AcO

OAc

C S

NH NH2 +

N O O

AcO

OAc

C S

NH N

N O C

H2 CH CH3 C

H3

(4f)

Trang 13

13

Phản ứng được thực hiện trong lò vi sóng ở 600W, thời gian phản ứng là 15 phút Với lượng đẳng mol ban đầu là 2 mmol thì sau phản ứng thu được 1,04 gam Hiệu suất phản ứng là 86% và điểm nóng chảy đo được là 190C-193C

2.3.7 Tổng hợp N-allylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (4g)

O

OAc

NH AcO

AcO

OAc

C S

NH NH2 +

N O O

AcO

OAc

C S

NH N

N O

2.3.8 Tổng hợp N-benzylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4h)

O

OAc

NH AcO

AcO

OAc

C S

N O O

AcO

OAc

C S

N O

CH2(4h)

Trang 14

14

-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid và 0,48 gam N-benzylisatin Thực hiện phản ứng trong lò vi

sóng ở 600W trong thời gian 15 phút Sau phản ứng thu được 1,20 gam đạt hiệu suất 94% và điểm nóng chảy đo được là 195-196C

2.3.9 Tổng hợp N-phenethylisatin 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (4i)

O

OAc

NH AcO

AcO

OAc

C S

NH NH2 +

N O O

AcO

OAc

C S

N O

C2H5

(4i)

-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid và 0,50 gam N-phenethylisatin Thực hiện phản ứng trong lò vi

sóng ở 600W trong thời gian 9 phút Sau phản ứng thu được 1,34 gam đạt hiệu suất 96% và điểm nóng chảy đo được là 200-203C

2.4 TỔNG HỢP MỘT SỐ BASE MANNICH CỦA

Chúng tôi đã tiến hành khảo sát việc tổng hợp các hợp chất base Mannich của O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon với một số công việc sau:

isatin(tetra-1 Tổng hợp insatin (tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon

2 Tổng hợp các base Mannich của isatin(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon

với một số amin là morpholine, piperydine,

Trang 15

15

Các phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2,3,4,6-(tetra-O-acetyl-β-D-gluc°Ctopyranosyl) thiosemicarbazon của isatin được thực hiện bằng phương pháp tổng hợp dùng lò vi sóng

Sơ đồ phản ứng chung:

* Tổng hợp insatin (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon

Trang 16

16

Cho vào bình cầu 100 ml hỗn hợp gồm 0,84g (0,002 mol) 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-glucopyranosyl thiosemicarbazid,5 ml ethanol tuyệt đôi, 0,29g (0,002 mol) isatin và 2-3 giọt acid axetic băng làm xúc tác.Lắc đều.Thực hiện phản ứng trong lò vi sóng ở 600W trong thời gian 10 phút.Sản phẩm thu được có màu vàng cam không tan trong ethanol tuyệt đối ,lọc hút rửa bằng ethanol 96, kết tinh lại sản phẩm thu được trong ethanol 96% và toluen tỉ lệ 1:1.Sản phẩm cuối cùng có màu vàng,khối lượng thu được 0,89 g (82%) Đnc :225-2300C

-D-** Tổng hợp một số base Mannich của insatin (2,3,4,6-tetra-O- acetyl--D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon

Quy trình chung: Cho vào bình cầu 100 ml 0,55 g(0,001mol)(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-glucopyranosyl)thiosemicarbazon của isatin, 5 ml ethanol,1ml HCHO 37-40% và 2 mmol một amin bậc 2 (HCHO và amin bậc 2 lấy dư) và 3 ml dioxane Hỗn hợp được đun hồi lưu nhẹ trong

-D-5 giờ Làm nguội đến nhiệt độ phòng, rồi bổ xung thêm 0,8ml HCHO 37-40% , khuấy ở nhiệt độ

Tiêu đề	Nghiên cứu chuyển hóa một số isatin tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl thiosemicacbazon thế
Tác giả	Quách Thị Thanh Vân
Người hướng dẫn	PGS. TS Nguyễn Đĩnh Thành
Trường học	Trường Đại học Khoa học Tự nhiên
Chuyên ngành	Hóa hữu cơ
Thể loại	Luận văn
Năm xuất bản	2012
Thành phố	Hồ Chí Minh

Định dạng
Số trang	32
Dung lượng	789,79 KB