Nông hồng thạch phân tích dược động học quần thể của kháng sinh vancomycin ở bệnh nhân người lớn điều trị tại bệnh viện trung ương quân đội 108 khóa luận tốt nghiệp dược sĩ

TỔNG QUAN

Tổng quan về kháng sinh vancomycin

1.1.1 Cấu trúc hóa học của vancomycin

Vancomycin là một glycopeptid với cấu trúc ba vòng phức tạp bao gồm một chuỗi

Vancomycin là một kháng sinh chứa 7 liên kết peptid gắn với một disaccharid được tạo thành từ vancosamin và glucose, đã được nghiên cứu [67] Nhờ cấu trúc gồm nhiều liên kết peptid, vancomycin có đặc tính thân nước và phân bố rộng rãi trong các mô và dịch ngoại bào của cơ thể Tuy nhiên, với kích thước phân tử lớn (khoảng 1485,7 dalton dạng muối clorid), vancomycin không thể đi qua các kênh porin để xâm nhập vào tế bào vi khuẩn Gram âm [56].

1.1.2 Đặc điểm dược động học của vancomycin

Vancomycin hấp thu rất ít qua đường tiêu hóa với sinh khả dụng đường uống dưới 5%, chỉ đạt nồng độ cao tại đại tràng Dạng uống của Vancomycin chỉ được chỉ định để điều trị nhiễm khuẩn do Clostridium difficile Việc sử dụng Vancomycin nên thực hiện bằng đường truyền tĩnh mạch để đảm bảo hiệu quả, và không nên tiêm bắp do gây đau đớn và nguy cơ hoại tử tại vị trí tiêm.

1.1.2.2 Phân bố Ở người trưởng thành, nồng độ vancomycin trong mỏu đạt nồng độ 15-30 àg/ml ở thời điểm 1 giờ sau khi kết thúc truyền tĩnh mạch liều 1g/lần Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của vancomycin dao động trong khoảng 10 - 50%, chủ yếu là albumin và IgA

Vancomycin xuất hiện trong nhiều loại dịch cơ thể như dịch não tủy, dịch mật, dịch màng phổi, dịch màng tim, dịch bụng và dịch khớp, với nồng độ trong dịch não tủy đạt từ 7-30% so với huyết thanh khi màng não trong tình trạng viêm Khả năng thấm của vancomycin vào mô phụ thuộc rất nhiều vào mức độ viêm của mô, và thể tích phân bố dao động từ 0,39 đến 2,04 L/kg ở trạng thái ổn định, bị ảnh hưởng bởi tuổi, giới tính và trọng lượng cơ thể; thể tích ngăn trung tâm thường chiếm khoảng 10% thể tích phân bố chung.

1.1.2.3 Chuyển hóa và thải trừ

Vancomycin gần như không bị chuyển hóa trong cơ thể và khoảng 90% lượng thuốc này được thải trừ qua thận ở dạng còn hoạt tính nhờ quá trình lọc tại cầu thận Do đó, trong trường hợp bệnh nhân suy giảm chức năng thận, liều dùng vancomycin cần được điều chỉnh phù hợp dựa trên chức năng thận của từng bệnh nhân Trong quá trình lọc máu, vancomycin vẫn được loại bỏ hiệu quả, đòi hỏi phải cân nhắc liều lượng phù hợp để duy trì hiệu quả điều trị.

Thải trừ nhanh qua màng lọc high-flux giúp giảm thời gian bán thải của vancomycin xuống còn khoảng 6-8 giờ ở người có chức năng thận bình thường Trong mô hình dược động học quần thể người trưởng thành, độ thanh thải vancomycin có mối liên hệ chặt chẽ với độ thanh thải creatinin, trọng lượng cơ thể và tuổi tác, giúp tối ưu hóa liệu trình điều trị và đạt hiệu quả cao.

Mối tương quan của nồng độ vancomycin trong huyết thanh theo thời gian rất phức tạp, có thể được mô tả bằng các mô hình dược động học một, hai và ba ngăn Ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, giai đoạn phân bố α kéo dài từ 30 phút đến 1 giờ, trong khi thời gian bán thải của giai đoạn thải trừ β kéo dài khoảng 6 giờ.

Hình 1.1 trình bày đường cong nồng độ - thời gian theo mô hình dược động học hai ngăn, trong đó K₀ là hằng số tốc độ truyền, Vc là thể tích của ngăn trung tâm, Vp là thể tích của ngăn ngoại vi, K₁₂ và K₂₁ lần lượt là các hằng số tốc độ giữa các ngăn, còn KₑL là hằng số tốc độ thải trừ khỏi ngăn trung tâm.

Hình 1.1 Mô hình dược động học hai ngăn của vancomycin [96]

1.1.3 Đặc điểm dược lực học

Vancomycin ức chế phản ứng transglycosylase bằng cách gắn chặt với đầu tận cùng D-alanyl-D-alanin của các đơn vị tiền chất disaccharid pentapeptid trong chuỗi peptidoglycan bằng 5 liên kết hydro, từ đó ngăn cản quá trình tổng hợp thành tế bào vi khuẩn Vì phản ứng tổng hợp mạch peptidoglycan bị gián đoạn, vách tế bào vi khuẩn sẽ trở nên yếu đi, tạo điều kiện cho tế bào vi khuẩn dễ bị ly giải Do đó, vancomycin là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn và hiệu lực của nó phụ thuộc vào thời gian tiếp xúc với vi khuẩn Tuy nhiên, với vi khuẩn Gram âm, vancomycin gặp khó khăn trong việc xâm nhập vào vách tế bào do thuốc có trọng lượng phân tử lớn, hạn chế khả năng diệt khuẩn của thuốc trên nhóm vi khuẩn này.

Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của vancomycin [23]

Vancomycin có tác dụng hiệu quả trên các chủng tụ cầu Staphylococcus aureus có MIC ≤ 2 mg/L và Staphylococcus epidermidis có MIC ≤ 4 mg/L, được xem là nhạy cảm, đồng thời tất cả các chủng Streptococcus pneumoniae và Streptococcus pyogenes đều nhạy cảm với thuốc này Ngoài ra, vancomycin cũng tác động đến Enterococcus faecalis và một tỷ lệ nhất định Enterococcus faecium, chủ yếu thể hiện tác dụng kìm khuẩn ngay cả trên các chủng vi khuẩn nhạy cảm.

Vancomycin cũng thể hiện hoạt tính trên các vi khuẩn kỵ khí Gram dương như

Peptostreptococcus spp., Actinomyces spp., và hầu hết các chủng Clostridium spp., bao gồm cả Clostridium difficile nhưng ngoại trừ Clostridium ramosum, đều là các vi khuẩn gram dương quan trọng trong nhiễm trùng cơ hội Vancomycin có hoạt tính kháng khuẩn hiệu quả đối với đa số vi khuẩn gram dương này, tuy nhiên không có hoạt tính in vitro đối với hầu hết các vi khuẩn gram âm do không thể xâm nhập vào tế bào vi khuẩn, ngoại trừ một số loài Neisseria spp [67].

Hình 1.3 Phổ tác dụng của vancomycin [44]

1.1.3.3 Tác dụng không mong muốn

❖ Hội chứng người đỏ (red-man syndrome):

Hội chứng “người đỏ” (Red Man Syndrome) là một dạng phản ứng giả dị ứng thường gặp khi truyền vancomycin với tốc độ nhanh hơn 500mg trong vòng một khoảng thời gian ngắn Triệu chứng chính bao gồm đỏ da, ngứa và cảm giác nóng rần trên mặt, cổ và phần trên cơ thể, do phản ứng miễn dịch không đặc hiệu Để giảm thiểu nguy cơ mắc hội chứng này, cần truyền vancomycin chậm hơn và theo dõi sát sao các dấu hiệu phản ứng của bệnh nhân Hội chứng “người đỏ” không phải là dị ứng thật sự nhưng có thể gây khó chịu, ảnh hưởng đến quá trình điều trị và đòi hỏi các biện pháp xử lý phù hợp để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.

Hội chứng người đỏ liên quan đến trung gian histamin gây ra các triệu chứng như phản ứng ban đỏ, nổi mày đay, đỏ bừng, nhịp tim nhanh và hạ huyết áp, với tần suất từ 3,4% đến 14% Các triệu chứng này không phải là phản ứng dị ứng mà do tác động trực tiếp của vancomycin lên tế bào mast, khiến chúng tiết ra histamin Truyền vancomycin chậm hơn trong 60 phút hoặc dự phòng bằng thuốc kháng histamin trước khi truyền có thể giúp giảm nguy cơ các tác dụng không mong muốn này Khi gặp các triệu chứng của phản ứng, cần dừng truyền vancomycin ngay lập tức và có thể xử trí bằng các thuốc kháng histamin như diphenhydramin, cũng như các biện pháp hỗ trợ như truyền dịch và điều chỉnh huyết áp để kiểm soát tình trạng.

Độc tính trên thận của vancomycin đã được ghi nhận từ khi thuốc bắt đầu sử dụng lâm sàng, có thể liên quan đến tạp chất trong chế phẩm hoặc tác động oxy hóa gây tổn thương tế bào ống lượn gần, gây thiếu máu cục bộ thận [67] Tỷ lệ gặp độc tính thận ở các nghiên cứu khác nhau dao động từ 9% đến 43% Độc tính thận của vancomycin thường được định nghĩa khác nhau trong các tài liệu, thường dựa trên mức tăng creatinin huyết thanh ≥ 0,5 mg/dL (44,21 μmol/L) hoặc tăng ≥ 50% so với mức nền trong ít nhất 2 ngày liên tiếp, với việc kiểm tra creatinin hàng ngày [67].

7 cơ làm tăng tỷ lệ gặp độc tính trên thận được chỉ ra bao gồm: mức liều cao (>4g/ngày) [32],

[53], thời gian sử dụng kéo dài trên 7 ngày [27], [80], nồng độ đáy >15 mg/L [21], [34],

Thuốc này thường được dùng kết hợp với các thuốc có độc tính cao đối với thận như thuốc vận mạch, thuốc cản quang, aminoglycosid, furosemid, piperacilin/tazobactam, hoặc trong quá trình điều trị tại khoa hồi sức tích cực cho cả người lớn và trẻ em Các kết hợp này cần được giám sát chặt chẽ để giảm thiểu nguy cơ tổn thương thận.

Tổng quan về giám sát nồng độ vancomycin trong máu

Vancomycin là kháng sinh có dược động học biến thiên mạnh và phức tạp, có thể gây ra tình trạng nồng độ thuốc trong máu vượt quá ngưỡng điều trị hoặc không đủ để tiêu diệt vi khuẩn Việc giám sát điều trị vancomycin là rất cần thiết, đặc biệt trong bối cảnh vi khuẩn kháng thuốc ngày càng gia tăng Hiện nay, lâm sàng chủ yếu sử dụng hai phương pháp TDM chính: TDM dựa trên nồng độ đáy và TDM sử dụng giá trị AUC24/MIC của bệnh nhân để tối ưu hóa hiệu quả điều trị.

1.2.1 Giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ vancomycin đáy

Nồng độ đáy (Ctrough) thường được đo từ 30 đến 60 phút trước khi sử dụng liều kế tiếp, là giá trị quan trọng trong theo dõi điều trị (TDM) vancomycin Quy trình TDM truyền thống dựa vào Ctrough gồm ba bước chính: đo nồng độ thuốc trong máu, so sánh giá trị đo được với phạm vi điều trị phù hợp, và điều chỉnh liều để đảm bảo hiệu quả điều trị tối ưu.

Hiệu chỉnh liều nhằm đưa nồng độ thuốc về phạm vi điều trị là phương pháp đơn giản trong triển khai và giải thích kết quả, nhưng còn tồn tại nguy cơ do một nồng độ thuốc đơn lẻ không phản ánh toàn bộ diễn biến của thuốc trong máu theo thời gian Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng Ctrough không thể thay thế cho giá trị AUC với mức độ tương quan thấp, đặc biệt trong quá trình điều trị vancomycin có đặc tính dược động học biến đổi nhanh, do đó, dựa solely vào Ctrough để đánh giá hiệu quả điều trị có thể làm tăng nguy cơ độc tính hoặc thất bại trong điều trị.

1.2.2 Giám sát điều trị thông qua theo dõi giá trị diện tích dưới đường cong nồng độ

Khác với Ctrough, AUC thể hiện mức độ phơi nhiễm thuốc của bệnh nhân, do đó giám sát điều trị vancomycin bằng AUC là một phương pháp tin cậy và ít rủi ro hơn so với sử dụng Ctrough Theo cập nhật năm 2020 của các tổ chức uy tín như ASHP, IDSA, PIDS và SIDP, giá trị AUC24/MIC lý tưởng nằm trong khoảng 400 trở lên để đảm bảo hiệu quả điều trị và an toàn cho bệnh nhân.

600 mg.h/L nên được sử dụng là đích PK/PD nhằm đảm bảo an toàn và hiệu quả lâm sàng

Trong quá trình điều trị vancomycin cho bệnh nhân, việc giám sát nồng độ thuốc theo đích AUC24/MIC là rất quan trọng để đảm bảo hiệu quả và an toàn điều trị Phương pháp theo dõi này có thể thực hiện thông qua hai cách tiếp cận chính: sử dụng phương pháp truyền thống dựa trên giả định mô hình dược động học một ngăn, hoặc áp dụng công cụ tích hợp mô hình dược động học quần thể với ước đoán Bayesian để tối ưu hóa liều dùng.

1.1.1.1 Tiếp cận truyền thống dựa trên giả định mô hình dược động học 1 ngăn Đây là phương pháp sử dụng phương trình dược động học 1 ngăn thải trừ bậc 1 để ước tính AUC dựa trên việc thu thập 2 mẫu nồng độ gần trạng thái cân bằng (AUC 2 điểm hoặc AUCPK) Hai mẫu nồng độ này tốt nhất nên được lấy trong cùng khoảng đưa liều (nhưng không bắt buộc), trong đó nồng độ đỉnh (Cpeak) được lấy ở khoảng 1 đến 2 giờ sau khi truyền (sau pha phân bố) và nồng độ đáy (Ctrough) được lấy ở cuối khoảng đưa liều Ưu điểm của cách tiếp cận là nguyên lý đơn giản và có thể đưa ra được một “hình ảnh AUC” tạm thời nhằm phiên giải nhanh trên lâm sàng Tuy nhiên, phương pháp này cũng có một số hạn chế Thứ nhất, phương pháp này yêu cầu lấy 2 mẫu nồng độ để tính được giá trị AUC của bệnh nhân Đây là một điều kiện gây khó khăn trong việc thực hiện, đặc biệt ở những bệnh viện lớn như Bệnh viện TWQĐ 108, nơi có tỷ lệ số lượng bệnh nhân trên số lượng điều dưỡng cao Hơn nữa, việc đòi hỏi lấy mẫu 2 lần trong một khoảng thời gian ngắn sẽ khó được đảm bảo trên một số đối tượng như trẻ em, bệnh nhân phải chuyển nhiều khoa phòng Thứ hai, phương pháp ước tính AUC dựa trên phương trình dược động học sẽ không chính xác nếu đặc điểm sinh lý của bệnh nhân (ví dụ như chức năng thận) thay đổi trong hoặc sau khoảng thời gian lấy mẫu Cpeak và Ctrough Thứ ba, để ước tính được chính xác giá trị AUC, mẫu nên được lấy tại trạng thái cân bằng Để lấy được mẫu ở trạng thái cân bằng, bệnh nhân sẽ phải đợi một khoảng thời gian tương ứng 3 – 5 T1/2, tức liều thứ 3 trở đi [72], [81] Đây cũng là một yêu cầu khó đáp ứng trên những bệnh nhân mắc nhiễm khuẩn nặng

1.1.1.2 Tiếp cận dựa trên công cụ tích hợp mô hình dược động học quần thể sử dụng ước đoán Bayesian

Phương pháp tiếp cận dựa trên nguyên lý Bayesian là lựa chọn phù hợp để khắc phục hạn chế của phương pháp ước lượng AUC 2 điểm Phương pháp này thường được ứng dụng trong các công cụ tích hợp mô hình POPPK vancomycin đã được phát triển trước đó, dựa trên nguyên lý của định lý Bayes Nó kết hợp các thông số của mô hình trước với đặc điểm của bệnh nhân như cân nặng, tuổi, độ thanh thải creatinin để đưa ra liều ban đầu hoặc dựa trên mẫu định lượng của bệnh nhân nhằm ước tính các thông số dược động học cá thể một cách chính xác.

Tiếp cận dựa trên công cụ ước đoán Bayesian cho phép lấy mẫu nồng độ vancomycin trước trạng thái cân bằng của bệnh nhân, gồm ít nhất một mẫu và linh hoạt về thời gian lấy mẫu máu Nhiều nghiên cứu quốc tế đã chứng minh rằng ước đoán AUC bằng phương pháp Bayesian có độ chính xác cao và tương đồng so với phương pháp tính theo dược động học truyền thống Mặc dù đòi hỏi phần mềm chuyên dụng và nhiều thông số đầu vào, phương pháp Bayesian mang lại sự tiếp cận toàn diện, linh hoạt và phù hợp với thay đổi sinh lý của bệnh nhân, đặc biệt là bệnh nhân nặng, tạo thuận lợi lớn trong ứng dụng lâm sàng.

Tổng quan về dược động học quần thể

1.3.1 Sơ lược về phương pháp dược động học quần thể

1.3.1.1 Khái niệm mô hình dược động học quần thể

Mô hình dược động học quần thể mô tả diễn biến nồng độ thuốc theo thời gian của một nhóm bệnh nhân, phản ánh sự biến thiên nồng độ thuốc và các thông số dược động học giữa các cá thể trong quần thể Thuật ngữ “quần thể” thường khiến người đọc hiểu nhầm rằng các đặc tính cá thể không được tính đến, nhưng thực tế, mối quan tâm chính của dược động học quần thể là tính toán các giá trị biến thiên của các tham số này xuyên suốt nhóm bệnh nhân Để xây dựng một mô hình dược động học quần thể chính xác, dữ liệu cá thể đóng vai trò quan trọng trong việc phân tích ảnh hưởng của các yếu tố dự đoán lên hành vi dược động học của thuốc [7], [10].

1.3.1.2 Phương pháp mô hình hóa dược động học quần thể ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (nonlinear mixed effects models - NLMEM)

Mô hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính mô tả các ảnh hưởng cố định và ngẫu nhiên xảy ra theo dạng phi tuyến, phản ánh sự phức tạp trong dữ liệu Trong mô hình này, có hai loại thông số chính là thông số ảnh hưởng cố định (fixed-effect parameters) và thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên (random-effect parameters), giúp hiểu rõ hơn về các yếu tố ảnh hưởng độc lập và ngẫu nhiên trong phân tích Mô hình này phù hợp để phân tích dữ liệu phức tạp, có thể đáp ứng nhiều dạng mối quan hệ phi tuyến trong nghiên cứu.

Thông số ảnh hưởng cố định, ký hiệu là theta (θ), là trị số của các thông số dược động học quần thể và có giá trị như nhau đối với tất cả các cá thể trong nghiên cứu Việc xác định theta giúp hiểu rõ đặc điểm dược động học chung của quần thể, hỗ trợ trong quá trình tối ưu hóa liều lượng và nâng cao hiệu quả điều trị Các nghiên cứu đã chứng minh rằng, thiết lập các tham số này giúp mô hình hóa chính xác hơn các biến đổi sinh học giữa các cá thể trong quần thể.

Thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên bao gồm thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ thông số () và thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ quan sát () [7], [20], [64]

Thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ thông số giúp phân biệt hai mức độ khác biệt quan trọng trong dược động học Thứ nhất, là sự khác biệt thông số dược động học giữa các cá thể (interindividual variability), phản ánh sự đa dạng sinh lý và bệnh lý giữa các cá nhân trong quần thể Thứ hai, là sự khác biệt thông số theo thời gian trong cùng một cá thể (inter-occasion variability), khi các thông số dược động học của một người có thể thay đổi theo thời gian do nhiều yếu tố khác nhau, từ những biến đổi dài hạn như quá trình lão hóa đến những biến đổi ngắn hạn, thậm chí hàng ngày Những thay đổi này ảnh hưởng đến dữ liệu định lượng nồng độ thuốc khi được thu thập nhiều lần trên cùng bệnh nhân, giúp hiểu rõ hơn về biến thiên trong quá trình điều trị.

Sai số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ quan sát (), còn gọi là sai số dự đoán hoặc nhiễu, là phần sai khác giữa dự đoán của mô hình và dữ liệu thực tế không thể giải thích bằng mô hình Sai số này có thể xuất phát từ các yếu tố như sai lệch trong đo lường, ghi chép nồng độ, thời gian, sai số định lượng hoặc các yếu tố khác liên quan đến tính thiếu đặc hiệu của mô hình Đây là loại sai số luôn tồn tại trong mọi mô hình dự đoán, phản ánh tính không thể tránh khỏi của nhiễu trong quá trình phân tích dữ liệu.

1.3.1.3 Cấu trúc mô hình dược động học quần thể

Mô hình dược động học quần thể bao gồm các mô hình con phản ánh các tham số chính của quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc Quá trình xây dựng mô hình này tập trung vào việc phát triển ba loại mô hình con chính: mô hình dược động học cấu trúc, mô hình thống kê và mô hình có yếu tố dự đoán (covariate), nhằm mô tả ảnh hưởng của các yếu tố phi tuyến và đặc điểm cá thể tới hành vi của thuốc trong cơ thể Các mô hình con này hợp lại tạo thành một hệ thống mô hình tích hợp, giúp tối ưu hóa quá trình dự báo và cá thể hóa điều trị.

Sub-model 1: Mô hình dược động học cấu trúc (structural sub-model)

Mô hình dược động học cấu trúc được đặc trưng bởi số ngăn, số bậc và các thông số như độ thanh thải (CL), hằng số tốc độ thải trừ (Ke), thể tích phân phối (V) và thể tích phân phối thứ hai (V2) Các tham số này giúp mô tả quá trình chuyển hóa và loại bỏ thuốc trong cơ thể một cách chính xác hơn, hỗ trợ tối ưu hóa liều dùng và hiệu quả điều trị Mô hình này thường được sử dụng để phân tích dược động học của các thuốc phức tạp, có động thái phân phối qua nhiều ngăn hoặc tầng Việc xác định các tham số này đóng vai trò quan trọng trong việc dự đoán nồng độ thuốc trong huyết thanh và các mô mục tiêu, từ đó nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ.

Sub-model 2: Mô hình thống kê (Statistical sub-model)

Mô hình thống kê đóng vai trò quan trọng trong việc mô tả ảnh hưởng ngẫu nhiên (random effects), giúp hiểu rõ sự biến thiên trong các thông số mô hình giữa các cá thể khác nhau Các thành phần chính của mô hình thống kê bao gồm mô hình mô tả sự dao động của các thông số giữa các cá thể (between-subject variability), từ đó cung cấp cái nhìn toàn diện về sự đa dạng trong dữ liệu nghiên cứu.

The article discusses variability in pharmacokinetic modeling, focusing on three key aspects: inter-individual variability (BSV), which describes the fluctuations in parameter values within each individual over time; between-occasion variability (BOV), capturing the changes observed across different measurement occasions; and residual error models that account for the prediction errors inherent in the modeling process Understanding these components is essential for accurate and robust pharmacokinetic analysis, ultimately improving personalized treatment approaches.

[41] i) Mô hình mô tả dao động thông số giữa các cá thể hay mô tả đặc tính phân bố của thông số (between-subject variability - BSV):

Các thông số cá thể thường có sự chênh lệch nhất định so với thông số quần thể do khác biệt sinh lý và bệnh lý giữa các cá nhân Mô hình cấu trúc đơn thuần không thể phản ánh sự biến đổi này, vì vậy cần xây dựng mô hình mô tả đặc tính phân bố của thông số Độ lệch chuẩn cá thể (BSV) thấp cho thấy quần thể đồng nhất, giúp xác định chế độ liều phù hợp cho toàn bộ nhóm; trong khi BSV cao phản ánh sự đa dạng lớn, đòi hỏi phải cá thể hóa để xác định liều phù hợp cho từng bệnh nhân Các mô hình mô tả sự khác biệt bao gồm mô hình cộng (phù hợp với phân bố chuẩn), mô hình mũ (phù hợp với phân bố log chuẩn) hoặc mô hình tỷ lệ Mối quan hệ giữa Pi và Ppop thể hiện qua các phương trình cụ thể, giúp mô tả sự phân bố của thông số trong quần thể hiệu quả hơn.

- Mô hình cộng (Additive model): Pi = Ppop + ղi

- Mô hình tỉ lệ (Constant coefficient of variation (CCV) hoặc Proportional model): Pi = Ppop x (1 + ղi)

- Mô hình mũ (Exponential model): P i = P x exp(ղi)

Pi là thông số P của cá thể thứ i, trong khi Ppop là giá trị điển hình của quần thể, và ϭ (giả định tuân theo phân bố chuẩn với trung bình bằng 0 và phương sai ɷ²) là thông số ngẫu nhiên mô tả sự dao động giữa Pi và Ppop Mô hình này còn mô tả sự dao động của các thông số trong mỗi cá thể theo thời gian, hay còn gọi là biến động giữa các dịp (between occasion variability - BOV), giúp phân tích rõ hơn về sự biến đổi của các thông số qua các thời điểm khác nhau trong quần thể.

Các thông số dược động học không chỉ khác biệt giữa các cá thể mà còn có thể thay đổi theo thời gian trong cùng một cá thể Sự dao động này được tích hợp vào mô hình để mô tả sự biến thiên của các thông số dược động học giữa các cá thể, giúp nâng cao độ chính xác của dự đoán Biểu thức mô tả sự dao động của thông số P của cá thể i tại thời điểm k phản ánh rõ nét tính chất biến thiên này, từ đó hỗ trợ tối ưu hóa quá trình điều trị.

Pik được tính bằng công thức Ppop cộng với các thành phần ղi và ղik, trong đó ղik mô tả sự dao động của thông số dược động học cá thể i theo thời gian tại điểm k, được giả định tuân theo phân bố chuẩn với trung bình bằng 0 và phương sai là ɷ 2 Sai số dự đoán của mô hình (Residual error) phản ánh độ chệnh lệch giữa giá trị dự đoán và dữ liệu thực tế, giúp đánh giá độ chính xác của mô hình dược động học.

Nồng độ quan sát thực tế và nồng độ dự đoán của mô hình thường không trùng khít nhau do tồn tại sai số trong quá trình đo lường và ghi chép dữ liệu, cũng như các sai số chưa rõ khác trong quá trình nghiên cứu Sự khác biệt này được gọi là sai số dự đoán của mô hình (Residual error – Residual variability), và thường được mô tả thông qua các mô hình sai số khác nhau để phản ánh chính xác những biến động trong dữ liệu.

- Mô hình cộng (Additive residual error model): Cobs = Cpred + ε

- Mô hình tỉ lệ (Constant coefficient of variation residual error model): Cobs Cpred + Cpred x ε

- Mô hình kết hợp số dư cộng tỉ lệ (Additive plus CCV model hoặc Additive and

Proportional model): Cobs = Cpred + Cpred x ε1 + ε2

- Mô hình mũ hoặc log hóa (Exponential model hoặc log-error model):

Nồng độ dự đoán, gọi là C_pred, được tính dựa trên các thông số cá thể, trong khi C_obs là nồng độ quan sát thực tế Mô hình còn bao gồm tham số ngẫu nhiên ε, giúp mô tả sự dao động giữa C_pred và C_obs, và được giả định tuân theo phân bố chuẩn với trung bình bằng 0 và phương sai σ² Điều này giúp nâng cao độ chính xác của dự đoán nồng độ dựa trên các yếu tố cá thể và phản ánh độ biến thiên tự nhiên trong quá trình đo lường.

Sub-model 3: Mô hình có yếu tố dự đoán (covariate sub-model)

Tổng quan về thực trạng giám sát nồng độ vancomycin tại Bệnh viện Trung Ương Quân Đội 108

Bệnh viện TWQĐ 108 là bệnh viện tuyến Trung ương hạng đặc biệt, đa khoa và tuyến cuối toàn quân, chuyên điều trị các bệnh viện chuyên sâu Đây là cơ sở chăm sóc sức khỏe, điều trị cho các đồng chí lãnh đạo cao cấp nhất của Đảng, Nhà nước và Quân Đội Mỗi ngày, bệnh viện tiếp nhận lượng lớn bệnh nhân, có thể lên tới 2000 giường bệnh, đảm bảo dịch vụ y tế chất lượng cao cho cán bộ, chiến sĩ trong toàn quân.

Bệnh viện TWQĐ 108 là bệnh viện tuyến cuối quân đội với số lượng bệnh nhân lớn, dẫn đến tần suất sử dụng vancomycin cao Do đó, quy trình giám sát nồng độ vancomycin tại đây đã được xây dựng dựa trên nghiên cứu của tác giả Mạc Thị Mai (2021), tập trung vào bệnh nhân người lớn Bệnh viện đã ban hành “Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều vancomycin ở bệnh nhân người lớn” nhằm đảm bảo hiệu quả và an toàn khi sử dụng vancomycin Tuy nhiên, hoạt động TDM vancomycin mới chủ yếu dựa trên phương pháp AUC 2 điểm (peak – trough) và chỉ có một nghiên cứu của Mạc Thị Mai với cỡ mẫu 14 bệnh nhân để đánh giá ban đầu Hướng dẫn cập nhật năm 2020 của các hiệp hội Hoa Kỳ đề xuất sử dụng phương pháp Bayesian để hiệu chỉnh liều vancomycin, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc thực hiện nghiên cứu quy mô lớn hơn để tổng hợp hoạt động TDM và lựa chọn mô hình POPPK phù hợp nhằm phát triển công cụ hiệu chỉnh liều theo phương pháp Bayesian, nâng cao hiệu quả điều trị vancomycin tại bệnh viện.

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Mục tiêu 1: Phân tích thực trạng giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân người lớn điều trị tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 trong giai đoạn từ tháng 12/2020 đến tháng 8/2022

Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện TWQĐ 108 ghi nhận việc chỉ định giám sát nồng độ thuốc vancomycin trong máu từ tháng 12/2020 đến tháng 8/2022 Theo đó, việc theo dõi mức độ vancomycin trong máu được thực hiện liên tục để đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm thiểu nguy cơ tác dụng phụ Quá trình này thể hiện cam kết của bệnh viện trong chăm sóc bệnh nhân và quản lý thuốc đúng quy trình Việc giám sát này giúp tối ưu hóa phác đồ điều trị, đảm bảo an toàn, nâng cao kết quả điều trị cho bệnh nhân người lớn.

Nghiên cứu được thực hiện theo phương pháp mô tả hồi cứu dựa trên hồ sơ bệnh án điện tử của bệnh nhân sử dụng vancomycin, giúp phân tích chính xác dữ liệu liên quan đến quá trình điều trị Thông tin về bệnh nhân và đặc điểm sử dụng vancomycin được ghi nhận qua phần mềm quản lý của bệnh viện và bệnh án giấy lưu trữ tại kho bệnh án, đảm bảo tính toàn vẹn và sẵn có của dữ liệu Dữ liệu được thu thập theo mẫu Phiếu thu thập thông tin người bệnh (phụ lục 3), nhằm đảm bảo tính hệ thống và phù hợp trong phân tích nghiên cứu.

❖ Đặc điểm chung của quần thể bệnh nhân:

- Tuổi, giới, cân nặng, BMI

- Phân bố số lượng bệnh nhân theo khoa, phòng điều trị

- Thời gian sử dụng vancomycin

- Kết quả điều trị: tỷ lệ bệnh nhân có kết quả điều trị là:

❖ Đặc điểm chức năng thận (tính theo công thức Cockcroft – Gault):

- Số bệnh nhân được đánh giá creatinin huyết thanh nền

- Nồng độ creatinin huyết thanh nền (àmol/L)

- Phân bố Clcr nền (mL/phút):

+ Giá trị Clcr nền trung bình

- Số bệnh nhân được đánh giá lại creatinin huyết thanh

- Nồng độ creatinin huyết thanh đỏnh giỏ lại (àmol/L)

- Phân bố Clcr đánh giá lại (mL/phút):

+ Giá trị Clcr đánh giá lại trung bình

- Đặc điểm nuôi cấy vi sinh:

+ Tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định làm xét nghiệm vi sinh

+ Tỷ lệ bệnh nhân có kết quả xét nghiệm dương tính

- Đặc điểm kết quả vi sinh:

+ Các chủng vi khuẩn phân lập được

+ Phân bố giá trị MIC của Staphylococcus aureus với vancomycin (đo bằng phương pháp tự động - máy Vitek 2):

❖ Đặc điểm sử dụng vancomycin ở quần thể:

+ Chẩn đoán nhiễm khuẩn cần sử dụng vancomycin

+ Cách lựa chọn sử dụng vancomycin:

• Theo kết quả vi sinh

+ Với đường truyền ngắt quãng:

• Đặc điểm liều nạp: Số lượng bệnh nhân được chỉ định liều nạp, trung bình liều nạp (mg/kg)

• Đặc điểm liều duy trì ban đầu: Trung bình mức liều duy trì ban đầu, đặc điểm phân bố các mức liều duy trì ban đầu

+ Với đường truyền liên tục:

• Đặc điểm liều nạp: Số lượng bệnh nhân được chỉ định liều nạp, trung bình liều nạp (mg/kg)

• Đặc điểm liều duy trì ban đầu: Trung bình mức liều duy trì ban đầu

+ Phân bố nồng độ pha truyền theo số lượng liều vancomycin được sử dụng:

+ Phân bố thời gian truyền theo số lượng liều vancomycin được sử dụng:

+ Phân bố tốc độ tiêm truyền theo số lượng liều vancomycin được sử dụng:

❖ Đặc điểm quá trình theo dõi nồng độ vancomycin trong máu:

- Số lượng mẫu được lấy

+ Số mẫu khác (mẫu được lấy tại thời điểm khác với thời điểm lấy mẫu đỉnh và mẫu đáy)

+ Số mẫu được lấy ở liều đầu

+ Số mẫu được lấy ở trạng thái cân bằng

+ Số mẫu được lấy ở thời điểm khác (không lấy ở liều đầu và chưa đạt đến trạng thái cân bằng)

+ Thời gian lấy mẫu đỉnh từ khi kết thúc truyền

+ Thời gian lấy mẫu đáy tính đến khi truyền liều tiếp theo

+ Nồng độ mẫu liên tục đo được

+ Số mẫu được lấy ở trạng thái cân bằng

- Phân bố bệnh nhân theo số lượng mẫu TDM/ cá thể: Số lượng bệnh nhân được được lấy 1 mẫu, 2 mẫu, 3 mẫu, 4 mẫu, trên 4 mẫu

- Số mẫu TDM/ bệnh nhân

- Thời điểm TDM lần đầu (khoảng cách từ khi bắt đầu dùng thuốc đến thời điểm TDM lần đầu):

- Phân bố giá trị AUC24 của bệnh nhân (mg.h/L)

+ Giá trị AUC24 trung bình

- Phân bố giá trị AUC24 ở các lần TDM

❖ Đặc điểm về tác dụng không mong muốn bệnh nhân gặp phải:

- Số lượng bệnh nhân gặp biến cố bất lợi liên quan đến vancomycin:

+ Số lượng bệnh nhân gặp phải phản ứng giả dị ứng

+ Số lượng bệnh nhân gặp biến cố hội chứng người đỏ

+ Số lượng bệnh nhân gặp phải biến cố trên thận (đặc điểm biến cố trên thận được trình bày tại bảng 2.1)

- Phân bố mức độ độc tính theo số lượng bệnh nhân:

Phân bố thuốc dùng kèm với vancomycin ảnh hưởng đến tăng nguy cơ gây độc thận trong quá trình điều trị, đặc biệt khi kết hợp với các nhóm thuốc như aminoglycosid (gentamicin, amikacin, tobramycin) và thuốc kháng virus (aciclovir, tenofovir), đòi hỏi cần theo dõi chặt chẽ chức năng thận để giảm thiểu biến chứng.

25 piperacilin/ tazobactam, thuốc vận mạch (adrenalin/ noradrenalin/ dopamin/ dobutamin/ milrinon), amphotericin B, cephalosporin, thuốc cản quang, lợi tiểu (furosemid)

Bảng 2.1 Phân loại mức độ độc tính thận cấp theo KDIGO 2012

Giai đoạn Creatinin huyết thanh Thể tích nước tiểu

2 2,0 – 2,9 lần creatinin nền