TRẦN THỊ MAI HƯƠNG KHẢO sát THỰC TRẠNG sử DỤNG PHÁC đồ ức CHẾ MIỄN DỊCH TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP GAN tại BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG QUÂN đội 108 KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

Trong bối cảnh đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Khảo sát thực trạng sử dụng phác đồ ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép gan tại bệnh viện Trung ương quân đội 108” với hai mục

TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới ThS Nguyễn Thị Thu Thủy -

Cán bộ giảng viên bộ môn Dược lâm sàng, trường Đại học Dược Hà Nội Người đã luôn theo sát và tận tình hướng dẫn tôi ngay từ những ngày đầu thực hiện nghiên cứu Cô đã định hướng và cho tôi nhiều nhận xét quý giá trong suốt quá trình tôi thực hiện đề tài

Tôi xin trân trọng cảm ơn TS.DS Nguyễn Trung Hà - Phó chủ nhiệm Khoa

Dược, bệnh viện Trung ương quân đội 108 Người thầy đáng kính đã cho tôi nhiều lời khuyên và bài học quý giá về tư duy và đạo đức của người làm khoa học

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới các anh chị dược sĩ tại Ban Dược lâm sàng

- bệnh viện Trung ương quân đội 108 đã tạo điều kiện cho tôi tiến hành nghiên cứu tại bệnh viện và nhiệt tình giúp đỡ, hướng dẫn tôi trong thời gian nghiên cứu

Tôi xin cảm ơn Ban Giám hiệu trường Đại học Dược Hà Nội và Bộ môn Dược lâm sàng đã tạo điều kiện để tôi hoàn thành đề tài này

Tôi xin cảm ơn Ban Giám đốc và Ban Chỉ huy khoa Dược - bệnh viện Trung ương quân đội 108 đã tạo điều kiện cho tôi thu thập thông tin bệnh án và thực hiện nghiên cứu này

Tôi xin gửi lời tri ân đến các cán bộ giảng viên trường Đại học Dược Hà Nội đã giúp tôi tích lũy nền tảng kiến thức vững chắc trong suốt những năm học vừa qua

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất đến anh Nguyễn Văn Dương, bạn Ngô Thu Hiền, Đỗ Thị Huyền Thương, Trần Thị Minh Thu, Hoàng Thị Ánh Nhật và những thành viên trong tổ 12 - lớp N1K72 đã luôn đồng hành, hỗ trợ và động viên tinh thần tôi rất nhiều trong suốt khoảng thời gian khó khăn vừa qua Cảm ơn em Vương Thảo Ngân và

em Nguyễn Thanh Tùng đã hỗ trợ tôi trong quá trình thu thập số liệu cho đề tài này

Và cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình - những người luôn là hậu phương vững chắc, là những người luôn ủng hộ tôi trên con đường này

Hà Nội , ngày 27 tháng 06 năm 2022

Sinh viên

Trần Thị Mai Hương

MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 2

1.1 Tổng quan về ghép gan 2

1.1.1 Lịch sử và thực trạng ghép gan 2

1.1.2 Các biến cố trên gan sau phẫu thuật cấy ghép 2

1.2 Tổng quan về phác đồ ức chế miễn dịch được sử dụng trong ghép gan 3

1.2.1 Tổng quan các thuốc ức chế miễn dịch sử dụng trong ghép gan 3

1.2.2 Tổng quan về phác đồ ức chế miễn dịch trong ghép gan 6

1.2.3 Theo dõi và quản lý các biến chứng liên quan thuốc ƯCMD sau ghép gan 9 1.3 Giám sát điều trị thông qua nồng độ đáy trong máu của tacrolimus 11

1.3.1 Sơ lược về tacrolimus 11

1.3.2 Vai trò, cách thức giám sát nồng độ đáy tacrolimus ở bệnh nhân ghép gan 12

1.4 Tổng quan các nghiên cứu trên thế giới về thực trạng sử dụng và giám sát sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép gan 15

1.5 Đôi nét về bệnh viện TƯQĐ 108 và thực hành ghép gan tại bệnh viện 16

1.5.1 Thực hành ghép gan tại bệnh viện TƯQĐ 108 16

1.5.2 Phác đồ ức chế miễn dịch sử dụng cho bệnh nhân ghép gan tại bệnh viện 16 1.5.3 Quy trình giám sát nồng độ đáy tacrolimus tại bệnh viện 17

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

2.1 Đối tượng nghiên cứu 18

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 18

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 18

2.2 Phương pháp nghiên cứu 18

2.2.1 Phương pháp thu thập mẫu 18

2.2.2 Nội dung nghiên cứu 18

2.2.3 Một số quy ước sử dụng trong nghiên cứu 20

2.2.4 Phương pháp xử lý dữ liệu 22

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 23

3.1 Khảo sát phác đồ ức chế miễn dịch sử dụng trên bệnh nhân ghép gan 23

3.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu 23

3.1.2 Đặc điểm phác đồ ức chế miễn dịch dẫn nhập 26

3.1.3 Đặc điểm phác đồ ức chế miễn dịch duy trì 27

3.2 Khảo sát hiệu quả và an toàn liên quan đến thuốc ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép gan 39

3.2.1 Hiệu quả điều trị 39

3.2.2 Các biến cố bất lợi 40

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 44

4.1 Bàn luận về đối tượng nghiên cứu 44

4.2 Bàn luận về phác đồ ức chế miễn dịch giai đoạn dẫn nhập 45

4.3 Bàn luận về phác đồ ức chế miễn dịch giai đoạn duy trì 46

4.3.1 Đặc điểm chung về phác đồ ức chế miễn dịch duy trì 46

4.3.2 Đặc điểm sử dụng tacrolimus 47

4.3.3 Đặc điểm sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch khác trong giai đoạn duy trì 49

4.4 Bàn luận về tính hiệu quả - an toàn của việc sử dụng thuốc ƯCMD trên bệnh nhân ghép gan 49

4.4.1 Hiệu quả điều trị 49

4.4.2 Tính an toàn 50

4.5 Hạn chế của nghiên cứu 52

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 53

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết

AASLD American Association for the Study

of Liver Diseases

Hiệp hội nghiên cứu về bệnh lý gan Hoa Kỳ

ACR Acute Cellular Rejection Thải ghép cấp tế bào

AMR Antibody mediated rejection Thải ghép cấp dịch thể

ATG Anti-thymocyte globulin -

CCA Cholangiocarcinoma Ung thư biểu mô đường mật

CKD Chronic kidney disease Bệnh thận mạn

CMIA Chemiluminescent magnetic

microparticle immunoassay Miễn dịch vi hạt hóa phát quang

CNI Calcineurin inhibitor Ức chế kênh Calcineurin

COMMIT Consensus on Managing Modifiable

Risk in Transplantation

Đồng thuận về quản lý các rủi ro có thể thay đổi trong ghép tạng

DSA Donor-specific antibody Kháng thể đặc hiệu người cho

EASL European Association for the Study

of the Liver

Hiệp hội nghiên cứu về gan châu

Âu eGFR Estimated glomerular filtration rate Mức lọc cầu thận ước tính

ELICA Electrochemiluminescence

immunoassay analyzer Miễn dịch điện hóa phát quang

EMIT Enzyme multiplied immunoassay

ESRD End-stage renal disease Bệnh thận mạn giai đoạn cuối

FKBP FK506 binding protein Protein gắn của FK506

HCC Hepatocellular carcinoma Ung thư biểu mô tế bào gan

HLA Human leukocyte antigen Kháng nguyên bạch cầu người IIV/IPV Intra individual/patient variability Biến thiên cùng cá thể

IL2-RA Interleukin 2 - receptor antagonist Kháng thể kháng thụ thể

interleukin-2

ILTS International Liver Transplantation

IQR Interquartile range Khoảng tứ phân vị

LC-MS Liquid chromatography–mass

MELD Model for End-stage Liver Disease -

MLVI Medication Level Variability Index Chỉ số biến thiên nồng độ thuốc MMF Mycophenolate mofetil Mycophenolat mofetil

mTORi Mammalian target of rapamycin

NFAT Nuclear Factor of Activated T-cell Nhân tố thuộc nhân tế bào T được

hoạt hóa

NODAT New-Onset Diabetes After

Transplantation Đái tháo đường khởi phát sau ghép RAI Rejection activity index Chỉ số hoạt động thải ghép

RCT Randomised controlled trial Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối

TCMR T-Cell mediated rejection Thải ghép cấp tế bào do lympho T

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Quy trình sử dụng thuốc ức chế miễn dịch ở bệnh nhân ghép gan giai đoạn

nội trú 16

Bảng 1.2 Tần suất định lượng nồng độ đáy tacrolimus tại bệnh viện 17

Bảng 2.1 Tiêu chuẩn RIFLE đánh giá mức độ suy thận cấp 21

Bảng 2.2 Phân loại giai đoạn suy thận mạn theo mức lọc cầu thận ước tính 21

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân và nguồn tạng hiến 23

Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh lý gan trước ghép 24

Bảng 3.3 Đặc điểm liên quan nguy cơ miễn dịch 25

Bảng 3.4 Đặc điểm theo dõi bệnh nhân 25

Bảng 3.5 Đặc điểm sử dụng corticosteroid trong phác đồ dẫn nhập 26

Bảng 3.6 Đặc điểm sử dụng tác nhân sinh học trong phác đồ dẫn nhập 26

Bảng 3.7 Đặc điểm chuyển đổi trong phác đồ ức chế miễn dịch ngoại trú 29

Bảng 3.8 Đặc điểm sử dụng methylprednisolon tiêm tĩnh mạch giai đoạn nội trú 30

Bảng 3.9 Đặc điểm sử dụng prednisolon (hoặc tương đương) đường uống 31

Bảng 3.10 Đặc điểm sử dụng mycophenolat mofetil giai đoạn duy trì 31

Bảng 3.11 Đặc điểm sử dụng everolimus giai đoạn duy trì 32

Bảng 3.12 Đặc điểm liều dùng và ngừng tacrolimus giai đoạn nội trú 32

Bảng 3.13 Đặc điểm mẫu đo nồng độ đáy tacrolimus giai đoạn nội trú 35

Bảng 3.14 Đặc điểm nồng độ đáy tacrolimus tại thời điểm xuất viện 35

Bảng 3.15 Tỷ lệ bệnh nhân dùng thuốc tương tác dược động học với tacrolimus 38

Bảng 3.16 Đặc điểm chức năng gan sau ghép 39

Bảng 3.17 Đặc điểm biến cố suy thận cấp ghi nhận trong giai đoạn nội trú 40

Bảng 3.18 Đặc điểm mức lọc cầu thận ước tính trong giai đoạn ngoại trú 41

Bảng 3.19 Tỷ lệ mắc nhiễm trùng và các tác dụng phụ khác 43

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1 Tần suất định lượng tacrolimus được khuyến cáo [32] 12

Hình 3.1 Đặc điểm sử dụng thuốc ức chế miễn dịch duy trì giai đoạn nội trú 27

Hình 3.2 Đặc điểm sử dụng phác đồ ức chế miễn dịch duy trì giai đoạn ngoại trú 28

Hình 3.3 Đặc điểm liều dùng của tacrolimus giai đoạn ngoại trú 33

Hình 3.4 Đặc điểm nồng độ đáy của tacrolimus giai đoạn điều trị nội trú 34

Hình 3.5 Đặc điểm nồng độ đáy của tacrolimus giai đoạn ngoại trú 36

Hình 3.6 Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy tacrolimus đạt đích trong giai đoạn ngoại trú 37

Hình 3.7 Đặc điểm chỉ số biến thiên nồng độ thuốc (MLVI) của tacrolimus 37

Hình 3.8 Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số MLVI cao trong toàn bộ thời gian nghiên cứu 38

Hình 3.9 Đặc điểm mức lọc cầu thận ước tính trong giai đoạn nội trú 40

Hình 3.10 Tỷ lệ tích lũy bệnh nhân mắc đái tháo đường khởi phát sau ghép trong 1 năm điều trị đầu tiên 42

Hình 3.11 Tỷ lệ tích lũy bệnh nhân nhiễm cytomegalovirus trong 1 năm điều trị đầu tiên 42

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ghép gan là phương pháp điều trị quan trọng cho những bệnh nhân bệnh gan giai đoạn cuối, suy gan cấp, ung thư gan (điển hình là HCC, ung thư biểu mô tế bào gan) [6], [28], [36] Hiệu quả của ghép gan đến ngày nay được coi là rất tốt, với tỷ lệ sống sót 1 năm là 88,4% và 5 năm là 73,8% theo dữ liệu từ Cơ quan lưu trữ khoa học về bệnh nhân ghép tạng (SRTR) [59]

Bên cạnh việc tuyển chọn cặp người cho - người nhận phù hợp, kỹ thuật phẫu thuật cũng như quy trình bảo quản tạng, quản lý phản ứng thải ghép cũng là mối quan tâm hàng đầu trong ghép gan [9], [80], [85] Thải ghép là một phản ứng miễn dịch với kháng nguyên mảnh ghép, dẫn đến tổn thương, thậm chí mất tạng ghép [73] Do vậy, việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch (ƯCMD) hầu như cần phải được duy trì đến suốt đời để bảo tồn gan ghép [80] Nguyên tắc trong tối ưu hóa phác đồ ƯCMD trên bệnh nhân ghép gan là cân bằng giữa việc bảo tồn tạng ghép và nguy cơ ức chế miễn dịch quá mức, qua đó độc tính toàn thân của thuốc cũng sẽ được giảm thiểu [82]

Trong những năm gần đây, tacrolimus đóng vai trò là thuốc điều trị nền tảng trong phác đồ ƯCMD [36], [69] Tacrolimus là thuốc có khoảng điều trị hẹp, có sự biến thiên lớn về dược động học giữa các cá thể cũng như trong cùng cá thể và có nhiều độc tính trên thận, miễn dịch, chuyển hóa [36], [66] Do đó việc giám sát nồng độ tacrolimus thường quy là cần thiết, nhằm hiệu chỉnh liều để tối ưu hóa việc sử dụng thuốc [36]

Bệnh viện Trung ương quân đội 108, trực thuộc Bộ Quốc phòng, luôn là cơ sở tiên phong toàn quốc về ghép gan, với 108 ca ghép được thực hiện từ năm 2017 đến nay (chiếm hơn 30% tổng số ca ghép gan trên cả nước) [5] Tuy nhiên hiện tại chưa có nghiên cứu được thực hiện để tổng kết quá trình sử dụng cũng như hiệu quả và an toàn khi sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép gan tại bệnh viện

Trong bối cảnh đó, chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Khảo sát thực trạng sử

dụng phác đồ ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép gan tại bệnh viện Trung ương quân đội 108” với hai mục tiêu cụ thể như sau:

1 Khảo sát phác đồ ức chế miễn dịch sử dụng trên bệnh nhân ghép gan tại bệnh viện TƯQĐ 108

2 Khảo sát hiệu quả điều trị và biến cố bất lợi liên quan đến thuốc ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép gan tại bệnh viện TƯQĐ 108

Kết quả thu được hy vọng góp phần định hướng thực hành hợp lý phác đồ ức chế miễn dịch và sử dụng hiệu quả kết quả định lượng nồng độ đáy tacrolimus trong giám sát điều trị sau ghép, nhằm hướng tới nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu biến cố bất lợi cho bệnh nhân sau ghép gan tại bệnh viện TƯQĐ 108

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về ghép gan

1.1.1 Lịch sử và thực trạng ghép gan

Ca ghép gan cho người đầu tiên được thực hiện năm 1963 tại Hoa Kỳ bởi ê-kíp của bác sĩ Thomas E Starzl, là một ca ghép gan toàn phần từ người hiến tặng chết não Sau đó, tại Úc năm 1990, ê-kíp của bác sĩ Russell Strong đã thực hiện thành công một

ca ghép gan từ người hiến còn sống, từ đó góp phần mở rộng nguồn cung cấp tạng hiến, đem lại nhiều cơ hội hơn cho những bệnh nhân trong danh sách chờ ghép gan [51] Gan

là tạng ghép phổ biến thứ hai, sau thận [35] Tại Việt Nam, ca ghép gan đầu tiên được thực hiện vào năm 2004 tại Học viện Quân y Tính đến năm 2021, có 283 ca ghép gan

đã được tiến hành tại 9 trung tâm ghép tạng trên toàn quốc, với 65% số ca ghép từ người hiến còn sống [5]

Theo quy trình “Kỹ thuật ghép gan từ người cho sống” của Bộ Y tế ban hành năm 2006, các chỉ định ghép gan bao gồm: suy gan cấp, bệnh đường mật, xơ gan mất

bù, ung thư biểu mô gan, hội chứng Budd-Chiari, bệnh Wilson và một số bệnh lý chuyển hóa khác [3] Thực trạng ghép gan tại các nước trong khu vực châu Á-Thái Bình Dương

có một số điểm khác biệt rõ rệt so với các nước phương Tây Chỉ định ghép gan phổ biến nhất ở châu Á là ung thư biểu mô gan thứ phát do viêm gan virus B mạn tính và xơ gan do virus viêm gan B Ngoài ra, tại khu vực Đông Nam Á, trên 80% tổng số ca ghép gan là ghép từ người cho sống [70]

1.1.2 Các biến cố trên gan sau phẫu thuật cấy ghép

1.1.2.1 Thải ghép

➢ Cơ chế bệnh sinh

Thải ghép xảy ra do gan ghép của người hiến bị coi là kháng nguyên “lạ” đối với

hệ thống miễn dịch của người nhận, từ đó gây ra đáp ứng miễn dịch thông qua một loạt

sự kiện liên quan tới tế bào lympho T (CD4+ và CD8+), tế bào trình diện kháng nguyên như tế bào lympho B, đại thực bào và tế bào đuôi gai Hậu quả cuối cùng là gây viêm, tổn thương, thậm chí mất tạng ghép [35]

➢ Phân loại thải ghép

Có thể phân loại thải ghép dựa vào thời điểm xuất hiện kể từ lúc ghép: thải ghép tối cấp, thải ghép cấp, thải ghép mạn [35], [73] Các đồng thuận, khuyến cáo quốc tế phân loại thải ghép theo cơ chế bệnh sinh: thải ghép dịch thể (AMR – Antibody Mediated Rejection) và thải ghép tế bào (TCMR – T-cell Mediated Rejection) [14], [58]

+ Thải ghép cấp dịch thể (Acute AMR): Thải ghép cấp dịch thể thường là phản

ứng thải ghép tối cấp, nguyên nhân được cho là có sự hiện diện của kháng thể kháng lại

kháng nguyên HLA trong các tế bào nội mô và nhu mô của gan hiến tặng (còn gọi là DSA, kháng thể đặc hiệu người cho) [18]

+ Thải ghép cấp tế bào (Acute TCMR): Năm 2018, đồng thuận của Tổ chức

Ghép gan quốc tế (ILTS) khuyến cáo thay đổi cách gọi của phản ứng thải ghép tế bào: Acute Cellular Rejection (ACR) bằng T-cell Mediated Rejection (TCMR) [14] TCMR cấp là hình thức thải ghép cấp thường gặp nhất trong những tháng đầu sau ghép gan Mức độ nặng của thải ghép cấp tế bào được đánh giá qua thang điểm RAI (Rejection Activity Index) [73]

+ Thải ghép mạn (Chronic Rejection): Thải ghép mạn là nguyên nhân hàng đầu

gây mất tạng ghép, biểu hiện như một dạng chậm và nhẹ của thải ghép cấp dịch thể Khác với thải ghép cấp, thải ghép mạn không thể hồi phục với bất cứ tác nhân ức chế miễn dịch nào hiện có [35]

➢ Điều trị thải ghép cấp

Nhìn chung liệu pháp corticosteroid tiêm tĩnh mạch liều cao được sử dụng phổ biến để điều trị thải ghép cấp Kháng thể kháng bạch cầu đa dòng (ATG) được dùng trong trường hợp thải ghép kháng steroid [82]

1.1.2.2 Một số biến cố khác

Không có chức năng tiên phát của mảnh ghép: Đây là một biến cố nghiêm

trọng cần được theo dõi sau ghép gan, với các triệu chứng: tăng transaminase trong 24

- 48 giờ đầu, rối loạn đông máu nặng, hội chứng chảy máu, suy thận cấp Ghép lại gan khẩn cấp là biện pháp duy nhất để cứu sống bệnh nhân [3], [60]

Biến cố mạch máu: tắc động mạch gan; hẹp, tắc tĩnh mạch cửa; hẹp tĩnh mạch

gan Có thể điều trị nội khoa bằng thuốc hoặc phẫu thuật [3]

Biến cố trên đường mật: rò rỉ mật, tắc mật có thể xảy ra do tái cấu trúc đường

mật sau ghép gan hoặc do lỗi sai trong quá trình phẫu thuật Phương pháp xử trí tùy theo vào hình ảnh giải phẫu đường mật sau ghép [50], [60]

Bệnh gan tái phát sau ghép: viêm gan virus (do HCV, HBV), bệnh gan do rượu,

viêm gan tự miễn, ung thư gan,… [47], [65]

1.2 Tổng quan về phác đồ ức chế miễn dịch được sử dụng trong ghép gan

Thải ghép là vấn đề được quan tâm hàng đầu trong ghép tạng nói chung Sự phát triển các thuốc ức chế miễn dịch có ảnh hưởng tích cực, giúp cải thiện tỉ lệ sống sót của

cả tạng ghép và bệnh nhân [13], [56]

1.2.1 Tổng quan các thuốc ức chế miễn dịch sử dụng trong ghép gan

Dưới đây, chúng tôi tóm lược cơ chế tác động và vai trò của các tác nhân ức chế miễn dịch (ƯCMD) được sử dụng trong ghép gan Mức liều thường dùng của từng thuốc được trình bày rõ hơn trong Phụ lục 3

Trong ghép gan, corticosteroid được dùng với 2 mục đích chính [9]:

- Phác đồ ƯCMD dẫn nhập: bắt đầu bằng liều cao, sau đó giảm liều từ từ

- Điều trị thải ghép cấp: với liều cao, giảm liều nhanh chóng trong vòng 10-14 ngày

Chế độ sử dụng corticosteroid khác nhau giữa các trung tâm ghép tạng, hướng đến cá thể hóa điều trị theo nguy cơ của bệnh nhân [9] Tại nhiều trung tâm ghép, việc giảm liều corticosteroid thường được tiến hành nhanh nhất có thể để hạn chế các tác dụng không mong muốn toàn thân, tuy nhiên vẫn cần thận trọng vì giảm liều steroid quá nhanh có thể gây ra đợt bùng phát của một số bệnh lý như viêm gan tự miễn, bệnh viêm ruột, viêm gan hoặc thải ghép cấp tính [69]

1.2.1.2 Chất ức chế calcineurin (Calcineurin Inhibitor – CNI)

Hai đại diện điển hình của nhóm CNI là cyclosporin (CsA) và tacrolimus (TAC)

Sự ra đời của cyclosporin đã tạo nên một bước ngoặt lớn trong lịch sử ghép gan Mặc

dù được phát hiện sau 5 năm, tacrolimus đã thay thế cyclosporin và đóng vai trò “xương sống” trong phác đồ ƯCMD, bởi tacrolimus hiệu quả hơn trong việc giảm tỷ lệ thải ghép cấp và có kết quả tốt hơn về tỷ lệ sống còn của tạng ghép, giảm thải ghép kháng steroid

và giảm tử vong sau ghép [69]

Độc tính của các CNI khá tương tự nhau, đều phụ thuộc vào liều và có thể ở mức nghiêm trọng, như độc tính trên thận, nhiễm độc thần kinh, tăng huyết áp, đái tháo đường Ngoài ra còn có một số tác dụng bất lợi khác do ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch như tăng nguy cơ nhiễm trùng và bệnh ác tính [32], [86] Độc tính trên thận của 2 thuốc là tương đương nhau, nhưng vì liều điều trị của tacrolimus thấp hơn nên nhìn chung độc tính trên thận khi sử dụng tacrolimus vẫn thấp hơn [31] Cả hai thuốc đều cần theo dõi nồng độ trong máu khi điều trị [32]

1.2.1.3 Chất kháng chuyển hóa

Các thuốc thuộc nhóm này có tác dụng ức chế đáp ứng tế bào lympho T và lympho B thông qua các cơ chế liên quan đến ức chế tổng hợp purin, nên còn gọi là tác nhân ức chế tăng sinh [35] Các đại diện điển hình bao gồm azathioprin (AZA) và mycophenolat (dưới dạng mycophenolat mofetil – MMF hoặc mycophenolic sodium,

cả hai đều chuyển hóa thành MPA có hoạt tính trong cơ thể) Trong thực hành ghép gan,

MMF được sử dụng phổ biến hơn AZA [25] Đôi khi, AZA được thay thế cho MMF ở phụ nữ đang mang thai hoặc trong độ tuổi sinh sản do an toàn hơn với thai nhi [69]

Độc tính cần lưu ý của nhóm là ức chế tủy xương và các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa Riêng AZA còn gây độc cho gan [3], [35] MMF không gây ra độc tính trên thần kinh và thận, do đó thường được phối hợp vào phác đồ ƯCMD để giảm liều hoặc ngừng CNI, corticosteroid [69]

1.2.1.4 Chất ức chế protein đích của rapamycin (mammalian target of rapamycin inhibitors – mTORi)

Đích gắn của các mTORi là một protein trong tế bào chất gọi là FK506 Binding Protein-12 (FKBP-12) Phức hợp này gắn và ức chế protein đích của rapamycin (mTOR), đây là protein mang tín hiệu điều hòa kinase Kết quả là quá trình phosphoryl hóa của ribosom S6 và tổng hợp protein của tế bào lympho bị đình trệ [35], [88]

Hai đại diện của nhóm là sirolimus và everolimus Tuy nhiên, sirolimus không thích hợp dùng cho bệnh nhân ghép gan do thuốc chuyển hóa nhiều qua gan [52] Everolimus nên được sử dụng không sớm hơn 30 ngày sau khi cấy ghép để giảm nguy

cơ huyết khối động mạch gan [9], [69] Các mTORi có vai trò trong các phác đồ ức chế miễn dịch ở người bệnh không dung nạp CNI do độc tính thận và thần kinh, bệnh nhân suy thận, bệnh nhân có nguy cơ cao ung thư biểu mô tế bào gan, do thuốc có hoạt tính chống tăng sinh Các mTORi chuyển hóa qua hệ thống CYP450, do vậy khi sử dụng đồng thời cùng CNI cần theo dõi nồng độ đáy và xem xét giảm liều cho cả mTORi và CNI [9]

1.2.1.5 Các tác nhân sinh học

Các tác nhân sinh học có vai trò quan trọng trong điều trị thải ghép kháng steroid, hoặc tác nhân dẫn nhập trong chiến lược ƯCMD giảm thiểu CNI và corticosteroid [69]

➢ Tác nhân diệt lympho bào

Tác nhân diệt lympho bào, còn gọi là kháng thể kháng tế bào, gồm các kháng thể

đa dòng và các kháng thể đơn dòng Thuốc có tác dụng thông qua liên kết với các thụ thể trên tế bào lympho gây ra phá hủy hoặc bất hoạt tế bào lympho T [35] Đại diện của nhóm là anti-thymocyte globulin (ATG) - một kháng thể đa dòng, và rituximab - một kháng thể đơn dòng ATG được ứng dụng trong điều trị thải ghép không đáp ứng với steroid [69], hoặc điều trị dẫn nhập ở những bệnh nhân ghép gan khi có phản ứng Crossmatch dương tính [52] Rituximab được sử dụng trong phác đồ dẫn nhập ở bệnh nhân ghép gan khi bất tương hợp nhóm máu ABO [52]

Phần lớn các tác dụng không mong muốn của ATG là do đặc tính không đặc hiệu trên tế bào lympho T gây ra, bao gồm ức chế tủy xương, gây giảm bạch cầu, thiếu máu, giảm tiểu cầu, tăng nguy cơ nhiễm trùng (đặc biệt là nhiễm virus) và ung thư sau phẫu

thuật [91] Khi sử dụng ATG, cần thêm vào dịch truyền heparin và hydrocortison để giảm nguy cơ viêm tĩnh mạch và hình thành huyết khối [35] Rituximab có thể gây ra phản ứng khi truyền và phản ứng trên da nghiêm trọng như hội chứng Steven-Johnson, hội chứng tiêu thượng bì nhiễm độc… [52]

➢ Kháng thể kháng thụ thể interleukin-2 (IL-2 receptor antagonist)

Đại diện là các kháng thể đơn dòng basiliximab và daclizumab với cơ chế liên kết với thụ thể interleukin-2 (CD25) trên tế bào lympho T, gây ức chế cạnh tranh sự hoạt hóa lymphocyte trung gian qua IL-2, dẫn đến ngăn cản đáp ứng miễn dịch tế bào [35] Basiliximab đang được sử dụng ngày càng phổ biến trong ghép gan, với vai trò là tác nhân dẫn nhập giúp giảm thiểu CNI ở bệnh nhân có bệnh lý thận trước ghép hoặc giảm thiểu hóa steroid [69] Thuốc cũng có vai trò trong điều trị thải ghép kháng steroid [9]

Basiliximab nhìn chung được dung nạp tốt [89] Khác với các tác nhân diệt lympho bào, basiliximab không gây ra phản ứng khi truyền, tuy nhiên phản ứng quá mẫn vẫn có thể xảy ra [35] Thuốc cũng có thể làm tăng nguy cơ nhiễm cytomegalovirus (CMV) và rối loạn tăng sinh bạch huyết sau cấy ghép [9]

1.2.2 Tổng quan về phác đồ ức chế miễn dịch trong ghép gan

Phác đồ ức chế miễn dịch ở bệnh nhân sau ghép gan được chia thành 2 giai đoạn: dẫn nhập và duy trì

1.2.2.1 Phác đồ dẫn nhập

Định nghĩa

Phác đồ ƯCMD dẫn nhập thường được định nghĩa là việc sử dụng thuốc ƯCMD liều cao trong thời gian ngắn ngay sau phẫu thuật cấy ghép, nhằm dự phòng thải ghép cấp tính, bảo tồn chức năng tạng ghép ở giai đoạn sớm sau phẫu thuật [26], [55]

Thuốc ƯCMD sử dụng trong phác đồ dẫn nhập

Phác đồ dẫn nhập bao gồm việc sử dụng corticosteroid tiêm tĩnh mạch liều cao ngay sau cấy ghép, có hoặc không sử dụng thêm các tác nhân sinh học như ATG hay IL2-RA [26], [82] Ở giai đoạn sớm sau phẫu thuật, thông thường, một CNI, cùng hoặc không cùng với một tác nhân kháng chuyển hóa (MMF hoặc AZA) được sử dụng phối hợp cùng với corticosteroid [55], [82]

Trong phác đồ dẫn nhập, corticosteroid vẫn là tác nhân quan trọng nhất, được dùng với mức liều cao ngay sau cấy ghép, sử dụng trong một vài ngày sau đó chuyển đổi sang đường uống [9] Hiện nay, các tác nhân sinh học như ATG, basiliximab đang ngày càng được sử dụng nhiều hơn trong phác đồ dẫn nhập với mục tiêu trì hoãn đưa CNI vào phác đồ ở bệnh nhân suy thận [25] Hướng dẫn của Hiệp hội nghiên cứu về gan châu Âu (EASL) năm 2015 khuyến cáo phác đồ dẫn nhập có IL2-RA hoặc ATG phối hợp cùng CNI là an toàn và cho phép dùng CNI ở mức liều thấp hơn [29] Hướng dẫn

điều trị của Hiệp hội cấy ghép gan quốc tế (ILTS) năm 2018 khuyến cáo phác đồ dẫn nhập IL2-RA hoặc ATG được phối hợp với thuốc kháng chuyển hóa mycophenolat và CNI giảm liều hoặc trì hoãn khởi đầu CNI Ngoài ra, phác đồ dẫn nhập có tác nhân sinh học cũng sử dụng trên người bệnh có nguy cơ miễn dịch cao hơn như tái ghép gan vì thải ghép, bệnh viêm gan tự miễn hoặc viêm đường mật nguyên phát, cấy ghép đồng thời gan và thận… [14] Các tác nhân sinh học được thêm vào phác đồ dẫn nhập sau ghép gan còn giúp bệnh nhân giảm phơi nhiễm với corticosteroid Điều này giúp giảm thiểu các tác dụng không mong muốn như độc tính cấp trên thần kinh, hay độc tính lâu dài như suy giảm miễn dịch, tăng huyết áp, đái tháo đường, béo phì… là vấn đề đáng lo ngại nhất khi sử dụng corticosteroid liều cao, kéo dài [26], [55]

Trong các tác nhân sinh học dẫn nhập, so với IL2-RA, ATG tăng nguy cơ thải ghép và giảm bạch cầu, do đó tác nhân IL2-RA thường được ưu tiên hơn [70]

Hiệu chỉnh phác đồ dẫn nhập

Lựa chọn phác đồ ức chế miễn dịch dẫn nhập cường độ mạnh hơn nên được cân nhắc ở những bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch cao, ví dụ: cặp ghép bất tương hợp nhóm máu ABO, tái ghép do thải ghép, hoặc ghép gan khi phản ứng Crossmatch dương tính [14] Ngoài ra, một số nghiên cứu lớn chỉ ra: người nhận 18-25 tuổi hay ghép gan khi tìm thấy kháng thể đặc hiệu người cho trong huyết thanh người nhận cũng là các yếu tố nguy cơ của phản ứng thải ghép cấp [8], [41] Ngược lại, một số trung tâm ghép tạng thường tránh ức chế miễn dịch quá mức với những bệnh nhân có tiền sử hoặc đang mắc ung thư hoặc suy gan cấp [14]

1.2.2.2 Phác đồ duy trì

Định nghĩa

Phác đồ duy trì được bệnh nhân sử dụng lâu dài, gồm các thuốc ức chế miễn dịch

ở mức liều thấp có hiệu quả, nhằm bảo tồn tạng ghép trước phản ứng thải ghép của cơ thể [26] Trong khi điều trị duy trì, thường có những nỗ lực để giảm số lượng và liều lượng của các thuốc ức chế miễn dịch [24], [82]

Tiếp cận chung trong sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trong phác đồ duy trì

Nhóm ức chế kênh calcineurin (CNI) là “xương sống” của phác đồ ƯCMD duy trì Tacrolimus được chứng minh là hiệu quả hơn cyclosporin trong giảm tỷ lệ tử vong, thải ghép, tái ghép nên hiện nay là thuốc điều trị phổ biến nhất ở BN ghép gan [9], [29], [70] Các thuốc kháng chuyển hóa (AZA hoặc MMF), các mTORi thường được phối hợp với CNI liều thấp, nhằm giảm thiểu độc tính của CNI hoặc dùng cho các bệnh nhân

có nguy cơ thải ghép cao hơn [14], [70] Các mTORi có thể dùng ở các bệnh nhân không dung nạp CNI Tuy nhiên cần lưu ý tránh dùng mTORi trong tháng đầu sau ghép và không dùng sirolimus cho bệnh nhân ghép gan do tăng nguy cơ huyết khối động mạch

gan, mất tạng ghép và tử vong khi phối hợp cùng cyclosporin hoặc tacrolimus Everolimus chỉ nên phối hợp cùng CNI để giảm liều CNI và độc tính, không sử dụng đơn độc do làm tăng đáng kể tỷ lệ thải ghép [9] Việc quyết định phác đồ ƯCMD cần được cá thể hóa trên từng bệnh nhân: dựa trên nguy cơ miễn dịch, chỉ định ghép gan, chức năng thận, các tác dụng phụ gây ra do thuốc ƯCMD, tiền sử,… [29], [46], [54]

1.2.2.3 Các chiến lược giảm thiểu hóa (minimization) thuốc ức chế miễn dịch

Mục tiêu lâu dài mà các nhà lâm sàng đặt ra cho bệnh nhân sau ghép gan là sự chấp nhận tạng ghép mới hoàn toàn của cơ thể mà không cần dùng thuốc ƯCMD [29] Tuy nhiên do nguy cơ thải ghép, các chiến lược giảm thiểu ƯCMD cần được cân nhắc

kỹ lưỡng dựa trên từng bệnh nhân và phải thực hiện từ từ, dưới sự giám sát chặt chẽ của bác sĩ điều trị [29], [69]

Chiến lược giảm thiểu ƯCMD an toàn nhất là được bắt đầu sau 3 tháng sau ghép, trong bối cảnh các chỉ số sinh hóa gan duy trì ổn định trong ít nhất 4 tuần Những trường hợp không nên cân nhắc giảm thiểu ƯCMD gồm thải ghép kháng steroid, ghép gan do bệnh lý miễn dịch hoặc ghi nhận 1 giai đoạn rõ ràng của thải ghép dịch thể (AMR) [14] Dưới đây là một số chiến lược giảm thiểu ƯCMD được ILTS 2018 khuyến cáo [14]:

- Ngừng steroid: 3 tháng sau phẫu thuật ghép gan, bệnh nhân nên được ngừng

steroid Những bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch cao hơn (có bệnh lý miễn dịch, tiền sử thải ghép kháng steroid) nên được cân nhắc duy trì steroid lâu dài hoặc đổi sang một tác nhân kháng chuyển hóa

- CNI đơn trị liệu: Tất cả bệnh nhân có thể được cân nhắc dùng phác đồ CNI

đơn trị liệu sau 3 tháng phẫu thuật nếu đủ điều kiện

- Phác đồ hai thuốc: Những bệnh nhân không dung nạp phác đồ CNI đơn trị liệu

hoặc có nguy cơ miễn dịch cao, nên được dùng phác đồ 2 thuốc phối hợp giữa CNI và mycophenolat mofetil hoặc everolimus Thường sau ghép 1 năm, phác đồ đơn trị liệu không CNI có thể được cân nhắc ở bệnh nhân nguy cơ miễn dịch thấp

Một số nghiên cứu lớn cho thấy chiến lược ngừng ƯCMD khả thi ở tỷ lệ 20% bệnh nhân [29], [58] EASL 2015 ghi nhận hiệu quả của chiến lược ngừng ƯCMD bao gồm: giảm nhiễm trùng, giảm chăm sóc y tế do biến chứng của thuốc, cải thiện các chỉ

số sinh hóa như creatinin huyết thanh, glucose máu…[29] Tuy nhiên, thực tế có một số trường hợp thải ghép dẫn đến tử vong ở những bệnh nhân ngừng ƯCMD mà không được giám sát y tế, kể cả những bệnh nhân đã được ghép gan nhiều năm trước đó Do vậy, Uptodate không khuyến cáo ngừng hoàn toàn tất cả thuốc ƯCMD [69]

1.2.3 Theo dõi và quản lý các biến chứng liên quan thuốc ƯCMD sau ghép gan

1.2.3.1 Nhiễm trùng

Nhiễm trùng là nguyên nhân gây bệnh tật và tử vong hàng đầu sau ghép tạng và

có đến 2/3 số bệnh nhân tiến triển ít nhất 1 đợt nhiễm trùng sau ghép gan [29] Căn nguyên thường gặp phụ thuộc từng giai đoạn kể từ thời điểm cấy ghép [17]

Tháng đầu tiên sau ghép: Nhiễm trùng xảy ra chủ yếu là nhiễm khuẩn liên quan

đến phẫu thuật và chăm sóc sau phẫu thuật [29] Căn nguyên thường gặp nhất là:

P.aeruginosa, Enterobacter, S.aureus, K.pneumoniae, Stenotrophomonas maltophilla

Vị trí nhiễm khuẩn phổ biến là ổ bụng và phổi Ngoài ra viêm ruột kết do C.difficile

cũng có thể xảy ra ở bệnh nhân phải nằm viện kéo dài Giai đoạn này cũng cần lưu ý

đến nguy cơ nhiễm nấm Candida xâm lấn Uptodate khuyến cáo dự phòng bằng kháng

sinh (cả trong và sau phẫu thuật) ở những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm khuẩn Tài liệu

này cũng đề xuất dự phòng nấm Candida bằng fluconazol 400mg hàng ngày khi bệnh

nhân có ít nhất 1 yếu tố nguy cơ: thời gian phẫu thuật kéo dài, cấy ghép lại, suy thận

trước ghép, phải truyền máu với khối lượng lớn (≥ 40 đơn vị tế bào máu), nhiễm Candida

trong khi phẫu thuật [17]

Từ tháng thứ 2 đến tháng thứ 6: Nhiễm trùng xảy ra đa phần là nhiễm trùng cơ

hội và tái phát nhiễm trùng do sử dụng thuốc ƯCMD với cường độ cao [29] Cytomegalovirus (CMV) là căn nguyên quan trọng nhất gây nhiễm trùng cơ hội trong giai đoạn này, làm tăng tỷ lệ bệnh tật và tử vong sau ghép [17], [29], [46] Những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm CMV cao (ví dụ: nhận tạng ghép từ người cho nhiễm CMV) cần được dự phòng bằng ganciclovir hoặc valganciclovir trong ít nhất 3 tháng sau phẫu thuật

[46] Ngoài ra có thể gặp các căn nguyên nhiễm trùng cơ hội khác như: nấm Asperigillus,

Cryptococcus và vi khuẩn không điển hình (Listeria, Nocardia, Mycobacteria) [10]

Từ tháng thứ 6 trở đi: Nguy cơ nhiễm trùng cơ hội giảm đáng kể, do thuốc

ƯCMD đã được duy trì ổn định Lúc này, các nhiễm trùng mắc phải tại cộng đồng trở nên phổ biến hơn, thường gặp viêm phổi hoặc nhiễm trùng ổ bụng [10], [29]

1.2.3.2 Suy giảm chức năng thận

Suy thận cấp sau ghép gan: Tỷ lệ suy thận cấp sau ghép gan dao động từ

17-94% Mức độ nặng của suy thận cấp tỷ lệ thuận với nguy cơ nhiễm trùng và tử vong sau ghép Nguyên nhân suy thận cấp thường liên quan đến các biến cố sau phẫu thuật như: rối loạn huyết động, hội chứng thiếu máu cục bộ, rối loạn chức năng nguyên phát của mảnh ghép, độc tính của thuốc…[14]

Bệnh thận mạn sau ghép gan: Trong vòng 10 năm đầu tiên sau ghép gan,

30-80% bệnh nhân suy thận giai đoạn 3-4, với tỷ lệ tích lũy bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối, thậm chí phải ghép thận là 5-9% [29], [46] Phác đồ ƯCMD có CNI là nguyên

nhân chính gây ra bệnh thận mạn sau ghép gan Một số yếu tố nguy cơ khác thường liên quan tổn thương đã có từ trước khi cấy ghép (viêm cầu thận tăng sinh màng, đái tháo đường, bệnh thận IgA, hoại tử ống thận cấp) hoặc mắc phải trong phẫu thuật [14]

Theo dõi chức năng thận sau ghép gan: Theo dõi chức năng thận mỗi 3 tháng

trong 5 năm đầu tiên sau ghép và mỗi 6 tháng kể từ năm thứ 6 [9]

Chiến lược ức chế miễn dịch bảo tồn chức năng thận:

Năm 2018, Hiệp hội ghép gan quốc tế (ILTS) và châu Á (Asian Liver Transplant Network) đề xuất một số chiến lược ức chế miễn dịch giảm thiểu CNI nhằm bảo tồn chức năng thận của bệnh nhân sau ghép gan:

- Sử dụng tác nhân sinh học (ưu tiên IL2-RA) trong phác đồ dẫn nhập, kết hợp với trì hoãn bắt đầu hoặc giảm liều CNI ở tất cả các bệnh nhân [14], [70]

- Phối hợp MMF/MPA ngay từ đầu được khuyến cáo ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường để phòng ngừa khởi phát suy thận [70]

- Kể từ tháng thứ hai sau ghép, cân nhắc phối hợp everolimus với CNI liều thấp (≤ 5 ng/mL) Chiến lược này rất hiệu quả với bệnh nhân mắc CKD từ giai đoạn 3 (eGFR <

60 mL/phút/1m73m2) [14]

1.2.3.3 Đái tháo đường khởi phát sau ghép - NODAT

Tỷ lệ bệnh nhân mắc đái tháo đường trước ghép gan là 33%, tỷ lệ bệnh nhân mắc

đái tháo đường khởi phát sau ghép (New-onset Diabetes After Transplantation –

NODAT) là 26% Đái tháo đường là một chỉ dấu quan trọng cho biến cố tim mạch, huyết khối động mạch gan, thải ghép và tử vong sau ghép [14] Đồng thuận quốc tế năm 2003

về quản lý NODAT khuyến cáo đặt mục tiêu HbA1C là 6,5% hoặc cao hơn, trong khi ILTS 2018 đề xuất mục tiêu HbA1C là < 7% Cả hai tài liệu đều khuyến cáo hiệu chỉnh phác đồ ƯCMD giúp quản lý NODAT như sau: giảm thiểu corticosteroid càng sớm càng tốt, chuyển đổi tacrolimus sang cyclosporin nếu bệnh nhân không kiểm soát được đường huyết [14], [21] Theo AASLD 2012, insulin là tác nhân an toàn nhất giúp kiểm soát đường huyết trong giai đoạn bệnh nhân phải dùng corticosteroid cường độ cao Ở giai đoạn duy trì, lựa chọn metformin nếu bệnh nhân có chức năng thận bình thường, trong khi sulfonylureas được ưu tiên nếu bệnh nhân có suy giảm chức năng thận [46]

1.2.3.4 Bệnh lý ác tính

Ung thư sau ghép thường gặp nhất là ung thư da tiên phát và ung thư biểu mô gan (HCC) tái phát [14] Tỷ lệ tích lũy ung thư tiên phát sau ghép gan là 3-5% trong 3 năm đầu tiên và 10-20% trong 10 năm đầu tiên Tỷ lệ tái phát HCC sau 4 năm là 10% theo tiêu chuẩn Milan và 40-60% theo tiêu chuẩn Milan mở rộng [46] Chiến lược ƯCMD tối ưu để hạn chế biến chứng này chưa được nghiên cứu rõ ràng [14] Một số

hướng dẫn cho rằng nên phối hợp mTORi ở nhóm bệnh nhân ghép gan do HCC, do mTORi có tác dụng chống tăng sinh [14], [70]

1.3 Giám sát điều trị thông qua nồng độ đáy trong máu của tacrolimus

1.3.1 Sơ lược về tacrolimus

Tacrolimus (TAC) có cấu trúc phân tử thuộc nhóm macrolid, được chiết xuất và

phân lập từ chủng Streptomyces tsukubaemis [40] Tacrolimus là tác nhân quan trọng

nhất của phác đồ điều trị sau ghép, tuy vậy việc sử dụng thuốc tương đối phức tạp do cần phải giám sát nồng độ đáy nhằm tối ưu hóa chế độ liều [69]

1.3.1.2 Dược động học

Hấp thu: Giá trị sinh khả dụng (SKD) của thuốc biến thiên rất lớn giữa các cá

thể Giá trị SKD trung bình là 20-25%, nhưng khoảng dao động là từ 5-93% Sự có mặt của thức ăn có thể làm giảm tốc độ và mức độ hấp thu của thuốc, đặc biệt là sau những bữa ăn giàu chất béo Nồng độ đỉnh của thuốc có thể đạt được sau khi dùng thuốc 1-3 giờ Nồng độ tacrolimus đạt trạng thái ổn định trong vòng 3 ngày sau liều đầu tiên [86]

Phân bố: Trong máu, tacrolimus liên kết nhiều với hồng cầu và nồng độ thuốc

trong máu cao hơn nồng độ thuốc trong huyết tương (trung bình 15-20 lần) Trong huyết tương, tacrolimus có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương lên đến 99% [86]

Chuyển hóa: Tacrolimus chuyển hóa chủ yếu ở gan qua hệ thống CYP450 và rất

khó để phân biệt mức độ ảnh hưởng của từng isozym lên quá trình này CYP3A4 là isozym chiếm tỷ lệ 30-40% hệ thống CYP450 tại gan, do vậy cần lưu ý tương tác với những thuốc cảm ứng hoặc ức chế CYP3A4 Biểu hiện của CYP3A5 tại gan yếu hơn nhiều so với CYP3A4, nhưng do hiện tượng đa hình di truyền, mức độ ảnh hưởng của isozym này giữa các cá thể là rất khác nhau [66] Ảnh hưởng của đa hình di truyền đến nồng độ tacrolimus được trình bày trong phụ lục 4

Thải trừ: Các sản phẩm chuyển hóa của tacrolimus được thải 95% qua mật,

khoảng 2-3% qua nước tiểu [86] Ở bệnh nhân ghép gan, thời gian bán thải của viên nén giải phóng ngay là 12 giờ, của viên giải phóng kéo dài là 38 giờ [32]

1.3.1.3 Dạng bào chế, cách dùng và chuyển đổi giữa các dạng bào chế

Trên thị trường, tacrolimus được lưu hành với các dạng bào chế: dung dịch tiêm, thuốc dùng ngoài, viên uống (viên nén giải phóng ngay, viên nang giải phóng chậm và viên nén giải phóng kéo dài) Tacrolimus viên nén giải phóng kéo dài bản chất là một

hệ vận chuyển giúp tăng sinh khả dụng của thuốc [32]

Hiện nay bệnh viện TƯQĐ 108 đang sử dụng chế phẩm Prograft (dạng viên nén giải phóng ngay) và chế phẩm Advagraf (dạng viên nang giải phóng chậm) cho bệnh nhân ghép gan Với Prograf, bệnh nhân được uống 2 lần/ngày, mỗi lần cách nhau 12 giờ [86] Với Advagraf, bệnh nhân chỉ cần dùng duy nhất 1 liều tại cùng một thời điểm mỗi ngày (thường vào buổi sáng) [87] Tổng liều Prograf trong 24 giờ (02 lần/ngày) tương đương 1:1 với tổng liều Advagraf trong 24 giờ (01 lần/ngày) [87]

1.3.2 Vai trò, cách thức giám sát nồng độ đáy tacrolimus ở bệnh nhân ghép gan

1.3.2.1 Vai trò của giám sát nồng độ đáy tacrolimus

Tacrolimus (TAC) có khoảng điều trị hẹp, biến thiên nồng độ rất lớn giữa các cá thể về dược động học, dược lực học và đa hình di truyền Một sai lệch nhỏ trong quyết định liều lượng có thể dẫn đến thất bại điều trị [37], [72] Do đó việc giám sát nồng độ TAC thường quy là cần thiết, đặc biệt là trong giai đoạn đầu sau ghép gan, nhằm hiệu chỉnh liều để tối ưu hóa việc sử dụng thuốc [36]

1.3.2.2 Cách thức giám sát nồng độ đáy tacrolimus

Thông số dược động học dùng để giám sát: Diện tích dưới đường cong (AUC)

là chỉ số tốt nhất đánh giá sự phơi nhiễm TAC cũng như liều lượng TAC tối ưu, nhưng phương pháp này yêu cầu nhiều mẫu máu và chi phí lớn nên thường ít áp dụng trong thực hành lâm sàng thường quy Đa phần các trung tâm ghép tạng trên thế giới sử dụng nồng độ đáy trong máu toàn phần (Ctrough, C0) để hiệu chỉnh liều TAC [79]

Thời điểm lấy mẫu và tần suất định lượng: Thời điểm lấy mẫu thích hợp là 12

giờ sau khi dùng viên giải phóng ngay và 24 giờ sau khi dùng viên giải phóng chậm, nói chung là thực hiện đo nồng độ đáy TAC trong máu ngay trước khi dùng liều tiếp theo [32] Tần suất định lượng TAC được Uptodate 2020 khuyến cáo như hình 1.1:

Hình 1.1 Tần suất định lượng tacrolimus được khuyến cáo [32]

Các phương pháp định lượng: Do tacrolimus phân bố chính trong hồng cầu nên

mẫu định lượng nồng độ tacrolimus là máu toàn phần Các phương pháp được sử dụng phổ biến cho định lượng nồng độ TAC trong máu là phương pháp miễn dịch và phương pháp sắc kí lỏng khối phổ (LC-MS/MS) [35], [74] Ưu nhược điểm của từng phương pháp định lượng được trình bày trong phụ lục 3

Sử dụng kết quả định lượng để hiệu chỉnh liều: được thực hiện theo từng lượng

nhỏ và kết hợp với việc theo dõi nồng độ thuốc ngay sau khi hiệu chỉnh Đối với tacrolimus, mức độ điều chỉnh liều thường là 0,5-1 mg/lần Tacrolimus đạt nồng độ ở trạng thái ổn định sau bốn đến sáu liều [32] Nồng độ thuốc trong máu có thể bị ảnh

hưởng bởi nhiều yếu tố (xem Phụ lục 4)

1.3.2.3 Hướng dẫn về ngưỡng giám sát nồng độ đáy của tacrolimus

➢ Hội nghị đồng thuận các chuyên gia châu Âu năm 2009 và 2019

Hội nghị đồng thuận các chuyên gia châu Âu năm 2009 khuyến cáo về ngưỡng giám sát nồng độ đáy tacrolimus ở bệnh nhân ghép gan như sau: với phác đồ ƯCMD gồm corticosteroid và tacrolimus (có thể phối hợp thêm azathioprin), đích C0 tháng đầu tiên sau ghép là 10-20 ng/mL, 2 tháng tiếp theo là 5-15 ng/mL và duy trì 5-10 ng/mL kể

từ tháng thứ 4 sau ghép [79]

Hội nghị đồng thuận các chuyên gia châu Âu lần thứ 2 (năm 2019) đã bổ sung một số điểm mới trong khuyến cáo về ngưỡng nồng độ đáy tacrolimus ở bệnh nhân ghép

gan như sau [11]:

+ Khi được chỉ định phối hợp với MMF hay everolimus và corticosteroid, nồng

độ đáy của tacrolimus C0 nên được duy trì ở mức 6-10 ng/mL trong 4 tuần đầu tiên sau cấy ghép và 5-8 ng/mL sau đó Việc duy trì C0 > 10 ng/mL đem lại ít hiệu quả trong dự phòng thải ghép, nhưng tăng nguy cơ suy thận

+ Khi sử dụng TAC đơn trị liệu, hay chỉ dùng TAC trong giai đoạn dẫn nhập thì

C0 cần được duy trì ở mức cao hơn: 10-15 ng/mL trong 3 tuần đầu sau cấy ghép và

có thể hạ xuống còn 6-8 ng/mL Duy trì C0 TAC < 10 ng/mL trong tháng đầu tiên liên quan đến giảm nguy cơ suy thận trong vòng 1 năm sau ghép gan Trường hợp bệnh nhân

dùng đơn trị liệu TAC, duy trì C0 TAC từ 6-10 ng/mL trong 3 tháng đầu tiên, giảm xuống còn 5 ng/mL trong năm đầu tiên và 3 ng/mL từ năm thứ 2 [14]

➢ Hướng dẫn chung của Tổ chức ghép gan châu Á 2019 (trực thuộc ILTS)

về sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trong ghép gan

Trường hợp bệnh nhân được dẫn nhập bằng IL2-RA (hoặc ATG), khuyến cáo trì hoãn bắt đầu TAC sau 5 ngày hoặc hạ đích C0 TAC  8 ng/mL ngay từ đầu Trường hợp bệnh nhân được phối hợp với MMF/MPA, khuyến cáo giảm liều và duy trì C0 TAC  8 ng/mL trong 3 tháng đầu tiên sau cấy ghép [70]

➢ Đồng thuận về quản lý các rủi ro có thể thay đổi trong ghép tạng

(COMMIT) năm 2017

Tránh duy trì C0 TAC < 6 ng/mL nếu bệnh nhân không được dùng dẫn nhập Mục tiêu TAC C0 6-10 ng/mL trong tháng đầu sau cấy ghép, giảm xuống 4-8 ng/mL trong giai đoạn duy trì sau 1 tháng Mục tiêu C0 TAC có thể được hạ xuống 4-12 ng/mL nếu

sử dụng phối hợp với MMF, mTORi hay dẫn nhập với basiliximab [58]

➢ Tổng quan về thuốc ức chế miễn dịch trong ghép gan của Uptodate 2020

Liều khởi đầu của TAC là 0,5-1 mg/kg mỗi 12 giờ, đặt mục tiêu C0 TAC 7-10 ng/mL trong tuần đầu tiên Dùng liều thấp và đặt mục tiêu C0 TAC thấp với BN suy thận cần phối hợp MMF hoặc dẫn nhập bằng tác nhân sinh học Mục tiêu C0 TAC là 6 ng/mL được khuyến cáo đặt ra vào tháng thứ 6 sau cấy ghép, và 4-6 ng/mL là mức C0 được khuyến cáo từ sau cấy ghép 1 năm trở đi [69]

➢ Khuyến cáo về sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trong ghép gan của

Dynamed năm 2021

Dynamed 2021 sử dụng khuyến cáo năm 2017 của R Dhanasekaran về quản lý

sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trong ghép gan: TAC được bắt đầu vào 1-3 ngày sau ghép, đặt mục tiêu C0 10-12 ng/mL trong 1-2 tháng đầu tiên, sau đó giảm còn 7-9 ng/mL trong 3-6 tháng sau ghép và kể từ tháng thứ 7, hạ mục tiêu C0 TAC còn 5-8 ng/mL [9]

➢ Hội nghị đồng thuận các chuyên gia Ý năm 2020 về sử dụng thuốc ƯCMD

trong ghép gan

Khuyến cáo về giám sát nồng độ của Hội nghị đồng thuận các chuyên gia Ý năm

2020 chia làm 2 nhóm bệnh nhân: bệnh nhân tiêu chuẩn và bệnh nhân nặng [16] Chi tiết của khuyến cáo được trình bày trong Phụ lục 5

1.3.2.4 Chỉ số biến thiên nồng độ thuốc (MLVI)

Biến thiên cùng cá thể (IIV/IPV) về nồng độ đáy TAC đã được chứng minh là có liên quan đến kết cục lâm sàng ở bệnh nhân ghép thận Tuy nhiên, nghiên cứu của Van der Veer và các cộng sự trên 326 bệnh nhân ghép gan cho thấy IPV cao từ tháng thứ 6 sau phẫu thuật không liên quan đến tổn thương mảnh ghép [77] Trong ghép gan, chỉ số

biến thiên nồng độ thuốc MLVI (Medication Level Variability Index) được sử dụng để đánh giá mức độ biến thiên nồng độ tacrolimus ở bệnh nhân sau ghép gan, dự đoán được nguy cơ thải ghép MLVI được tính bằng giá trị độ lệch chuẩn (SD) của ít nhất 3 giá trị nồng độ C0 TAC liên tiếp được đo ở bệnh nhân Chỉ số MLVI > 2,0 thể hiện mức độ dao động nồng độ lớn [20], [63]

1.4 Tổng quan các nghiên cứu trên thế giới về thực trạng sử dụng và giám sát sử dụng thuốc ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép gan

➢ Thực trạng sử dụng phác đồ ƯCMD

Một nghiên cứu hồi cứu mô tả xu hướng sử dụng thuốc ƯCMD duy trì trên 1686 bệnh nhân ghép gan ở Đài Loan từ năm 2000 đến năm 2009 Theo đó, tỷ lệ phác đồ có TAC tăng lên đáng kể từ 22,3% lên đến 77,5% trong khi phác đồ có CsA giảm từ 58,9% còn 12,5% Tỷ lệ sử dụng AZA giảm từ 21,3% - 0,4% trong khi tỷ lệ sử dụng MPA tăng

từ 56,1% - 76,5% Năm 2009, phác đồ ƯCMD duy trì phổ biến nhất ở bệnh nhân sau ghép gan là phác đồ 2 thuốc, gồm có TAC và MPA (62,2%), theo đó là TAC đơn trị liệu

và phác đồ bộ ba (TAC, MPA, corticosteroid) [33]

Khảo sát việc sử dụng thuốc ƯCMD trên bệnh nhân ghép gan tại Hoa Kỳ từ năm

1999 đến 2008 của Russell và John được đăng tải trên tạp chí Liver Transplantatin vào

năm 2011 Theo đó, trong giai đoạn nghiên cứu, việc dẫn nhập bằng tác nhân sinh học chưa thực sự phổ biến Năm 2008, 73,4% bệnh nhân không dẫn nhập với tác nhân sinh học nào, 14,6% bệnh nhân được dẫn nhập bằng một tác nhân IL2-RA và 11,4% bệnh nhân sử dụng kháng thể đa dòng Tại thời điểm xuất viện, phác đồ bộ ba gồm TAC, MMF/MPA và corticosteroid là phổ biến nhất, theo sau đó là phác đồ 2 thuốc gồm TAC, MMF/MPA hoặc TAC, corticosteroid Sau cấy ghép 1-2 năm, phác đồ duy trì phổ biến

là TAC đơn trị liệu hoặc phối hợp với MMF/MPA [82]

➢ Thực trạng giám sát nồng độ tacrolimus

Nghiên cứu tổng quan hệ thống và phân tích gộp từ 32 RCT và 32 nghiên cứu quan sát của Rodríguez-Perálvarez cùng các cộng sự vào năm 2012 chỉ ra xu hướng điều chỉnh nồng độ C0 TAC ở bệnh nhân ghép gan như sau: 10-15 ng/mL trong 4-6 tuần đầu tiên và dần giảm xuống mức 5-10 ng/mL trong thời gian dài Nghiên cứu chỉ ra đích C0

TAC trong các RCT thường là 10-12 ng/mL trong tháng đầu tiên, trong khi các nghiên cứu quan sát cho thấy các trung tâm ghép tạng thường hướng đến mức C0 TAC thấp hơn: 7-10 ng/mL, và đều phối hợp với các tác nhân ƯCMD khác Đa số nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ thải ghép cấp tế bào đã được xác định qua sinh thiết (sau khi có biểu hiện lâm sàng nghi ngờ) là 20-30% Tỷ lệ bệnh nhân suy giảm chức năng thận lên đến 60% trong vòng 5 năm sau ghép, và phơi nhiễm với TAC ở nồng độ cao có liên hệ mật thiết với biến cố này Nhóm tác giả khuyến cáo đặt mục tiêu C0 TAC trong khoảng từ 6-10 ng/mL

trong 4–6 tuần đầu tiên sau ghép gan Sau đó, giảm dần liều để đạt được C0 từ 4-8 ng/mL trong thời gian dài [62]

1.5 Đôi nét về thực hành ghép gan tại bệnh viện TƯQĐ 108

1.5.1 Thực trạng ghép gan tại bệnh viện

Bệnh viện TƯQĐ 108 đã thực hiện ca ghép gan đầu tiên từ người hiến còn sống vào tháng 10 năm 2017: bệnh nhân nữ 56 tuổi, xơ gan mật nguyên phát, người hiến gan

là con trai ruột Từ đó đến nay, bệnh viện luôn trung tâm đứng đầu cả nước về ghép gan với 108 ca ghép được thực hiện, chiếm 30% tổng số ca ghép gan toàn quốc [4], [5]

1.5.2 Phác đồ ức chế miễn dịch sử dụng cho bệnh nhân ghép gan tại bệnh viện

Quy trình sử dụng thuốc ƯCMD ở bệnh nhân ghép gan tại bệnh viện được thể hiện trong bảng 1.1

Bảng 1.1 Quy trình sử dụng thuốc ức chế miễn dịch ở bệnh nhân ghép gan giai

đoạn nội trú

Quy ước: N0 là ngày ghép Me-pred IV: methylprednisolon tiêm tĩnh mạch

Khoa theo dõi

Khoa B3B - phẫu thuật gan mật

Xuất viện

Thuốc

Me-pred IV dẫn nhập Steroid

duy trì

Steroid duy trì

Steroid duy trì Steroid duy trì Simulect

20mg

Simulect

Giai đoạn dẫn nhập: Ngày N0, vào thời điểm phẫu thuật, bệnh nhân được dùng

1 liều bolus methylprednisolon IV và 1 liều Simulect (basiliximab) 20mg Liều basiliximab 20mg thứ hai được chỉ định vào ngày N4

Giai đoạn duy trì: Phác đồ bộ ba gồm TAC-MMF-steroid được chỉ định ở hầu

hết bệnh nhân Thời điểm uống TAC và MMF trong ngày là 8 giờ và 20 giờ Thời điểm dùng corticosteroid là 8 giờ sáng hàng ngày

Đối với bệnh nhân được phẫu thuật vào buổi sáng, liều TAC đầu tiên được dùng vào 20 giờ tối cùng ngày (N0) Đối với BN được phẫu thuật vào buổi chiều-tối, liều TAC đầu tiên được dùng vào 8 giờ sáng hôm sau (N1) Kể từ đó, TAC được duy trì liên tục ở bệnh nhân cho đến khi xuất viện Liều của TAC được điều chỉnh theo nồng độ đáy

C0 để đạt ngưỡng điều trị Chế phẩm được sử dụng trong giai đoạn này là Prograf Corticosteroid được duy trì sau ghép cùng với tacrolimus, được chia thành 2 giai đoạn: tiêm truyền tĩnh mạch (methylprednisolon) và chuyển sang đường uống (prednisolon)

Bệnh nhân được ngừng steroid trong vòng 1 tháng sau ghép gan Tuy nhiên, tùy vào diễn biến lâm sàng thực tế, thời gian sử dụng steroid có thể kéo dài hơn hoặc ngắn hơn Vào ngày N5-N7, bệnh nhân được chuyển sang theo dõi ở khoa B3B và được bắt đầu

sử dụng thêm MMF với mức liều 1000mg chia 2 lần/ngày Nếu bệnh nhân có rối loạn tiêu hóa, liều MMF có thể giảm hoặc thậm chí ngừng và đổi sang everolimus

Giai đoạn điều trị ngoại trú: Bệnh nhân được xuất viện khi đã có cải thiện ổn

định về lâm sàng và lựa chọn được phác đồ ƯCMD duy trì phù hợp nhất Phác đồ này được duy trì trong suốt thời gian ngoại trú Bệnh nhân sẽ phải tái khám thường xuyên

để được theo dõi tiến triển của mảnh ghép, chức năng gan, công thức máu,… qua đó, bác sĩ điều trị có thể hiệu chỉnh phác đồ ƯCMD khi cần thiết Tần suất tái khám trùng với tần suất định lượng nồng độ tacrolimus (xem bảng 1.2)

1.5.3 Quy trình giám sát nồng độ đáy tacrolimus tại bệnh viện

Đối với bệnh nhân dùng liều TAC đầu tiên vào 20 giờ tối ngày N0, lần định lượng

C0 TAC đầu tiên là vào sáng ngày N1 Đối với bệnh nhân dùng liều TAC đầu tiên được dùng vào 8 giờ sáng ngày N1, lần định lượng C0 TAC đầu tiên là vào sáng ngày N2 Tần suất định lượng tacrolimus được trình bày trong bảng 1.2

Bảng 1.2 Tần suất định lượng nồng độ đáy tacrolimus tại bệnh viện

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Bệnh án nội trú và ngoại trú của bệnh nhân được ghép gan lần đầu tiên tại bệnh viện TƯQĐ 108 trong khoảng thời gian từ 01/01/2020 đến 31/12/2021

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Bệnh nhân dưới 18 tuổi

- Không tiếp cận được bệnh án

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp thu thập mẫu

Nghiên cứu hồi cứu, theo dõi dọc nhóm bệnh nhân theo 2 giai đoạn: giai đoạn nội trú đợt ghép và giai đoạn ngoại trú Thời điểm kết thúc nghiên cứu là 31/05/2022 Quy trình sàng lọc, lựa chọn bệnh án được tiến hành như sau:

- Bước 1: Thu thập danh sách mã bệnh án

+ Đối với bệnh án nội trú: tiến hành thu thập danh sách mã bệnh án của bệnh nhân ghép gan (mỗi bệnh nhân có mã hồ sơ riêng) tính từ ngày ghép cho đến khi ra viện, được ghép gan tại bệnh viện TƯQĐ 108 từ 01/01/2020 đến 31/12/2021

+ Đối với bệnh án ngoại trú: dựa trên mã hồ sơ bệnh nhân đã có, tiến hành thu thập danh sách mã bệnh án ngoại trú tương ứng Bệnh án được thu thập liên tục kể từ thời điểm xuất viện đến thời điểm cuối cùng thu thập được hoặc thời điểm kết thúc nghiên cứu (31/5/2022)

- Bước 2: Thu thập bệnh án

Các bệnh án được sắp xếp tại kho lưu trữ theo khoa phòng và theo mã lưu trữ bệnh án Vì vậy, cần tra cứu mã lưu trữ bệnh án dựa trên mã bệnh án tại Phòng kế hoạch tổng hợp - bệnh viện TƯQĐ 108, thu được danh sách mã lưu trữ bệnh án

- Bước 3: Sàng lọc bệnh án

Sàng lọc bệnh án theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ để thu được danh sách bệnh nhân đưa vào nghiên cứu

- Bước 4: Thu thập dữ liệu phù hợp

Sau khi đã lựa chọn được các bệnh án phù hợp, tiến hành thu thập dữ liệu và điền thông tin vào Mẫu thu thập thông tin bệnh nhân được thiết kế dựa trên các chỉ tiêu nghiên cứu (Phụ lục 1)

2.2.2 Nội dung nghiên cứu

2.2.2.1 Khảo sát phác đồ ức chế miễn dịch sử dụng trên bệnh nhân ghép gan

➢ Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu

- Đặc điểm chung của bệnh nhân và nguồn tạng hiến

- Đặc điểm bệnh lý gan trước ghép

- Đặc điểm liên quan đến nguy cơ miễn dịch

- Đặc điểm theo dõi bệnh nhân trong nghiên cứu

➢ Đặc điểm phác đồ ức chế miễn dịch dẫn nhập

- Đặc điểm sử dụng corticosteroid trong điều trị dẫn nhập: thời điểm, liều dùng

- Đặc điểm sử dụng tác nhân sinh học trong điều trị dẫn nhập: thời điểm, liều dùng

➢ Đặc điểm phác đồ ức chế miễn dịch duy trì

Đặc điểm chung về phác đồ duy trì

- Tỷ lệ sử dụng các phác đồ ức chế miễn dịch trong giai đoạn nội trú và ngoại trú

- Đặc điểm về chuyển đổi phác đồ điều trị

Đặc điểm sử dụng corticosteroid

- Đặc điểm sử dụng corticosteroid trong hai giai đoạn: tiêm truyền tĩnh mạch và chuyển đổi sang đường uống

Đặc điểm sử dụng mycophenolat mofetil (MMF) và everolimus

- Đặc điểm về liều dùng và thời điểm dùng

Đặc điểm sử dụng tacrolimus

- Liều dùng tacrolimus trong giai đoạn nội trú và giai đoạn ngoại trú

- Tỷ lệ ngừng tacrolimus trong giai đoạn nội trú và lý do

- Đặc điểm giám sát nồng độ đáy C0 tacrolimus so với ngưỡng khuyến cáo trong giai đoạn nội trú và giai đoạn ngoại trú

- Đặc điểm chỉ số biến thiên nồng độ thuốc MLVI của tacrolimus trong giai đoạn nội trú và giai đoạn ngoại trú

- Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng thuốc có tương tác dược động học với tacrolimus trong quá trình điều trị

2.2.2.2 Khảo sát hiệu quả và an toàn liên quan đến thuốc ức chế miễn dịch trên bệnh nhân ghép gan

➢ Hiệu quả điều trị

- Đặc điểm theo dõi chức năng gan sau ghép qua các xét nghiệm cận lâm sàng

- Biến cố thải ghép xuất hiện trong quá trình theo dõi

➢ Biến cố bất lợi

- Đặc điểm chức năng thận trong giai đoạn điều trị nội trú và ngoại trú

- Đánh giá biến cố suy thận cấp trong giai đoạn nội trú theo tiêu chuẩn RIFLE

- Tỷ lệ tích lũy bệnh nhân mắc đái tháo đường khởi phát sau ghép (NODAT) trong

1 năm điều trị đầu tiên

- Tỷ lệ tích lũy bệnh nhân mắc cytomegalovirus trong 1 năm điều trị đầu tiên

- Tỷ lệ mắc nhiễm trùng và các tác dụng không mong muốn khác

2.2.3 Một số quy ước sử dụng trong nghiên cứu

2.2.3.1 Mô tả nguy cơ miễn dịch của bệnh nhân

Hiện nay chưa có hướng dẫn nào định nghĩa về phân tầng nguy cơ miễn dịch Do vậy, chúng tôi tiến hành liệt kê một số yếu tố làm tăng nguy cơ thải ghép của mẫu nghiên cứu bao gồm: bất tương hợp nhóm máu ABO, tái ghép do thải ghép, phản ứng Crossmatch dương tính, người nhận 18-25 tuổi, tìm thấy kháng thể đặc hiệu người cho trong huyết thanh người nhận (DSA)

2.2.3.2 Đánh giá chức năng gan của bệnh nhân

Chức năng gan được đánh giá dựa trên từng chức năng sinh lý của gan, thông qua các xét nghiệm cận lâm sàng [78]:

- Mức độ tổn thương tế bào gan: AST, ALT, GGT (U/L)

- Chức năng tạo mật: Bilirubin toàn phần, Bilirubin tự do (mol/L)

- Chức năng sản xuất: PT-RP và INR (s), Protein toàn phần và Albumin (g/L)

2.2.3.3 Ngưỡng đồng thuận để phân tích nồng độ đáy tacrolimus

Sử dụng khuyến cáo của Hội nghị đồng thuận các chuyên gia châu Âu năm 2019 làm căn cứ để khảo sát Đích nồng độ đáy tacrolimus giai đoạn nội trú là 6-10 ng/mL và trong giai đoạn ngoại trú là 5-8 ng/mL Nếu C0 TAC ghi nhận được nằm dưới cận dưới của khoảng nồng độ đích được định nghĩa là thấp hơn đích, ngược lại nếu nồng độ này vượt qua ngoài giới hạn trên thì được coi là cao hơn đích

2.2.3.4 Biến cố bất lợi của bệnh nhân

➢ Biến cố thải ghép

+ Thải ghép tế bào (TCMR): sinh thiết gan và đánh giá kết quả sinh thiết theo tiêu chuẩn của Banff – 1997 là “tiêu chuẩn vàng” để chẩn đoán phân biệt và đánh giá mức độ thải ghép cấp [14]

+ Thải ghép dịch thể (AMR) cấp tính được xác định nếu người bệnh đáp ứng

đủ 4/4 tiêu chí sau: (1) tìm thấy DSA trong huyết thanh; (2) có bằng chứng mô bệnh học về tổn thương tế bào nội mô vi mạch lan tỏa và viêm vi mạch; (3) C4D (+) mạnh

mẽ và lan tỏa trong mô mảnh ghép và (4) loại trừ hợp lý các nguyên nhân khác [14] Chẩn đoán xác định được ghi nhận trong bệnh án

➢ Suy giảm chức năng thận

Chức năng thận của bệnh nhân được biểu hiện qua giá trị mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) được tính bằng công thức MDRD:

Với nam: eGFR (ml/ph/1.73m2) = 175 × (SCr

Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị suy thận cấp của bộ Y tế năm 2015 quy định ngưỡng mức lọc cầu thận để chẩn đoán suy thận cấp là 60 mL/phút [2] AASLD khuyến cáo sử dụng tiêu chuẩn RIFLE để đánh giá mức độ suy thận cấp sau ghép gan [81]

Bảng 2.1 Tiêu chuẩn RIFLE đánh giá mức độ suy thận cấp

Có nguy cơ (R) SCr tăng 1,5 lần hoặc GFR giảm trên 25%

Tổn thương (I) SCr tăng 2,0 lần hoặc GFR giảm trên 50%

Suy thận (F) SCr tăng 3,0 lần, GFR giảm trên 75% hoặc SCr ≥ 354 mol/L Mất chức năng (L) Mất chức năng thận trong vòng > 4 tuần

ESRD (E) Bệnh thận giai đoạn cuối

Đặc điểm biến cố suy thận mạn được đánh giá theo thang phân loại giai đoạn CKD theo mức lọc cầu thận ước tính (eGFR, tính bằng công thức MDRD) trong Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh thận mạn của KDIGO 2012 [39]

Bảng 2.2 Phân loại giai đoạn suy thận mạn theo mức lọc cầu thận ước tính

eGFR

(mL/ph/1.73m2) ≥ 90 60 – 89 30 – 59 15 – 29 < 15 hoặc

chạy thận

➢ Nhiễm cytomegalovirus (CMV) sau ghép

Nhiễm CMV sau ghép được chẩn đoán dựa vào các đặc điểm lâm sàng và phản ứng chuỗi polymerase định lượng (qPCR) Lượng virus > 1000 bản sao/ml đối với CMV được coi là có liên quan về mặt lâm sàng [34]

➢ Đái tháo đường khởi phát sau ghép

Đồng thuận quốc tế về NODAT năm 2003 thống nhất chẩn đoán NODAT theo tiêu chuẩn của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ: kết quả xét nghiệm đường huyết lúc đói ≥ 7,0 mmol/L (126 mg/dL) hoặc đường huyết sau ăn 2h ≥ 11,1 mmol/L (200 mg/dL) hoặc HbA1c ≥ 6,5% (48 mmol/mol) hoặc bệnh nhân có triệu chứng kinh điển của tăng glucose huyết hoặc mức glucose huyết tương ở thời điểm bất kỳ ≥ 200 mg/dL (hay 11,1 mmol/L) [21], [71]

2.2.3.5 Tương tác của tacrolimus với các thuốc dùng kèm

Tương tác của tacrolimus và thuốc dùng kèm bao gồm các tương tác dược động học làm giảm C0 hoặc tăng C0 của TAC Các tương tác này được tra cứu từ thông tin trong tờ thông tin sản phẩm của tacrolimus [86], Dược thư quốc gia Anh phiên bản 80 [19], Dược thư quốc gia Việt Nam năm 2015 [1] và Stockley’s Drug Interactions 2010 [7] Chúng tôi lựa chọn những cặp tương tác ở mức độ chống chỉ định và nghiêm trọng, được trình bày cụ thể trong phụ lục 6

2.2.3.6 Quy ước chuyển đổi liều giữa methylprednisolon và prednisolon

Liều của methylprednisolon đường uống được quy đổi tương đương với liều prednisolon đường uống như sau [38]:

4× 𝐿𝑖ề𝑢𝑚𝑒𝑡ℎ𝑦𝑙𝑝𝑟𝑒𝑑𝑛𝑖𝑠𝑜𝑙𝑜𝑛

2.2.3.7 Chỉ số biến thiên nồng độ thuốc của tacrolimus (MLVI)

Giá trị biến thiên nồng độ tacrolimus trong máu (MLVI) được tính như sau:

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Khảo sát phác đồ ức chế miễn dịch sử dụng trên bệnh nhân ghép gan

3.1.1 Đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu

3.1.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân và nguồn tạng hiến

Kết quả lựa chọn bệnh nhân đưa vào nghiên cứu được thể hiện trong sơ đồ sau:

Tổng cộng có 80 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu Đặc điểm chung bệnh nhân và nguồn tạng hiến được trình bày ở bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân và nguồn tạng hiến

Nguồn gan hiến

*: Trung vị (IQR); min – max

Bệnh nhân được ghép gan tại bệnh viện từ 01/01/2020 đến 31/12/2021 (N = 83)

Bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn (N = 83)

BN dưới 18 tuổi (n = 3)

Bệnh nhân đưa vào nghiên cứu (N = 80)

Nhận xét: Các bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu chủ yếu trong độ tuổi trung

niên (trung vị 54 tuổi), bệnh nhân nam giới chiếm đa số với tỷ lệ lên đến 93,8% Bệnh nhân thừa cân và béo phì chiếm hơn một nửa mẫu nghiên cứu Bệnh lý mạn tính mắc kèm phổ biến nhất là đái tháo đường type II (22,5%), tăng huyết áp (21,3%) và suy thận (13,8%) Xu hướng ghép gan trong mẫu nghiên cứu chủ yếu là ghép từ người hiến còn sống (97,5%) và không cùng huyết thống

3.1.1.2 Đặc điểm bệnh lý gan trước ghép

Đặc điểm bệnh lý gan trước ghép được trình bày trong bảng 3.2

Bảng 3.2 Đặc điểm bệnh lý gan trước ghép

N = 80 Chỉ định ghép gan

Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) 31 (38,7)

Nguyên nhân gây ra bệnh lý gan

Nhận xét: Các chỉ định ghép gan phổ biến ở bệnh viện TƯQĐ 108 là ung thư

biểu mô tế bào gan (HCC), suy gan cấp và xơ gan, với tỷ lệ lần lượt là 38,7%, 35% và 23,8% Ngoài ra có 02 bệnh nhân ghép gan do ung thư biểu mô đường mật (CCA) Nguyên nhân dẫn đến bệnh lý gan phải ghép phổ biến nhất là virus viêm gan B (72,5%)

và rượu (20%) Một số nguyên nhân khác có thể kể đến là: virus viêm gan C (5%), sỏi mật (5%), 1 bệnh nhân ung thư gan di căn từ đại tràng và 1 bệnh nhân suy gan cấp do ngộ độc thực phẩm chức năng Có 16 bệnh nhân (20%) có điểm MELD 40 (mức cao nhất), 100% số bệnh nhân này nhập viện do suy gan cấp

3.1.1.3 Đặc điểm liên quan nguy cơ miễn dịch

Các đặc điểm liên quan đến nguy cơ miễn dịch được trình bày trong bảng 3.3

Bảng 3.3 Đặc điểm liên quan nguy cơ miễn dịch

Nhận xét: Không có bệnh nhân nào trong độ tuổi 18-25 hay tái ghép gan hay có kết

quả DSA (+) Có 1 bệnh nhân ghi nhận phản ứng Crossmatch (+) trước ghép Có 75% bệnh nhân được nhận tạng hiến từ người cho đồng nhất về nhóm máu ABO Có 1 cặp ghép không tìm được thông tin về người cho, đây là ca ghép từ người hiến chết não

3.1.1.4 Đặc điểm theo dõi bệnh nhân trong nghiên cứu

Đặc điểm về thời gian theo dõi bệnh nhân được trình bày trong bảng 3.4

Bảng 3.4 Đặc điểm theo dõi bệnh nhân

Số ngày điều trị nội trú đợt ghép gan* 25,5 (21,8 − 29,3);

2 − 78

Tỷ lệ BN có thời gian theo dõi nội trú ghép gan > 30 ngày 18 (22,5)

Nguyên nhân các lần tái nhập viện sau ghép gan

Số tháng theo dõi ngoại trú trong nghiên cứu* 11,0 (4,6 − 17,8);

0 − 27

*: Trung vị (IQR); min – max

Nhận xét: Trung vị thời gian điều trị nội trú là 25,5 ngày Có 22,5% bệnh nhân

có thời gian điều trị nội trú kéo dài > 30 ngày và 6,3% bệnh nhân tử vong sau ghép Có

32 bệnh nhân phải nhập viện thêm ít nhất 1 lần sau khi đã xuất viện Nguyên nhân chủ yếu là các biến cố trên đường mật (62,5%) như: hẹp mật, rò mật, nhiễm khuẩn mật Ngoài ra còn do nồng độ đáy tacrolimus dao động bất thường (12,5%), phải điều trị suy thận (12,5%), khác (rối loạn tiêu hóa, nghi thải ghép, suy tủy…) Trong thời gian theo dõi ngoại trú, trung vị số tháng theo dõi là 11 tháng, dài nhất là 27 tháng kể từ thời điểm xuất viện

3.1.2 Đặc điểm phác đồ ức chế miễn dịch dẫn nhập

Thuốc dùng trong mổ được thể hiện qua “Biên bản vô cảm” Trong quá trình thu thập số liệu, do không tìm được biên bản này trong bệnh án của 2 bệnh nhân, chúng tôi tiến hành khảo sát đặc điểm phác đồ ức chế miễn dịch dẫn nhập trên 78 bệnh nhân Phác

đồ ƯCMD dẫn nhập bao gồm corticosteroid và tác nhân sinh học Đặc điểm sử dụng hai

thuốc này trong giai đoạn dẫn nhập được mô tả trong bảng 3.5 và bảng 3.6

Bảng 3.5 Đặc điểm sử dụng corticosteroid trong phác đồ dẫn nhập

Nhận xét: 100% bệnh nhân được sử dụng 1 liều bolus corticosteroid trong ghép

gan Tác nhân được lựa chọn là methylprednisolon, với liều trung bình là 10 mg/kg

Bảng 3.6 Đặc điểm sử dụng tác nhân sinh học trong phác đồ dẫn nhập

ngày N0 Có 91% bệnh nhân được sử dụng tiếp liều thứ hai vào ngày N4 Có 07 bệnh nhân không được sử dụng liều thứ hai, trong đó có 02 bệnh nhân tử vong trước ngày N4 Những bệnh nhân còn lại, mặc dù Simulect 20mg vào ngày N4 vẫn được ghi trong biên bản hội chẩn khoa, nghiên cứu không ghi nhận sử dụng thuốc trong bệnh trình điều trị của bệnh nhân

3.1.3 Đặc điểm phác đồ ức chế miễn dịch duy trì

3.1.3.1 Đặc điểm chung về phác đồ duy trì

➢ Giai đoạn nội trú đợt ghép

Mô tả tỷ lệ sử dụng các thuốc trong phác đồ ức chế miễn dịch duy trì dùng trong giai đoạn nội trú đợt ghép, từ ngày N1 (ngày thứ nhất sau ngày ghép) tới trước khi ra viện được trình bày trong hình 3.1

Hình 3.1 Đặc điểm sử dụng thuốc ức chế miễn dịch duy trì giai đoạn nội trú

Nhận xét:

Với tacrolimus, tất cả bệnh nhân được sử dụng tacrolimus ngay từ ngày N1 sau

phẫu thuật ghép và được duy trì đến hết giai đoạn điều trị nội trú Tuy nhiên vào khoảng ngày N17 đến N22, một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân phải ngừng TAC, sau đó tái sử dụng lại

(các trường hợp này sẽ được làm rõ hơn ở phần 3.1.3.5 Đặc điểm sử dụng tacrolimus)

Với corticosteroid, 100% bệnh nhân được sử dụng thuốc này trong giai đoạn điều

trị nội trú Bắt đầu từ ngày N17, tỷ lệ dùng steroid giảm dần do một số bệnh nhân được ngừng prednisolon từ trước khi xuất viện

Với mycophenolat mofetil (MMF), khoảng 90% bệnh nhân được sử dụng MMF

trong giai đoạn nội trú, đa phần được bắt đầu dùng từ ngày N5 đến N7

Với everolimus (EVR), một tỷ lệ rất nhỏ bệnh nhân được dùng everolimus, tỷ lệ

này tăng cùng với xu hướng giảm tỷ lệ dùng MMF Đây là những bệnh nhân được chuyển đổi thuốc ƯCMD duy trì từ MMF sang EVR

Từ ngày N33, còn 17 bệnh nhân tiếp tục được điều trị nội trú Trong đó, có 1 bệnh nhân dùng phác đồ TAC + steroid + EVR, có 3 bệnh nhân dùng TAC + steroid và

13 bệnh nhân dùng phác đồ TAC + steroid + MMF

➢ Giai đoạn ngoại trú

Hình 3.2 thống kê tỷ lệ sử dụng các loại phác đồ trong giai đoạn quản lý ngoại trú, trong đó T0 được tính là phác đồ ngoại trú được kê khi ra viện của đợt ghép

Tháng (T) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 15 18 21 24

Số BN theo dõi 71 69 66 66 67 62 59 59 51 48 47 43 42 35 25 14 10

Chú giải: TAC- tacrolimus; MMF- mycophenolat mofetil; EVR- everolimus; COR- corticosteroid

Hình 3.2 Đặc điểm sử dụng phác đồ ức chế miễn dịch duy trì giai đoạn ngoại trú Nhận xét:

Số lượng bệnh nhân theo dõi tại từng thời điểm giảm dần liên quan đến một số

lý do: bệnh nhân phải nhập viện trong giai đoạn đang theo dõi ngoại trú, ngừng quản lý tại BV TƯQĐ 108, hoặc kết thúc thời gian theo dõi của nghiên cứu

Tại thời điểm xuất viện (T0): 70% bệnh nhân được duy trì phác đồ bộ ba gồm TAC + MMF + steroid Có 25% bệnh nhân đã ngừng steroid trước khi xuất viện do vậy dùng phác đồ duy trì hai thuốc TAC + MMF Ngoài ra, một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân (5%) dùng phác đồ duy trì gồm TAC + EVR + steroid

Theo thời gian, tỷ lệ dùng các phác đồ ba thuốc TAC + MMF + steroid hoặc TAC + EVR + steroid giảm dần Đồng thời, tỷ lệ dùng các phác đồ hai thuốc TAC + MMF hoặc TAC + EVR tăng dần, trong đó phác đồ TAC + MMF chiếm ưu thế hơn cả Thời gian duy trì steroid dài nhất là 4 tháng kể từ khi xuất viện

TAC đơn độc 0% 0% 0% 3% 4% 5% 3% 3% 2% 4% 4% 5% 5% 0% 0% 0% 0% TAC-EVR 0% 6% 20% 23% 31% 31% 29% 31% 29% 31% 32% 33% 29% 34% 28% 29% 40% TAC-MMF 23% 54% 73% 73% 64% 65% 68% 66% 69% 65% 64% 63% 67% 66% 72% 71% 60% TAC-EVR-COR 7% 10% 3% 2% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% TAC-MMF-COR 70% 30% 5% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0%

Nghiên cứu ghi nhận một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân (< 5%) dùng phác đồ TAC đơn trị liệu trong khoảng thời gian từ tháng thứ 3 đến tháng 12 theo dõi ngoại trú Tuy nhiên sau đó tất cả những bệnh nhân này đều chuyển sang phác đồ phối hợp

➢ Chuyển đổi trong phác đồ ƯCMD điều trị ngoại trú

Bảng 3.7 mô tả đặc điểm chuyển đổi trong phác đồ ức chế miễn dịch ngoại trú

Bảng 3.7 Đặc điểm chuyển đổi trong phác đồ ức chế miễn dịch ngoại trú

n (%) N = 80

Thời gian chuyển đổi (tháng)* Chuyển đổi hoạt chất

Chuyển MMF/MPA sang EVR 30 (37,5) 7,4 (3,9 − 12,6);

0,2 − 25,1 Chuyển EVR sang MMF/MPA 8 (10,0) 9,9 (5,1 − 10,7);

2,2 − 18,0

Chuyển đổi dạng bào chế của tacrolimus

Chuyển PROGRAF sang ADVAGRAF 6 (7,5) 5,6 (5,1 – 5,6);

3,7 – 5,6

*: Trung vị (IQR); min – max

Nhận xét:

Chúng tôi ghi nhận 2 kiểu chuyển đổi: hoạt chất và dạng bào chế của tacrolimus

Về chuyển đổi hoạt chất, có 30 (37,5%) bệnh nhân chuyển từ hoạt chất

MMF/MPA sang EVR, trong đó 16/30 trường hợp được chuyển đổi khi đang suy thận

ở giai đoạn 2, 3, 4 Chuyển đổi này thực hiện trong khoảng thời gian là 7,4 tháng, tứ phân vị là 3,9 đến 12,6 tháng Ngược lại, có 8 (10,0%) bệnh nhân được chuyển đổi từ EVR sang MMF/MPA trong trung vị thời gian khoảng 10 tháng

Về chuyển đổi dạng bào chế của tacrolimus, 6 bệnh nhân được đổi từ PROGRAF

(giải phóng ngay) sang ADVAGRAF (giải phóng chậm), với trung vị thời gian chuyển đổi là 5,6 tháng Có 1 bệnh nhân phải quay lại chế độ dùng PROGRAF như cũ

3.1.3.2 Đặc điểm sử dụng corticosteroid giai đoạn duy trì

Sau mũi bolus tại thời điểm phẫu thuật, corticosteroid tiếp tục được duy trì sau ghép qua 2 giai đoạn chính: dùng đường tĩnh mạch và dùng đường uống

➢ Giai đoạn (1): Dùng đường tĩnh mạch

Tác nhân được lựa chọn là methylprednisolon có chế độ giảm liều từ từ Thời điểm dùng là 8 giờ sáng hàng ngày Đặc điểm sử dụng methylpredinosolon đường tĩnh mạch được trình bày trong bảng 3.8

Bảng 3.8 Đặc điểm sử dụng methylprednisolon tiêm tĩnh mạch giai đoạn nội trú

*: Trung vị (IQR); min – max

Nhận xét:

Trong phác đồ duy trì, 56,3% bệnh nhân bắt đầu dùng liều duy trì tĩnh mạch 200mg Mức liều 160 mg và 180 mg cũng phổ biến với tỷ lệ lần lượt là 21,3% và 18,7%

Có 3 bệnh nhân dùng liều cao hơn 200 mg đều có chỉ số BMI cao ( > 24 kg/m2)

Trong quá trình giảm liều đường tĩnh mạch, có 15 bệnh nhân (chiếm 18,8%) phải tăng liều bất chợt Tất cả các bệnh nhân này đều có các xét nghiệm men gan đột nhiên tăng cao và/hoặc có những triệu chứng nghi ngờ thải ghép

Trước khi chuyển sang steroid ường uống, mức liều tĩnh mạch phổ biến nhất là

40 mg, chiếm 67,5% bệnh nhân được chuyển sang uống

Trung vị thời gian duy trì steroid đường tĩnh mạch là 12 ngày Có 1 bệnh nhân phải duy trì được tĩnh mạch trong tổng cộng 38 ngày

➢ Giai đoạn (2): Chuyển đổi sang đường uống

Trong số 80 bệnh nhân, 71 bệnh nhân được chuyển sang prednisolon; 6 bệnh nhân sử dụng methylprednisolon, còn lại 3 bệnh nhân tử vong trong khi đang dùng đường tĩnh mạch sẽ không được đưa vào khảo sát này

Đặc điểm về liều dùng đường uống được trình bày trong bảng 3.9, trong đó các liều được quy đổi theo prednisolon

Bảng 3.9 Đặc điểm sử dụng prednisolon (hoặc tương đương) đường uống

*: Trung vị (IQR); Min – max

Nhận xét: Có 04 chế độ liều prednisolon được ghi nhận trong nghiên cứu:

(1)- Giảm liều từ từ theo các mức 20mg - 10mg - 5 mg - ngừng

(2)- Giảm liều từ từ theo các mức 20mg - 10mg - ngừng

(3)- Chỉ duy trì 20mg một thời gian rồi ngừng

(4)- Chỉ duy trì 10mg một thời gian rồi ngừng

Trong đó, chế độ (2) là phổ biến nhất, được ghi nhận 68,8% bệnh nhân Tổng thời gian bệnh nhân duy trì steroid đường uống trung vị là 19 ngày, có bệnh nhân sử dụng kéo dài nhất tới 109 ngày

3.1.3.3 Đặc điểm sử dụng mycophenolat mofetil (MMF) giai đoạn duy trì

Đặc điểm dùng MMF giai đoạn duy trì được trình bày trong bảng 3.10

Bảng 3.10 Đặc điểm sử dụng mycophenolat mofetil giai đoạn duy trì

N = 80 Liều dùng MMF (mg/24h)

*: Trung vị (IQR); Min – max

Nhận xét:

Thời điểm bắt đầu sử dụng MMF thường là ngày N5 đến N7, ngay sau khi bệnh nhân được chuyển về khoa B3B (Phẫu thuật gan mật) Đa số bệnh nhân (87,5%) được dùng MMF ở mức liều 1000 mg/ngày (500 mg x 2 lần/ngày) Có 6 bệnh nhân không được duy trì MMF là do các nguyên nhân sau: tử vong ngay sau khi phẫu thuật (3 bệnh nhân) hoặc rối loạn tiêu hóa (3 bệnh nhân)

3.1.3.4 Đặc điểm sử dụng everolimus giai đoạn duy trì

Bảng 3.11 mô tả đặc điểm sử dụng everolimus trong giai đoạn duy trì

Bảng 3.11 Đặc điểm sử dụng everolimus giai đoạn duy trì

➢ Đặc điểm về liều dùng tacrolimus (TAC)

Giai đoạn nội trú đợt ghép

Bảng 3.12 mô tả đặc điểm liều dùng và đặc điểm ngừng tacrolimus trong giai đoạn nội trú

Bảng 3.12 Đặc điểm liều dùng và ngừng tacrolimus giai đoạn nội trú

Nguyên nhân dừng

*: Trung vị (IQR); min – max

Nhận xét:

Trung vị liều dùng tacrolimus giai đoạn nội trú là 5 mg/ngày Có 21 bệnh nhân phải ngừng TAC ít nhất 1 ngày khi đang nằm viện Các nguyên nhân dẫn đến dừng TAC được ghi nhận là: nồng độ đáy tacrolimus quá cao (11 bệnh nhân), nhiễm khuẩn huyết