TỔNG QUAN
Vancomycin và vai trò trong nhiễm khuẩn thần kinh
Vancomycin là kháng sinh nhóm glycopeptid, có cấu trúc phân tử gồm 3 vòng phức tạp liên kết với nhau, chứa 7 chuỗi liên kết peptid gắn với disaccharide gồm hai đường amino là vancosamin và glucose Nhờ cấu trúc phân tử đặc biệt có nhiều liên kết peptid, vancomycin là kháng sinh thân nước, dễ dàng phân bố rộng rãi vào các mô và dịch ngoại bào trong cơ thể Với phân tử lượng khoảng 1500 dalton, vancomycin hiệu quả trong điều trị các nhiễm trùng do vi khuẩn nhạy cảm.
Hình 1.1 Cấu trúc hóa học của vancomycin [5]
1.1.2 Đặc điểm dược động học
Vancomycin ít hấp thu qua đường tiêu hóa, sinh khả dụng rất thấp (< 5%), nên thường được truyền tĩnh mạch để điều trị các nhiễm khuẩn toàn thân Khi truyền tĩnh mạch 1000 mg cho bệnh nhân có chức năng thận bình thường, nồng độ thuốc tối đa trong huyết thanh khoảng 63 mg/L ngay sau khi truyền xong, giảm còn 25-35 mg/L sau một giờ và còn khoảng 8 mg/L sau 11 giờ Tiêm vancomycin trong màng bụng với liều 30 mg/kg cho phép 60% liều hấp thu trong 6 giờ, với nồng độ huyết thanh đạt khoảng 10 mg/L Thuốc dạng uống chủ yếu được chỉ định cho viêm ruột kết giả mạc Trong điều trị các nhiễm khuẩn thần kinh, vancomycin có thể được đưa vào dịch não tủy qua đường tiêm hoặc dẫn lưu não thất để đạt hiệu quả điều trị tối ưu.
Vancomycin có tỷ lệ liên kết protein huyết tương trung bình nằm trong khoảng
Thuốc phân bố rộng rãi vào các mô và dịch cơ thể, với thể tích phân bố dao động từ 0,39 đến 2,04 L/kg ở trạng thái ổn định, bị ảnh hưởng bởi tuổi, giới tính và trọng lượng cơ thể Nó giúp đạt nồng độ ức chế vi khuẩn trong các dịch như nước tiểu, dịch cổ trướng, dịch màng ngoài tim, hoạt dịch, dịch màng phổi và dịch ổ áp-xe Một phần nhỏ thuốc còn được phân bố vào mật, trong khi khả năng thấm vào mô phụ thuộc nhiều vào mức độ viêm của mô.
Khả năng thấm vào dịch não tủy của vancomycin là rất thấp khi màng não không bị viêm, nhờ hàng rào máu não hoạt động bình thường Tuy nhiên, khi có tình trạng viêm màng não, khả năng thấm của vancomycin qua hàng rào máu não tăng cao đáng kể, giúp thuốc dễ dàng tiếp cận dịch não tủy để điều trị hiệu quả các nhiễm trùng.
20 - 30 lần khi màng nóo bị viờm với nồng độ dao động từ 6 - 11 àg/mL [1], [71]
Khả năng thấm vào phổi: nồng độ vancomycin trong dịch lót biểu mô phế nang bằng khoảng 25 - 50% nồng độ trong huyết tương [16], [25], [53]
Chuyển hóa và thải trừ
Vancomycin hầu như không bị chuyển hóa trong cơ thể, với thời gian bán thải trung bình khoảng 6 giờ ở người có chức năng thận bình thường, có thể kéo dài hơn ở những người bị tổn thương thận Khoảng 90% vancomycin được thải trừ qua quá trình lọc tại cầu thận trong vòng 24 giờ, dưới dạng còn hoạt tính, trong khi phần còn lại được bài tiết qua gan và mật Thời gian để thuốc đạt trạng thái ổn định là khoảng 4-5 lần thời gian bán thải, giúp xác định liều dùng phù hợp trong điều trị.
1.1.3 Đặc điểm dược lực học
Vancomycin ức chế quá trình sinh tổng hợp vách tế bào vi khuẩn ở giai đoạn muộn trong quá trình phân chia của vi khuẩn, nhưng sớm hơn so với các kháng sinh nhóm beta-lactam Đích tác dụng của vancomycin là các đơn phân murein có thành phần chính là peptidoglycan, gắn vào D-alanyl-D-alanin tận cùng của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan, từ đó ức chế phản ứng transglycosylase và ngăn cản sự tạo lưới peptidoglycan, làm mất khả năng tổng hợp vách tế bào vi khuẩn Thuốc có tính diệt khuẩn chủ yếu với các vi sinh vật đang phân chia Ngoài ra, vancomycin còn tác động đến tính thấm màng tế bào và ức chế quá trình tổng hợp RNA của vi khuẩn, và do vị trí tác dụng khác nhau, không xảy ra kháng chéo giữa vancomycin và các kháng sinh beta-lactam.
Hình 1.2 Cơ chế tác dụng của vancomycin [5]
Vancomycin là thuốc kháng sinh hiệu quả trong điều trị các nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram (+) gây ra, bao gồm các loại cầu khuẩn như Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, cùng các chủng liên cầu Nó đặc biệt có tác dụng trên các vi khuẩn hiếu khí và kỵ khí Gram (+), bao gồm cả các vi khuẩn ngưng kết huyết âm tính như các chủng liên cầu Vancomycin thường được sử dụng để điều trị nhiễm trùng nặng do các vi khuẩn nhạy cảm, giúp kiểm soát hiệu quả các bệnh lý liên quan đến các tác nhân vi khuẩn Gram (+).
(Streptococcus pneumoniae kể cả các chủng đã kháng penicillin, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus bovis), cầu khuẩn ruột
Enterococcus faecalis is susceptible to vancomycin, which is effective against most Clostridium species, including Clostridium difficile, except for Clostridium ramosum and Clostridium innocuum Vancomycin does not exhibit activity against Gram-negative bacteria, mycobacteria, or fungi, highlighting its specific antibacterial spectrum [1].
1.1.3.3 Tác dụng không mong muốn
Các phản ứng có hại của thuốc bao gồm phản ứng khi truyền vancomycin, tổn thương thận cấp tính, độc tính trên thận, độc tính ảnh hưởng đến thính giác, giảm số lượng bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu, gây ảnh hưởng đáng kể đến sức khỏe của người bệnh [75].
Phản ứng khi truyền vancomycin
Phản ứng khi truyền vancomycin, còn gọi là "hội chứng người đỏ" (Red man syndrome) kể từ tháng 5 năm 2021, thường xuất hiện sau 4-10 phút bắt đầu truyền hoặc ngay sau khi kết thúc, với các triệu chứng như ngứa, phát ban đỏ vùng mặt, cổ và thân trên, và đôi khi có hạ huyết áp hoặc phù mạch Để giảm thiểu hoặc loại bỏ phản ứng này, cần tránh sử dụng quá liều vancomycin hoặc kéo dài thời gian truyền thuốc, với khuyến nghị truyền trong ít nhất 60 phút và duy trì nồng độ dịch truyền không vượt quá 5 mg/mL Sử dụng thuốc kháng histamin trước khi truyền vancomycin có thể giúp làm giảm các phản ứng phụ này.
6 nguy cơ của hội chứng này Nếu bị tụt huyết áp nặng, cần sử dụng thuốc kháng histamin, corticosteroid hoặc truyền dịch [72], [75]
Vancomycin đã được ghi nhận gây độc tính trên thận từ khi thuốc bắt đầu được sử dụng trong lâm sàng, với tổn thương thận cấp (AKI) là tác dụng phụ đáng chú ý, xảy ra ở tỉ lệ từ 5% đến 43% dựa trên phân tích của 15 nghiên cứu Cơ chế độc thận của vancomycin liên quan đến việc tích tụ trong tế bào biểu mô ống lượn gần, gây ra tác dụng oxy hóa và giảm tưới máu tại thận, cùng với việc cản trở chức năng tái hấp thu của các tế bào này và thay đổi chức năng ty thể Việc xác định tổn thương thận cấp do vancomycin thường dựa trên các tiêu chí như tăng creatinin huyết thanh (Scr) từ 0,5 mg/dL trở lên, hoặc tăng 50% so với mức nền trong nhiều ngày liên tiếp, hoặc giảm độ thanh thải creatinin 50% trong 2 ngày liên tiếp mà không có nguyên nhân rõ ràng nào khác.
Tỷ lệ độc trên thính giác dao động từ 1% đến 9%, đặc biệt liên quan đến nồng độ vancomycin trong máu vượt trên 40 mg/L và cao hơn 80 mg/L Các yếu tố nguy cơ chính bao gồm tuổi cao, sử dụng liều cao của thuốc, và phối hợp điều trị cùng các kháng sinh aminoglycosid.
Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm ớn lạnh, sốt do thuốc gây ra, giảm bạch cầu ưa eosin và giảm bạch cầu trung tính có khả năng hồi phục, cùng với các biến chứng như viêm tĩnh mạch, hội chứng DRESS và hội chứng Stevens-Johnson, cần được theo dõi chặt chẽ để đảm bảo an toàn cho bệnh nhân.
1.1.3.4 Đích PK/PD của vancomycin
Đích PK/PD liên quan đến điều trị
Đích PK/PD trên bệnh nhân thông thường
Năm 2009, hướng dẫn đồng thuận về theo dõi điều trị vancomycin cho bệnh nhân người lớn tại Hoa Kỳ lần đầu tiên được ban hành, do Hiệp hội Dược sĩ Y tế Hoa Kỳ (ASHP), Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) và Hiệp hội Dược sĩ về các bệnh truyền nhiễm (SIDP) phối hợp thực hiện Các khuyến cáo chính của hướng dẫn này bao gồm việc loại bỏ việc theo dõi nồng độ đỉnh trong huyết thanh và xác định ngưỡng AUC24h/MIC ≥ 400, giúp tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu độc tính.
Nồng độ 400 mg.h/L là chỉ số PK/PD quan trọng thể hiện hiệu quả của vancomycin Hướng dẫn khuyến cáo duy trì nồng độ đáy mục tiêu của vancomycin trong huyết thanh trong khoảng từ [điền vào phạm vi cụ thể], nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị tối ưu và giảm thiểu nguy cơ đề kháng Việc theo dõi nồng độ vancomycin trong huyết thanh giúp bác sĩ điều chỉnh liều phù hợp, đảm bảo đạt được các mục tiêu điều trị đề ra.
Những thay đổi PK/PD của vancomycin trên bệnh nhân phẫu thuật thần kinh 8 1 Khả năng phân bố của vancomycin vào dịch não tủy
Mặc dù vancomycin được sử dụng rộng rãi trong điều trị nhiễm khuẩn, tuy nhiên, liều dùng thông thường vẫn có nguy cơ không đạt được mức độ điều trị tối ưu tại vị trí tác dụng Điều này xuất phát từ những biến đổi về dược động học trên quần thể bệnh nhân đặc biệt, ảnh hưởng đến hiệu quả của thuốc Việc điều chỉnh liều vancomycin phù hợp là rất cần thiết để đảm bảo đạt được đích điều trị mong muốn và nâng cao khả năng thành công trong điều trị nhiễm trùng.
1.2.1 Khả năng phân bố của vancomycin vào dịch não tủy
Vancomycin là kháng sinh thân nước với khả năng thấm vào hàng rào máu não rất hạn chế, nhưng quá trình tổn thương hàng rào này do chấn thương sọ não, phẫu thuật thần kinh hoặc viêm màng não có thể làm tăng khả năng thấm của thuốc vào dịch não tủy Sau phẫu thuật thần kinh, bệnh nhân thường được đặt dẫn lưu não thất (EVD) để giảm phù não, nhưng việc này cũng gây ra sự thải trừ một phần thuốc ra khỏi dịch não tủy, làm cho nồng độ vancomycin trong dịch não tủy – yếu tố quan trọng để điều trị nhiễm khuẩn thần kinh – trở nên khó dự đoán.
Các nghiên cứu trước đó đã đề xuất chỉ số albumin trong dịch não tủy là yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến nồng độ vancomycin, mặc dù mức độ ảnh hưởng này chưa được xác nhận trên bệnh nhân có EVD Nghiên cứu của Jalusic và cộng sự năm 2019 chỉ ra rằng nồng độ lactate trong dịch não tủy có thể giúp dự đoán nồng độ vancomycin trong dịch não tủy ở bệnh nhân nhiễm khuẩn thần kinh do EVD Trong khi đó, nghiên cứu của Ishikawa và cộng sự cùng năm đề xuất tỷ lệ protein trong dịch não tủy là một chỉ số tiềm năng để dự đoán nồng độ vancomycin trong điều trị các bệnh lý thần kinh liên quan đến EVD.
Chỉ số protein dịch não tủy là một dấu ấn sinh học quan trọng trong chẩn đoán viêm nội sọ, song có thể không tin cậy cao do độ đặc hiệu thấp và có thể tăng kéo dài khi máu tràn vào não thất Năm 2022, nghiên cứu của Fan và cộng sự cho thấy nồng độ vancomycin trong dịch não tủy ở bệnh nhân nhiễm trùng nội sọ sau phẫu thuật có thể dự đoán dựa trên tỷ lệ bạch cầu trên tổng số tế bào và nồng độ đáy huyết thanh, nhưng không ghi nhận mối liên hệ rõ ràng giữa nồng độ vancomycin và protein trong dịch não tủy Hiện tại, chưa có sự thống nhất toàn cầu về các yếu tố dự đoán nồng độ vancomycin trong dịch não tủy và các xét nghiệm liên quan thường không được thực hiện định kỳ trong các đơn vị điều trị.
1.2.2 Tăng thể tích phân bố Ảnh hưởng của tổn thương não: Phẫu thuật thần kinh hoặc chấn thương sọ não hình thành các tổn thương trên hàng rào máu não và hàng rào máu – dịch não tủy Sự tổn thương vi mạch này gây ra hiện tượng huyết tương thoát mạch gây phù [14] Cụ thể, bệnh nhân phẫu thuật thần kinh hoặc chấn thương thần kinh được ghi nhận có hiện tượng phù não có thể dẫn đến tình trạng làm tăng thể tích phân bố biểu kiến của kháng sinh thân nước bao gồm vancomycin [14] Do đó, nồng độ vancomycin đạt được trong dịch não tủy có thể giảm xuống ở những bệnh nhân này
Liệu pháp truyền dịch tích cực và chế độ dinh dưỡng ngoài đường tiêu hóa là những yếu tố quan trọng trên bệnh nhân sau phẫu thuật thần kinh Những yếu tố này góp phần làm tăng thể tích dịch ngoại bào, từ đó tăng thể tích phân phối thuốc kháng sinh thân nước trong cơ thể Việc này có thể làm giảm nồng độ của thuốc kháng sinh, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.
Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng bệnh nhân phẫu thuật thần kinh thường có hiện tượng tăng thanh thải vancomycin, gây ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị Nghiên cứu của Chen và cộng sự năm 2020 cho thấy tỷ lệ bệnh nhân có mức độ Ctrough dưới ngưỡng 10 mg/mL khá cao, lên đến 80,77% ở nhóm có tăng thanh thải và 43,59% ở nhóm không tăng thanh thải, ngay cả với liều lượng thông thường Điều này dẫn đến nguy cơ thất bại trong điều trị nhiễm khuẩn, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc theo dõi chặt chẽ mức độ vancomycin trong máu để tối ưu hóa hiệu quả điều trị.
Nghiên cứu của Nelson (2019) cho thấy hơn 70% bệnh nhân chấn thương, chấn thương sọ não và điều trị tại các đơn vị hồi sức có xuất hiện hội chứng suy nội tạng cấp (ARC) Tỷ lệ mắc ARC tại các đơn vị hồi sức nói chung dao động từ 30 đến 65%, và tỷ lệ này cao hơn ở các bệnh nhân sau chấn thương nặng ARC thường gặp ở nam giới trẻ tuổi dưới 55, bệnh nhân đa chấn thương, nhiễm khuẩn huyết, cũng như các tình trạng bệnh lý khác như bỏng, bệnh huyết học ác tính, viêm tụy, và tăng cung lượng tim.
Sau phẫu thuật thần kinh, bệnh nhân thường được chỉ định dùng thuốc chống phù não như furosemid và mannitol để giảm áp lực sọ não Tuy nhiên, nghiên cứu của Chen và cộng sự năm 2021 cho thấy, hai loại thuốc này có thể làm tăng lưu lượng máu đến thận, gây tăng thanh thải thận và ảnh hưởng đến nồng độ vancomycin trong máu, làm giảm hiệu quả điều trị.
Tiếp cận tối ưu chế độ liều vancomycin trong điều trị trên BN phẫu thuật thần
thần kinh dựa trên mô hình hóa
1.3.1 Vai trò cá thể hóa điều trị vancomycin
Vancomycin là một kháng sinh có phạm vi điều trị hẹp, nhưng phạm vi này đang ngày càng thu hẹp trong hai thập kỷ gần đây do vi khuẩn ngày càng trở nên nhạy cảm kém với kháng sinh Điểm gãy nhạy cảm (MIC) của vancomycin đối với tụ cầu vàng đã được điều chỉnh từ mức ≤ 4 mg/L xuống còn ≤ 2 mg/L theo dữ liệu của CLSI, phản ánh sự thay đổi trong mức độ nhạy cảm của vi khuẩn.
Sự gia tăng liên tục của tình trạng kháng kháng sinh và những thay đổi phức tạp về đặc điểm dược động học của bệnh nhân phẫu thuật thần kinh đã thúc đẩy vai trò tối ưu hóa liều vancomycin để đảm bảo hiệu quả điều trị Vancomycin chủ yếu được thải trừ qua thận, với mức độ dao động lớn giữa các cá thể, và hiệu quả cũng như độc tính của thuốc phụ thuộc vào các chỉ số PK/PD Do đó, thường xuyên thực hiện theo dõi nồng độ thuốc trong máu (TDM) là cần thiết để cá thể hóa chế độ liều phù hợp cho từng bệnh nhân, nâng cao hiệu quả điều trị và giảm thiểu nguy cơ tác dụng phụ.
Trong những năm 1980, mục tiêu nồng độ đáy vancomycin được xác định là 5–10 mg/L để phục vụ thực hành, nhưng đến năm 2009, các tổ chức như IDSA, ASHP, SIDP đã nâng mục tiêu này lên 15–20 mg/L nhằm đảm bảo hiệu quả diệt khuẩn trong điều trị các nhiễm trùng phức tạp do MRSA hoặc các chủng MRSA có MIC = 1 mg/L Các nghiên cứu và phân tích tổng hợp đã chỉ ra rằng việc duy trì nồng độ Ctrough phù hợp là yếu tố quan trọng để tối ưu hóa hiệu quả điều trị vancomycin.
Nồng độ vancomycin trong máu thấp hơn 10 mg/L có thể xuất hiện và gia tăng nguy cơ kháng thuốc, dẫn đến thất bại điều trị Đồng thời, khi Ctrough vượt quá 15 mg/L, nguy cơ tổn thương thận cấp tính tăng gấp 2,67 lần so với mức dưới 15 mg/L Đặc điểm dược động học của vancomycin ở bệnh nhân phẫu thuật thần kinh thường phức tạp do sự biến thiên cá thể về nồng độ thuốc trong máu, và giá trị AUC đạt được cùng liều lượng có thể rất khác nhau giữa các bệnh nhân, làm tăng tính thách thức trong tối ưu hóa liều dùng.
Việc cá thể hóa điều trị ngày càng trở nên quan trọng trong y học hiện đại, nhằm tối đa hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu tác dụng phụ không mong muốn của thuốc Áp dụng cá thể hóa điều trị trên lâm sàng giúp hạn chế sự phát triển của các chủng vi khuẩn kháng thuốc, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị và bảo vệ sức khỏe cộng đồng.
1.3.2 Các hướng tiếp cận cá thể hóa điều trị
Có 2 hướng tiếp cận cá thể hóa điều trị: giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) truyền thống và tối ưu chế độ liều dựa trên mô hình [90]
Quy trình TDM truyền thống bắt đầu bằng việc sử dụng chế độ liều vancomycin dựa trên kinh nghiệm hoặc đề xuất từ các nguồn như tờ thông tin sản phẩm và hướng dẫn điều trị Sau khi đạt trạng thái cân bằng, nồng độ thuốc trong máu được đo lường và so sánh với khoảng điều trị mục tiêu để cân nhắc điều chỉnh liều phù hợp Quá trình này được lặp lại liên tục cho đến khi bệnh nhân đạt được mức độ điều trị mong muốn, giúp đơn giản trong việc triển khai và diễn giải dữ liệu TDM cũng như điều chỉnh liều Tuy nhiên, phương pháp này còn tồn tại nhiều hạn chế, như khả năng không đạt được đích điều trị ngay từ liều đầu, đòi hỏi đo nồng độ thuốc ở thời điểm cân bằng, và việc điều chỉnh liều thụ động khiến mục tiêu PK/PD khó đạt được trong thời gian ngắn, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị.
Việc đạt các mục tiêu PK/PD sớm là ưu tiên hàng đầu trong điều trị nhiễm khuẩn, tuy nhiên, phương pháp TDM vancomycin truyền thống có thể kéo dài thời gian điều trị, làm tăng nguy cơ xuất hiện các chủng đa kháng và giảm hiệu quả điều trị lâm sàng.
Hình 1.3 Tiến trình thực hiện TDM và MIPD [90]
Tối ưu hóa chế độ liều dựa trên mô hình ( Model informed precision dosing -
Trong những năm gần đây, MIPD đã ra đời như một hướng tiếp cận mới và toàn diện hơn để khắc phục những nhược điểm trước đó Phương pháp này dựa trên việc phối hợp sử dụng thông tin lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân, tích hợp mô hình dược động học và thuật toán ước tính để đưa ra các gợi ý về chế độ liều tối ưu phù hợp với từng cá thể MIPD giúp nâng cao hiệu quả điều trị, giảm thiểu tác dụng phụ và tối ưu hóa quá trình cá thể hóa liệu trình thuốc.
[69], [90] Mô hình dược động học quần thể (popPK) được tích hợp đóng vai trò hỗ trợ
Trong quá trình tính toán các thông số PK ban đầu cũng như thông số PK của từng cá thể người bệnh sau khi có dữ liệu TDM thực tế, mô hình dược động học quần thể giúp xác định khả năng đạt được mục tiêu điều trị của các chế độ liều lượng định hướng Mô hình này bao gồm một số thành phần quan trọng, góp phần tối ưu hóa quy trình điều trị và nâng cao hiệu quả cá thể hóa liệu pháp.
- Mô hình cấu trúc mô tả dược động học nồng độ thuốc theo thời gian
Mô hình xác định mối quan hệ giữa các thông số dược động học và các yếu tố ảnh hưởng trên bệnh nhân như trọng lượng cơ thể, tuổi, chức năng gan, thận giúp tối ưu hóa liều dùng thuốc Việc phân tích các yếu tố này đóng vai trò quan trọng trong cá nhân hóa điều trị, đảm bảo hiệu quả và an toàn cho người bệnh Các yếu tố như thuốc sử dụng đồng thời cũng cần phải xem xét để điều chỉnh phù hợp, nâng cao hiệu quả điều trị.
Mô hình mô tả sự biến thiên giữa các cá thể (IIV), biến thiên trong cá thể theo thời gian (IOV) và sai lệch của nồng độ dự đoán so với nồng độ thực tế dựa trên mô hình tương quan giữa nồng độ thuốc và thời gian Các yếu tố này đóng vai trò quan trọng trong việc hiểu rõ độ biến thiên của thuốc trong cơ thể, từ đó điều chỉnh liều lượng phù hợp để tối ưu hóa hiệu quả điều trị Phân tích IIV và IOV giúp nâng cao độ chính xác của dự đoán nồng độ thuốc tại từng cá thể theo thời gian, giảm thiểu sai số trong quá trình điều trị Điều này hỗ trợ các nhà nghiên cứu và bác sĩ trong việc tối ưu hóa quy trình kê đơn và theo dõi đáp ứng của bệnh nhân đối với thuốc.
Quy trình MIPD được mô tả ngắn gọn trong Hình 1.3 và có nhiều điểm khác biệt so với phương pháp TDM truyền thống, bắt đầu bằng việc khớp dữ liệu lâm sàng và cận lâm sàng ban đầu của bệnh nhân với mô hình dược động học quần thể phù hợp nhất để tính toán các thông số PK ban đầu Dựa trên đó, chế độ liều tối ưu sẽ được đề xuất nhằm tối đa hóa khả năng và thời gian đạt đích PK/PD Khi có kết quả TDM thực tế, MIPD sử dụng phương pháp ước đoán Bayesian để tính toán các thông số dược động học cá thể dựa trên một kết quả TDM duy nhất, không cần đợt đến trạng thái cân bằng như phương pháp truyền thống Các thông số này giúp mô phỏng và xác định khả năng đạt đích của chế độ liều hiện tại, đồng thời đề xuất chế độ liều chỉnh phù hợp cho từng bệnh nhân, nâng cao hiệu quả điều trị.
Năm 2023, Codina và cộng sự đã tiến hành tổng quan hệ thống các nghiên cứu ngẫu nhiên có kiểm chứng (RCT) về hiệu quả của phương pháp tối ưu hóa chế độ liều, bao gồm TDM và MIPD, trong điều trị thuốc kháng sinh và kháng nấm cho bệnh nhân người lớn Kết quả ban đầu cho thấy, tối ưu chế độ liều theo MIPD giúp tăng tỷ lệ đạt đích điều trị, giảm tỷ lệ thất bại và xuất hiện độc tính trên thận, đồng thời cải thiện tỷ lệ tử vong và kết quả lâm sàng cũng như kết quả vi sinh.
1.3.3 Xác định mô hình dược động học phù hợp trong MIPD
Xác định mô hình dược động học quần thể (popPK) phù hợp là bước quan trọng để ứng dụng cá thể hoá liều trong thực hành lâm sàng Có hai phương pháp chính để chọn mô hình phù hợp, gồm xây dựng mô hình dựa trên dữ liệu dược động học của nhóm bệnh nhân cụ thể hoặc thẩm định các mô hình đã được công bố trong y văn Việc lựa chọn mô hình đúng đắn giúp tối ưu hóa liệu trình điều trị và nâng cao hiệu quả chăm sóc bệnh nhân.
Hiện nay, phương pháp phổ biến để xây dựng mô hình dược động học quần thể là mô hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính, giúp phân tích tác động của các yếu tố cá nhân đến biến thiên nồng độ thuốc theo thời gian Các phương trình dược động học phi tuyến này gồm các thông số cố định (đại diện cho đặc tính chung của quần thể) và thông số ngẫu nhiên (dao động giữa các bệnh nhân), từ đó ước lượng các tham số trung bình phù hợp với toàn quần thể Quá trình xây dựng mô hình dược động học quần thể gồm các bước chính như xây dựng mô hình cấu trúc, mô hình phân phối đặc tính tham số, mô hình mô tả sai số dự đoán, và cuối cùng là mô hình tích hợp các yếu tố ảnh hưởng cá nhân Phương pháp này giúp hiểu rõ hơn về sự biến thiên nồng độ thuốc và tối ưu hóa quá trình điều trị.
Thẩm định ngoại mô hình
Một số nghiên cứu thẩm định mô hình dược động học vancomycin
Năm 2019, Guo và cộng sự đã đánh giá 6 mô hình dược động học quần thể trên bệnh nhân ICU dựa trên dữ liệu của 839 bệnh nhân và 3.159 mẫu định lượng vancomycin thu thập từ hai bệnh viện tại Hà Lan Các chỉ số đánh giá tính phù hợp của các mô hình bao gồm sai số dự đoán (PE), sai số bình phương trung bình gốc (RMSE), cùng biểu đồ Bland-Altman thể hiện sai số dự đoán theo trung bình cộng nồng độ dự đoán và nồng độ thực đo Một mô hình dược động học quần thể được xem là chấp nhận được về mặt lâm sàng khi giá trị trung bình và trung vị của sai số dự đoán nằm trong phạm vi phù hợp.
PE nằm trong giới hạn ± 20%, cho thấy tính ổn định và độ chính xác của mô hình Các tác giả nhấn mạnh rằng việc thẩm định tính phù hợp của mô hình cần được thực hiện một cách phù hợp và cẩn thận trước khi áp dụng vào thực hành lâm sàng, nhằm đảm bảo hiệu quả và độ tin cậy trong chẩn đoán và điều trị bệnh nhân.
Nghiên cứu của Heine (2020) đã thẩm định 5 mô hình dược động học quần thể trên bệnh nhân nặng bằng cách sử dụng các chỉ số sai số dự đoán trung bình (MPE) và độ chính xác tương đối (rRMSE), với ngưỡng chấp nhận là ±25% Ngoài ra, nghiên cứu còn đánh giá mô hình thông qua các biểu đồ như VPC, NDPE, và GOF, dựa trên dự đoán quần thể và dự đoán cá thể để đảm bảo tính chính xác và độ tin cậy của các mô hình.
Năm 2021, nghiên cứu của Cunio đã đánh giá các mô hình dựa trên quần thể bệnh nhân ICU từ 16 tuổi trở lên, sử dụng các chỉ số như độ lệch tương đối (rBias), độ chính xác tương đối (rRMSE) và các biểu đồ VPC cùng biểu đồ GOF để kiểm tra độ phù hợp của mô hình.
Trong năm 2021, Narayan và cộng sự tiến hành nghiên cứu thẩm định ngoại các mô hình dược động học quần thể trên bệnh nhân nặng, sử dụng nhiều chỉ số như Bias, rBias, RMSE và rRMSE để đánh giá dự đoán quần thể và cá thể Các tác giả còn sử dụng biểu đồ Bland-Altman để mô tả và phân tích các chỉ số này, nhằm đảm bảo độ chính xác và phù hợp của các mô hình dược động học trong các bệnh nhân nặng.
Nghiên cứu của Broeker (2019) đã đánh giá khả năng dự đoán của 33 mô hình trong các quần thể bệnh nhân chung, tập trung vào so sánh giữa dự báo truyền thống và dự báo Bayesian (Bayesian forecasting) bằng các chỉ số rBias và rRMSE Kết quả cho thấy sự khác biệt rõ rệt về độ chính xác giữa các mô hình, giúp xác định các phương pháp dự báo hiệu quả nhất trong lĩnh vực y học Các chỉ số này đánh giá mức độ trung bình của lỗi hệ số lệch và sai số bình phương trung bình, từ đó cung cấp các tiêu chuẩn chuẩn xác cho các dự báo Ngành y tế có thể dựa vào các phân tích này để cải thiện các mô hình dự đoán phù hợp với nhu cầu chẩn đoán và điều trị bệnh nhân.
Gần đây nhất, nghiên cứu của Heus (2022) đã ứng dụng phương pháp thẩm định ngoại để đánh giá mở rộng các mô hình dược động học của vancomycin trên quần thể bệnh nhân không điều trị tại các đơn vị ICU Các chỉ số như độ lệch (Bias) và sai số bình phương trung bình gốc (RMSE), kết hợp với biểu đồ NPDE và pc-VPC, được sử dụng để đánh giá khả năng dự đoán của 23 mô hình trên một dữ liệu gồm 169 bệnh nhân và 923 mẫu vancomycin Mô hình phù hợp với quần thể nghiên cứu nếu Bias nằm trong khoảng ± 2,5 mg/L với 95% khoảng tin cậy chứa giá trị 0, và RMSE càng thấp thì mô hình càng tối ưu, đảm bảo độ chính xác trong dự đoán dược động học của thuốc.
Trong nghiên cứu của Trương Thanh Long (2022), phương pháp thẩm định ngoại xác được sử dụng để xác định mô hình phù hợp nhất cho bệnh nhân trưởng thành Các mô hình trong y văn được đánh giá dựa trên biểu đồ khớp dữ liệu quan sát và giá trị dự đoán cá thể, nhằm đảm bảo tính chính xác của mô hình Hai chỉ số chính để đánh giá mô hình là sai số dự đoán trung bình (MPE) và sai số dự đoán tuyệt đối trung bình (MAPE) Mô hình được chấp nhận khi giá trị MAPE là ≤ 20%, đảm bảo độ chính xác và tin cậy của dự báo trong nghiên cứu.
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng việc thẩm định ngoại các mô hình dược động học của vancomycin giúp xác định mô hình phù hợp nhất cho quần thể nghiên cứu, là hướng tiếp cận quan trọng trong tối ưu hóa liều trong thực hành lâm sàng Tuy nhiên, theo hiểu biết của chúng tôi, chưa có nghiên cứu cụ thể nào về mô hình này đã được triển khai trên đối tượng bệnh nhân có phẫu thuật thần kinh, cả trên thế giới và tại Việt Nam, làm nổi bật nhu cầu nghiên cứu và ứng dụng thực tiễn hơn nữa trong lĩnh vực này.
Tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, quy trình triển khai TDM vancomycin được bước đầu áp dụng trong hiệu chỉnh liều, sử dụng mô hình Goti (2018) tích hợp trong phần mềm tính toán AUC Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân trưởng thành phẫu thuật thần kinh đạt đích AUC24h từ 400 – 600 mg.h/L chỉ khoảng 21,9%, cho thấy chế độ liều ban đầu theo hướng dẫn có thể chưa phù hợp Đồng thời, sai số giữa nồng độ dự đoán bởi mô hình ban đầu và nồng độ TDM thực tế của bệnh nhân là 53,7%, phản ánh rằng mô hình hiện tại chưa phù hợp hoàn toàn với quần thể này Nhu cầu tối ưu chế độ liều vancomycin cho nhóm bệnh nhân phẫu thuật thần kinh có nhiều thay đổi dược động học phức tạp, đòi hỏi nghiên cứu mô hình dược động học quần thể phù hợp hơn để thiết lập các mức liều tối ưu, giúp nâng cao hiệu quả điều trị.
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Xác định mô hình dược động học quần thể phù hợp với dữ liệu nồng độ
2.1.1 Tổng quan hệ thống các mô hình dược động học quần thể của vancomycin trên bệnh nhân trưởng thành có phẫu thuật thần kinh
Nguồn dữ liệu: tiến hành tìm kiếm trong cơ sở Pubmed bao gồm các dữ liệu được công bố đến tháng 03/2023 để thu thập các nghiên cứu phù hợp
- Nghiên cứu dược động học của vancomycin có sử dụng phương pháp phân tích dược động học quần thể
- Đối tượng: Bệnh nhân trưởng thành (≥18 tuổi)
- Nghiên cứu có thể truy cập bản toàn văn
- Đối tượng: nghiên cứu không bao gồm bệnh nhân phẫu thuật thần kinh
- Thông tin về mô hình dược động học quần thể vancomycin không đầy đủ
- Nghiên cứu xây dựng mô hình dược động học quần thể bằng phương pháp phi tham số
Sơ đồ thực hiện tổng quan nghiên cứu được tóm tắt ở Hình 2.1
Hình 2.1 Quy trình thực hiện tổng quan nghiên cứu
Lựa chọn từ khóa và tìm kiếm các từ đồng nghĩa
Trong lĩnh vực phẫu thuật thần kinh (Neurosurgery), việc tối ưu hóa việc sử dụng kháng sinh như Vancomycin đóng vai trò quan trọng trong phòng ngừa nhiễm trùng sau phẫu thuật Nghiên cứu về dược động học trên các quần thể (Population pharmacokinetics) giúp hiểu rõ hơn về cách thuốc phân bố và loại bỏ trong cơ thể bệnh nhân, từ đó điều chỉnh liều phù hợp để nâng cao hiệu quả điều trị Quá trình rà soát tiêu đề, tóm tắt và phân tích toàn văn các nghiên cứu đã giúp xác định các từ khóa chính và đồng nghĩa phù hợp để tối ưu hóa nội dung cho các mục đích SEO, đồng thời cung cấp một cái nhìn tổng thể về các phương pháp nghiên cứu hiện đại trong lĩnh vực này.
Thiết lập cú pháp tìm kiếm
Trong quá trình tìm kiếm thông tin trên Pubmed, các từ khóa chính cần có trong tiêu đề và bản tóm tắt của bài báo để đảm bảo độ chính xác, được kết hợp với nhau bằng toán tử OR để mở rộng phạm vi tìm kiếm Các từ đồng nghĩa của từ khóa nên được nối với nhau bằng toán tử OR nhằm bao gồm các thuật ngữ thay thế phù hợp Đồng thời, các nhóm từ khóa liên quan được kết hợp bằng toán tử AND để tập trung vào các chủ đề chính, giúp lọc kết quả chính xác hơn Cấu trúc tìm kiếm cuối cùng sau khi xây dựng sẽ được nhập trực tiếp vào ô tìm kiếm của Pubmed, tối ưu hóa hiệu quả tìm kiếm thông tin y học chính xác và nhanh chóng.
(“postoperative” [Title/Abstract] OR “postoperation” [Title/Abstract] OR
"meningitis"[Title/Abstract] OR "meningeal"[Title/Abstract] OR
"intracerebral"[Title/Abstract] OR "ventriculostomy"[Title/Abstract] OR
"ventriculitis"[Title/Abstract] OR "subarachnoid"[Title/Abstract] OR "ventricular drainage"[Title/Abstract] OR "ventricular drain"[Title/Abstract] OR
"intracranial"[Title/Abstract] OR "craniotomy"[Title/Abstract] OR
"BBB"[Title/Abstract] OR "blood-brain barrier"[Title/Abstract] OR
"i.v.t"[Title/Abstract] OR "intraventricular"[Title/Abstract] OR
"cerebrospinal"[Title/Abstract] OR "central nervous system"[Title/Abstract] OR
"CNS"[Title/Abstract] OR "Neurosurgery"[Title/Abstract] OR
"Neurosurgeries"[Title/Abstract] OR "Neurosurgical"[Title/Abstract] OR
"CSF"[Title/Abstract] OR "ventriculoperitoneal"[Title/Abstract]) AND
("Vancomycin hydrochloride"[Title/Abstract] OR "Vancomycin HCl"[Title/Abstract]) AND ("Population pharmacokinetics"[Title/Abstract] OR
"Pharmacokinetic Model"[Title/Abstract] OR "Pharmacokinetic Analysis"[Title/Abstract] OR "popPK"[Title/Abstract] OR "pop PK"[Title/Abstract]
OR "Compartmental pharmacokinetic"[Title/Abstract] OR "non-linear mixed effect model"[Title/Abstract] OR "mixed effect"[Title/Abstract] OR
"NLME"[Title/Abstract] OR "NONMEM"[Title/Abstract] OR
"Monolix"[Title/Abstract] OR "ADAPT"[Title/Abstract] OR
"WinNonMix"[Title/Abstract] OR "Pharmacometrics"[Title/Abstract] OR "dosing guidance"[Title/Abstract])
Chiết xuất dữ liệu từ các nghiên cứu được lựa chọn, bao gồm các thông tin:
- Đặc điểm quần thể nghiên cứu: Cỡ mẫu, tuổi, giới tính, cân nặng, chức năng thận và các chỉ số lâm sàng, cận lâm sàng khác
- Đặc điểm sử dụng vancomycin: đường dùng thuốc
- Đặc điểm chiến lược lấy mẫu dược động học (loại mẫu, tổng số mẫu, thời điểm lấy mẫu) và phương pháp định lượng
- Đặc điểm phương pháp xây dựng mô hình và mô hình dược động học quần thể được đề xuất:
+ Phương pháp xây dựng mô hình: phần mềm và thuật toán áp dụng
+ Mô hình dược động học quần thể:
Mô hình cấu trúc: số ngăn của mô hình
Mô hình chứa các yếu tố ảnh hưởng
Mô hình thống kê đóng vai trò quan trọng trong phân tích dược động học bằng cách biểu diễn biến thiên giữa các cá thể (IIV), biến thiên trong cùng một cá thể theo thời gian (IOV), và mô hình mô tả sai số ngẫu nhiên (RUV) Các giá trị ước tính từ mô hình giúp xác định mức độ ảnh hưởng của các yếu tố khác nhau đối với thông số dược động học, đồng thời chỉ ra mối liên hệ chặt chẽ giữa các yếu tố này và các thông số dược lý trong mô hình cuối cùng, từ đó nâng cao độ chính xác và khả năng dự đoán của các nghiên cứu.
Thông số dược động học quần thể/phương trình biểu diễn mối quan hệ giữa các yếu tố ảnh hưởng và thông số dược động tương ứng
Giá trị hệ số biến thiên (%CV) của IIV, IOV và giá trị sai số RUV
2.1.2 Đánh giá khả năng ước đoán của các mô hình dược động học quần thể của vancomycin trên bệnh nhân trưởng thành có phẫu thuật thần kinh
Mô hình dược động học quần thể được xây dựng dựa trên các nghiên cứu tổng quan đã chọn lọc kỹ lưỡng, dựa trên dữ liệu thu thập từ bệnh nhân Các nghiên cứu này cung cấp những thông tin chính xác để xác định đặc điểm biến đổi thuốc trong nhóm dân số rộng lớn, đảm bảo tính khả thi và độ tin cậy của mô hình Việc lựa chọn các dữ liệu phù hợp từ các bệnh nhân giúp nâng cao độ chính xác của các phân tích dược động học quần thể, hỗ trợ tối ưu hóa phác đồ điều trị và cá thể hóa liều lượng thuốc.
Dữ liệu dược động học và quần thể bệnh nhân:
Trong khoảng thời gian từ tháng 12/2021 đến hết tháng 03/2023, bệnh nhân người lớn nhập viện và điều trị nội trú tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức đáp ứng các tiêu chuẩn lựa chọn đã đề ra Các tiêu chuẩn này bao gồm các tiêu chí chặt chẽ nhằm đảm bảo tính phù hợp cho quá trình điều trị và nghiên cứu Việc lựa chọn bệnh nhân dựa trên những tiêu chuẩn này nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và đảm bảo chất lượng dịch vụ y tế tại bệnh viện.
- Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên
- Bệnh nhân có phẫu thuật thần kinh trước khi sử dụng vancomycin
Bệnh nhân được chỉ định điều trị bằng vancomycin theo hướng dẫn của “Quy trình giám sát nồng độ thuốc vancomycin trong máu ở người bệnh trưởng thành” đã được phê duyệt bởi Hội đồng thuốc và điều trị Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức vào tháng 08/2021 Để đảm bảo hiệu quả điều trị và an toàn cho bệnh nhân, quá trình định lượng nồng độ thuốc vancomycin trong máu được thực hiện đúng theo quy trình này Việc giám sát nồng độ vancomycin giúp điều chỉnh liều phù hợp, hạn chế tác dụng phụ và tối ưu hóa kết quả điều trị.
- Bệnh nhân có chỉ định can thiệp tuần hoàn ngoài cơ thể như: lọc máu chu kỳ, lọc máu liên tục, PEX, ECMO trong quá trình sử dụng vancomycin
- Bệnh nhân có thời điểm lấy mẫu không tuân thủ theo hướng dẫn của quy trình
Quy trình thẩm định các mô hình dược động học quần thể của vancomycin được tóm tắt trong Hình 2.2
Hình 2.2 Quy trình tiến hành thẩm định các mô hình dược động học quần thể
Thu thập dữ liệu bệnh nhân
Khai thác hồ sơ bệnh án và theo dõi thông tin của bệnh nhân bắt đầu từ ngày nhập viện cho đến khi kết thúc quá trình điều trị, đảm bảo thu thập đầy đủ dữ liệu theo mẫu phiếu đã hướng dẫn (xem Phụ lục 1 và Phụ lục 2) Quá trình này giúp quản lý hồ sơ bệnh án chính xác, nâng cao chất lượng chăm sóc và đảm bảo tuân thủ các tiêu chuẩn y tế Việc thu thập thông tin liên tục trong suốt quá trình điều trị còn hỗ trợ trong việc phân tích dữ liệu, theo dõi tiến trình bệnh và lập kế hoạch điều trị phù hợp.
Ngày bệnh nhân nhập khoa
- Lựa chọn bệnh nhân theo tiêu chuẩn
- Thu thập thông tin chung bao gồm: tuổi, giới tính, cân nặng, tiền sử bệnh, chẩn đoán nhiễm khuẩn, nồng độ creatinin huyết thanh nền
Ngày bệnh nhân sử dụng vancomycin và ngày được lấy mẫu định lượng
- Thông tin về quá trình sử dụng vacomycin: liều dùng, khoảng cách đưa liều, thời điểm dùng, thời điểm lấy mẫu định lượng vancomycin, kết quả định lượng
This article provides essential information on concurrent medications used during treatment, including aminoglycoside antibiotics (amikacin and tobramycin), colistin, antiviral drugs (acyclovir, famciclovir, and ganciclovir), cytotoxic agents (cytosine arabinoside, fludarabine, and idarubicin), immunosuppressants (cyclosporine and tacrolimus), NSAIDs (aceclofenac, ibuprofen, ketoprofen, ketorolac, and zaltoprofen), and trimethoprim/sulfamethoxazole, highlighting their potential interactions and safety considerations during combination therapy.
- Đặc điểm các can thiệp: Thở máy, dẫn lưu não thất, đặt sonde tiểu, đặt sonde dạ dày, catheter tĩnh mạch trung tâm
Trong quá trình theo dõi lâm sàng, cần chú trọng đến các chỉ số như nồng độ creatinin huyết thanh theo ngày để đánh giá chức năng thận Đồng thời, lượng nước tiểu 24 giờ, nếu có thể thu thập được, cung cấp thông tin quan trọng về chức năng bài tiết của thận Đối với các xét nghiệm cận lâm sàng, nồng độ albumin trong dịch não tủy giúp xác định khả năng tổn thương mạch máu não, trong khi thể tích dẫn lưu dịch não tủy phản ánh mức độ phù nề hoặc tình trạng thoát dịch Thêm vào đó, nồng độ cystatin C trong huyết thanh là chỉ số nhạy bén để đánh giá chức năng thận trong các trường hợp suy giảm chức năng thận hoặc bệnh lý liên quan đến thận.
Ngày bệnh nhân rời khoa
- Số ngày điều trị vancomycin, số ngày nằm viện
Thẩm định khả năng ước đoán của mô hình
Khả năng ước đoán nồng độ vancomycin của các mô hình dược động học quần thể trên bệnh nhân phẫu thuật thần kinh tại bệnh viện được đánh giá lần lượt dựa trên tiếp cận dự đoán quần thể (A priori prediction – chỉ sử dụng thông tin lâm sàng và cận lâm sàng của BN) và dự đoán cá thể (posteriori prediction – dựa trên tất cả các kết quả định lượng nồng độ cùng các thông tin lâm sàng và cận lâm sàng của BN) [2] Các khả năng dự đoán kể trên được đánh giá thông qua các chỉ số độ lệch tương đối (rBias) và độ chính xác tương đối (rRMSE) tại mỗi giá trị nồng độ tương ứng (i, i ≥ 1), với n là tổng số điểm nồng độ TDM vancomycin Công thức tính toán [15] cụ thể như sau: rBias=1 n×∑ Cdự đoán – Cquan sát
(Cdự đoán+Cquan sát)/2 n i=1 rRMSE=√1 n×∑ ( Cdự đoán – Cquan sát
Trong đó: Cquan sát là nồng độ thực đo của bệnh nhân
Cdự đoán là nồng độ dự đoán ở lần định lượng tương ứng
Mô hình popPK được xác định là tối ưu khi [22]:
- Giá trị rBias trong khoảng ± 20% với 95% khoảng tin cậy chứa giá trị 0 được xem là chấp nhận về mặt lâm sàng, không có tiêu chí cụ thể cho giá trị rRMSE, tuy nhiên nhìn chung mô hình cho giá trị độ chính xác tương đối càng thấp thì càng “tối ưu”
- Biểu đồ Goodness of fit: các điểm phân bố đều xung quanh và tập trung trên đường tiêu chuẩn y = x
- Biểu đồ pc-VPC chứa ít các điểm ngoại lai
- Kết quả các chỉ số độ lệch tương đối, độ chính xác tương đối (rBias, rRMSE) đối với khả năng ước đoán nồng độ của các mô hình
- Biểu đồ Goodness of fit (GOF) theo tiếp cận dự đoán quần thể và dự đoán cá thể
- Đề xuất mô hình phù hợp nhất trong số các mô hình được thẩm định
2.1.2.4 Một số công thức và quy ước được sử dụng
Công thức tính độ thanh thải creatinin theo Cockcroft – Gault:
ClCr (mL/phút)=(140-tuổi)×Cân nặng(kg)
Scr(μmol/L) ×0,85(nữ) Công thức tính mức lọc cầu thận CKD-EPI: eGFR (mL/phút/1,73m2)4×(Scr(mg/dL) a ) b ×0,993 tuổi
2.1.2.5 Phương pháp phân tích và xử lý dữ liệu
Dữ liệu bệnh nhân được thu thập, lưu trữ và xử lý bằng Microsoft Excel 365 để đảm bảo độ chính xác và hiệu quả Các biến liên tục có phân phối chuẩn được trình bày dưới dạng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn (SD), giúp mô tả dữ liệu một cách rõ ràng Những biến liên tục không tuân theo phân phối chuẩn được thể hiện bằng trung vị và khoảng tứ phân vị, phù hợp với đặc điểm phân phối dữ liệu Các biến định tính được tổng hợp bằng số lượng và tỷ lệ phần trăm, phản ánh tần suất và phân bố của các đặc điểm trong nhóm nghiên cứu.
Phần mềm Monolix2021R2 của Lixoft, Pháp, được sử dụng để thiết lập lại mô hình dược động học quần thể của vancomycin, giúp phân tích chính xác các đặc tính dược động của thuốc trong cơ thể Công cụ này còn hỗ trợ việc thẩm định mô hình dựa trên dữ liệu thực tế, từ đó nâng cao độ chính xác của dự đoán về hành vi của vancomycin trong cộng đồng bệnh nhân Sử dụng Monolix2021R2, các nhà nghiên cứu có thể tối ưu hóa liều lượng thuốc, giảm thiểu tác dụng phụ và nâng cao hiệu quả điều trị Đây là phần mềm tiên tiến giúp phát triển các chiến lược điều trị cá thể hóa, đáp ứng tốt hơn nhu cầu của từng bệnh nhân trong điều trị nhiễm khuẩn nặng.
Trong nghiên cứu, các thể và dự đoán cá thể được phân tích trên bộ dữ liệu thu thập để ước lượng nồng độ, sau đó kết quả này được trích xuất bằng phần mềm để tính toán các chỉ số đánh giá độ phù hợp của mô hình Phần mềm R phiên bản 4.2.3, cùng với gói ggplot2, được sử dụng để trực quan hóa dữ liệu, giúp trình bày các kết quả một cách rõ ràng và sinh động.
Mô phỏng PK/PD của vancomycin trên nhóm bệnh nhân trưởng thành có phẫu thuật thần kinh tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức
Chọn mô hình phù hợp để đưa vào mô phỏng dựa trên tiêu chí xác định mô hình phù hợp nhất với dữ liệu TDM vancomycin của bệnh nhân trưởng thành phẫu thuật thần kinh tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức Việc này đảm bảo mô hình phản ánh chính xác quá trình điều trị, hỗ trợ đưa ra các quyết định lâm sàng chính xác và tối ưu hóa hiệu quả điều trị Đánh giá mức độ phù hợp của mô hình dựa trên kết quả thẩm định của mục tiêu 1, nhằm lựa chọn mô hình có độ chính xác và khả năng dự đoán cao nhất cho dữ liệu thực tế.
Dựa trên mô hình dược động học quần thể phù hợp nhất với mục tiêu 1, chúng tôi đã tiến hành mô phỏng PK/PD bằng phương pháp Monte Carlo, lấy mẫu ngẫu nhiên từ quần thể 1000 lần trên các nhóm bệnh nhân có đặc điểm khác nhau Các yếu tố ảnh hưởng đến thông số dược động học của mô hình đã được ghi nhận và sử dụng để lựa chọn mẫu trong quá trình mô phỏng Với các mức liều khác nhau, chúng tôi đã thực hiện mô phỏng và đánh giá khả năng đạt các mục tiêu PK/PD nhằm đảm bảo hiệu quả tối ưu của điều trị.
- Phân tích khả năng đạt đích liên quan đến hiệu quả: AUC24h/MIC ≥ 400 mg.h/L, giả định MIC = 1 mg/L [72]
- Phân tích khả năng đạt đích liên quan đến độc tính: AUC24h < 600 mg.h/L [72]
- Với mỗi nhóm đặc điểm bệnh nhân được tiến hành mô phỏng, mức liều cho khả năng đạt các đích ở ngưỡng PTA ≥ 90% được xem là tối ưu [27]
Khả năng đạt đích AUC24h/MIC ≥ 400 mg.h/L và nằm trong khoảng dưới 600 mg.h/L phụ thuộc vào các mức liều duy trì phù hợp với chức năng thận của bệnh nhân, được phân loại theo ClCr từ