DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT AUC Area under the curve - Diện tích dưới đường cong AUC24 Area under the curve 24h - Diện tích dưới đường cong trong 24h BMD Phương pháp vi pha loãng BM
TỔNG QUAN
Tổng quan về vancomycin
Vancomycin được sử dụng trong lâm sàng từ thập niên 1950, nhưng nhanh chóng bị thay thế bởi các kháng sinh được cho là hiệu quả hơn và ít độc hơn Sự xuất hiện của viêm ruột giả mạc và sự lan rộng của tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) đã dẫn đến sự hồi sinh vai trò của vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn Tuy nhiên, với việc tăng mức độ sử dụng, kháng vancomycin cũng đã phát triển ở cả cầu khuẩn ruột (enterococci) và tụ cầu vàng [45], [66].
Vào năm 1958, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt vancomycin cho sử dụng lâm sàng Kể từ đó, vancomycin được lưu hành và sử dụng rộng rãi trên toàn thế giới.
1.1.2 Đặc tính dược động học
Vancomycin hấp thu rất ít qua đường uống và không được dùng đường tiêm bắp do nguy cơ hoại tử tại chỗ tiêm, nên chủ yếu được truyền tĩnh mạch để điều trị nhiễm khuẩn toàn thân; tuy nhiên, trong trường hợp đặc biệt vancomycin có thể được dùng đường uống trong điều trị viêm đại tràng giả mạc do Clostridium difficile [2], [35], [66].
Tỷ lệ liên kết protein huyết tương của thuốc từ 30 - 60%, có thể giảm xuống còn 19 - 29% ở người bệnh giảm albumin máu (bỏng, suy thận giai đoạn cuối)
Thể tích phân bố của thuốc từ 0,2 – 1,25 lít/kg, phụ thuộc vào tuổi, tình trạng bệnh tật, lượng dịch trong cơ thể, …
Thuốc có khả năng đạt được nồng độ ức chế vi khuẩn trong các dịch cơ thể như dịch màng phổi, dịch màng ngoài tim, dịch cổ trướng và hoạt dịch, đồng thời một lượng nhỏ được phân bố vào mật; hầu như không thấm vào dịch não tủy khi màng não không viêm Tuy nhiên, khi màng não bị viêm, nồng độ thuốc trong dịch não tủy đạt 21–22% so với nồng độ thuốc trong huyết tương.
4 tương Thuốc qua được nhau thai, phân bố vào máu cuống rốn, có thải trừ vào sữa[2], [35]
1.1.2.3 Chuyển hóa và thải trừ
Vancomycin không có cơ chế chuyển hóa rõ ràng
Thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận ở dạng không đổi Ở người có chức năng thận bình thường, khoảng 75–90% liều dùng được thải trừ qua nước tiểu nhờ lọc ở cầu thận, trong khi một lượng nhỏ được thải trừ qua mật Thẩm phân máu hay thẩm phân màng bụng chỉ loại bỏ được một phần nhỏ, còn lọc máu có thể loại bỏ tốt hơn Thời gian bán thải (t1/2) của thuốc từ 4 đến 7 giờ, có thể kéo dài đến 7 ngày đối với bệnh nhân suy thận [2], [35].
1.1.3 Đặc tính dược lực học
Vancomycin là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc thời gian, tức là hiệu quả diệt khuẩn được tối ưu khi nồng độ thuốc duy trì ở mức có hiệu lực trong thời gian dài Hoạt tính diệt khuẩn của vancomycin đạt đỉnh khi nồng độ thuốc trong máu ở mức khoảng 3–5 lần nồng độ ức chế tối thiểu MIC Mức nồng độ cao hơn không làm tăng tốc độ diệt khuẩn hay tăng cường tác dụng diệt khuẩn và không cải thiện thời gian diệt khuẩn so với 3–5× MIC [35], [66].
Vancomycin ức chế sinh tổng hợp vách tế bào ở giai đoạn muộn trong quá trình phân chia vi khuẩn Đích tác dụng là các đơn phân murein chứa peptidoglycan; vancomycin gắn vào tận cùng D-alanyl-D-alanine của pentapeptide mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan, do đó ức chế phản ứng transglycosylase và ngăn cản sự hình thành lưới peptidoglycan, dẫn đến ức chế tổng hợp vách tế bào vi khuẩn.
Vancomycin có tác dụng diệt khuẩn với hầu hết vi khuẩn Gram dương, tuy nhiên chỉ có tác dụng kìm khuẩn đối với Streptococcus faecalis Các vi khuẩn Gram âm đều kháng thuốc thông qua giảm tính thấm của lớp màng ngoài Vancomycin có tác dụng tốt trên các vi khuẩn Gram dương ưa khí và kỵ khí, bao gồm các tụ cầu khuẩn, đặc biệt là Staphylococcus aureus và Staphylococcus epidermidis.
5 chủng kháng methicilin), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes và một số chủng Streptococci nhóm B Các viridans streptococci và enterococci như
Enterococcus faecalis thường “dung nạp” vancomycin, tức là thuốc chỉ có tác dụng kìm khuẩn chứ không diệt khuẩn ở nồng độ thông thường trong máu
Clostridium difficile và hầu hết các chủng Clostridia khác rất nhạy cảm với vancomycin Tuy nhiên, để giảm nguy cơ kháng thuốc, vancomycin chỉ được dùng để điều trị nhiễm khuẩn do Clostridium difficile khi các kháng sinh khác đã không có tác dụng Không nên dùng vancomycin cho các trường hợp Clostridium difficile phát triển quá mức sau khi dùng kháng sinh Actinomyces spp., Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., một số Lactobacilli và Listeria thường nhạy cảm với vancomycin Các vi khuẩn Gram âm, Mycobacteria và nấm đều kháng vancomycin.
Enterococci develop vancomycin resistance by altering the drug’s target from D-alanyl-D-alanine to D-alanyl-D-lactate or D-alanyl-D-serine, which lowers glycopeptide affinity and reduces inhibition of peptidoglycan synthesis This glycopeptide resistance is most common in E faecium, followed by E faecalis, with about 80% of resistance observed in E faecium and around 5% in E faecalis, and it is less frequent among other enteric cocci.
Tụ cầu vàng (Staphylococcus aureus)
Có 3 kiểu đề kháng của tụ cầu vàng với vancomycin bao gồm: VISA (vancomycin intermediate Staphylococcus aureus - tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với vancomycin), hVISA (hetero vancomycin intermediate Staphylococcus aureus – tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian dị chủng với vancomycin), VRSA
(vancomycin resistance Staphylococcus aureus – tụ cầu vàng kháng vancomycin)
Cơ chế đề kháng vancomycin ở tụ cầu vàng chủ yếu là sự dày lên của thành tế bào vi khuẩn, thông qua tăng tổng hợp D-alanyl-D-alanin để tạo ra các đích giả cho vancomycin và từ đó làm giảm tác dụng của thuốc.
1.1.3.4 Tác dụng không mong muốn
Vancomycin có nhiều tác dụng phụ không mong muốn; phổ biến nhất là hạ huyết áp đi kèm cảm giác nóng bừng, kèm theo hội chứng “cổ đỏ” hay “người đỏ” (red-man syndrome) với tỉ lệ trên 1/10 Ngoài ra, các tác dụng phụ khác có thể gặp gồm ớn lạnh, sốt do thuốc; giảm bạch cầu ưa eosin và bạch cầu trung tính có hồi phục; viêm tĩnh mạch tại vị trí truyền; hội chứng DRESS; và hội chứng Stevens–Johnson.
Johnson cho thấy độc tính trên thận của vancomycin có xu hướng tăng khi sự đề kháng của các chủng MRSA tăng lên, dẫn tới việc sử dụng vancomycin với liều cao hơn và thời gian điều trị kéo dài; điều này làm tăng ảnh hưởng đến chức năng thận ở người bệnh Nghiên cứu này làm nổi bật mối liên hệ giữa sự gia tăng đề kháng MRSA và độc tính thận của vancomycin khi được dùng ở liều lớn và trong thời gian dài [24].
Mặc dù hầu hết các biến cố bất lợi do vancomycin có thể hồi phục, nhưng có thể kéo dài thời gian nằm viện, làm tăng tỷ lệ tử vong và nguy cơ tổn thương thận cấp ở bệnh nhân, đặc biệt là nhóm bệnh nhân nặng Nhận thức và nhận diện sớm các biến cố liên quan đến vancomycin giúp cán bộ y tế can thiệp kịp thời, từ đó giảm thiểu nguy cơ cho người bệnh Vì vậy, cần điều chỉnh liều vancomycin dựa trên đặc điểm của bệnh nhân, độ thanh thải creatinin và MIC của mầm bệnh liên quan để lựa chọn chế độ liều tối ưu cho từng đối tượng bệnh nhân [24].
Tổng quan về dược động học quần thể
1.2.1 Phương pháp dược động học quần thể
Trong nghiên cứu dược động học quần thể (POP PK), FDA cho biết mục tiêu là xác định và lượng hóa nguồn gốc của sự biến thiên nồng độ thuốc giữa các cá thể Nồng độ thuốc có thể khác biệt đáng kể giữa các cá thể ngay cả khi đang dùng cùng một chế độ liều.
Khác biệt này có thể bắt nguồn từ các yếu tố nội tại như khối lượng cơ thể và chức năng gan thận, cùng với các yếu tố ngoại lai như ảnh hưởng của thực phẩm đối với sự hấp thu thuốc hoặc của chính các loại thuốc làm thay đổi quá trình hấp thu và chuyển hóa khi dùng đồng thời [25] Những yếu tố này tác động đến mức độ hấp thu, sinh khả dụng và hiệu lực điều trị của thuốc, đồng thời nhấn mạnh tầm quan trọng của việc xem xét tương tác thuốc – thực phẩm cũng như đặc điểm sinh lý cá nhân khi lên kế hoạch sử dụng thuốc.
Hình 1.3 Quá trình tích hợp thông tin trong mô hình Dược động học quần thể
Nghiên cứu POP PK dựa trên dữ liệu dược động học thu thập từ bệnh nhân và tình nguyện viên khỏe mạnh, cho phép xác định vai trò và mức độ ảnh hưởng của nhiều yếu tố nội sinh và ngoại sinh Trong thực hành lâm sàng, POP PK được dùng để mô phỏng và đánh giá lại chế độ liều của các kháng sinh cổ điển như meropenem, imipenem, vancomycin, từ đó hỗ trợ lựa chọn liều phù hợp cho từng nhóm bệnh nhân cụ thể, đặc biệt ở những quần thể có dao động dược động học lớn hoặc đích dược lực học thay đổi do tình hình đề kháng Nghiên cứu này cũng góp phần cá thể hóa liệu pháp bằng cách đánh giá khả năng đạt được mục tiêu điều trị ở từng bệnh nhân và được ứng dụng trong mô phỏng dự báo hiệu quả của các chế độ liều trong thử nghiệm lâm sàng.
Trước đây, các thông số quần thể được ước tính chủ yếu thông qua hai phương pháp, gọi là dược động học truyền thống Thứ nhất là phương pháp “naive pooled approach” (gộp dữ liệu thô), trong đó tất cả dữ liệu nồng độ thuốc trong máu của bệnh nhân được gộp lại để khớp mô hình dược động học nhằm tìm ra các thông sổ của cá thể đại diện cho quần thể Nhược điểm của phương pháp gộp dữ
13 liệu thô là không chỉ ra và lý giải được sự dao động về dược động học giữa các cá thể cũng như mối liên hệ giữa các thông số này với các đặc điểm bệnh nhân Thứ hai là phương pháp “two-stage approach” (tiếp cận hai giai đoạn) Trong giai đoạn đầu tiên, các thông số dược động học cá thể sẽ được ước tính dựa trên dữ liệu thu được từ chương trình lấy mẫu đầy đủ của từng cá thể Sau đó, trong giai đoạn thứ hai, thông số quần thể sẽ được ước tính thông qua thông kê mô tả trung bình và độ lệch chuẩn của các thông số cá thể trên Trong giai đoạn thứ hai này, mối liên hệ giữa đặc điểm bệnh nhân - các thông số dược động học cũng có thể được thiết lập thông qua các kĩ thuật hồi quy [34] Tuy nhiên nhược điểm của phương pháp này là đòi hỏi phải có 1 chương trình lấy mẫu nồng độ đầy đủ (8-12 điểm) trên 1 cá thể
Vào năm 1972, Sheiner và đồng sự đã giới thiệu phương pháp POP PK một giai đoạn (one-stage) nhờ sự ứng dụng của kỹ thuật nonlinear mixed effects, giúp khắc phục các hạn chế trước đó Phương pháp này cho phép tận dụng dữ liệu lấy mẫu hạn chế để ước lượng tham số quần thể, đánh giá sự biến thiên giữa các cá thể và đo lường ảnh hưởng của các yếu tố dự đoán lên quá trình động học của thuốc [60].
1.2.2 Cấu trúc mô hình dược động học quần thể
Hình 1.4 Cấu trúc mô hình Dược động học quần thể
Mục tiêu chính khi xây dựng mô hình POP PK là xác định các tham số dược động học của quần thể và ước lượng mức độ biến thiên giữa các cá thể trong quần thể đó Việc ước lượng các tham số như clearance (CL), thể tích phân phối (V) và các tham số liên quan đến quá trình hấp thu, phân phối và thải trừ cho phép mô hình hóa động học của thuốc ở mức quần thể, từ đó mô tả sự đa dạng nồng độ thuốc giữa các cá nhân và dự báo nồng độ thuốc theo thời gian cho nhóm bệnh nhân, từ đó hỗ trợ tối ưu hóa liều lượng và cá nhân hóa điều trị.
Mô hình dược động học quần thể theo phương pháp mô hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (non-linear mixed effects model - NLMEM) được cấu tạo từ các mô hình con với các tham số chủ đạo Yếu tố ảnh hưởng cố định (fixed effects) là các tham số đặc trưng, đại diện cho toàn quần thể và có giá trị bằng nhau ở mọi cá thể Yếu tố ảnh hưởng ngẫu nhiên (random effects) bao gồm hai mức ảnh hưởng, cho phép mô hình hóa sự biến thiên giữa các cá thể và giữa các lần đo Nhờ sự phân tách giữa cố định và ngẫu nhiên, NLMEM cung cấp khả năng mô phỏng đường dược động học ở cấp độ quần thể đồng thời nắm bắt sự biến thiên cá nhân, từ đó cải thiện suy diễn tham số và tối ưu hóa liều lượng.
Thông số mô tả biến thiên ngẫu nhiên dược động học giữa các cá thể cho thấy mức độ khác biệt giữa tham số dược động học của từng cá nhân so với tham số của quần thể Sự khác biệt này có thể bắt nguồn từ các yếu tố sinh lý và bệnh lý khác nhau giữa các cá thể, từ đó ảnh hưởng đến đáp ứng điều trị và nhu cầu tối ưu hóa liều lượng cá nhân hóa.
Thông số mô tả sự khác biệt ngẫu nhiên trong mỗi cá thể được chia thành hai nhóm chính: (1) thông số mô tả sự khác biệt ngẫu nhiên theo thời gian trong mỗi cá thể do nhiều yếu tố như quá trình lão hóa và thay đổi cận lâm sàng liên quan đến dược động học cá thể; (2) thông số ảnh hưởng ngẫu nhiên ở cấp độ quan sát, hay còn gọi là sai số dự đoán hoặc nhiễu, mô tả sự khác biệt giữa nồng độ dự đoán của mô hình với nồng độ thực tế quan sát được; sai số này có thể do độ chính xác của đo lường/định lượng, ghi chép nồng độ, thời gian đo hoặc các yếu tố khác liên quan đến tính thiếu đặc hiệu của mô hình và đây là loại sai số ngẫu nhiên luôn tồn tại ở bất kỳ mô hình nào.
[16], [61] và không thể giải thích bằng bất kỳ nguyên nhân nào khác c Các yếu tố ảnh hưởng này được cụ thể hóa trong các mô hình con, bao gồm:
Mô hình dược động học cấu trúc (PBPK) là mô hình mô tả tốt nhất dữ liệu khi chưa có mặt biến dự đoán Mô hình được đặc trưng bởi số ngăn, số bậc, và các tham số dược động học như độ thanh thải CL; hằng số tốc độ thải trừ Ke; thể tích phân bố V1, V2 Xây dựng mô hình dược động học cấu trúc là bước đầu tiên trong quá trình xây dựng mô hình dược động học và phân tích quá trình phân bố thuốc trong cơ thể.
Phần này trình bày cách dựng mô hình dược động học quần thể bằng cách khớp dữ liệu nồng độ thuốc theo thời gian với nhiều mô hình khác nhau để tìm ra mô hình khớp dữ liệu tối ưu Quá trình ước lượng các tham số dược động học quần thể và các tham số cá thể sẽ được thực hiện và đặc trưng cho cấu trúc của mô hình này, từ đó phản ánh sự biến đổi và đặc điểm của quần thể nghiên cứu [34].
Trong mô hình thống kê dùng cho dược động học, ba thành phần chính mô tả các dao động ngẫu nhiên: dao động thông số giữa các cá thể (BSV), dao động thông số trong mỗi cá thể theo thời gian (BOV – between-occasion variability), và sai số dự đoán của mô hình BSV phản ánh mức độ đồng nhất của quần thể: nếu BSV thấp, quần thể có tính đồng nhất cao và có thể mô phỏng để xác định chế độ liều phù hợp cho nhóm; ngược lại BSV cao cho thấy sự khác biệt giữa cá thể lớn, làm cho việc đề xuất liều lượng chung khó khăn và cần cá thể hóa điều trị BOV cho thấy dược động học không chỉ khác biệt giữa các cá thể mà còn thay đổi theo thời gian trong mỗi cá thể, do đó dao động này được tích hợp vào mô hình để mô tả toàn diện các biến động Sai số dự đoán của mô hình phản ánh sự không đồng nhất giữa nồng độ quan sát và nồng độ dự đoán do sai số đo lường, định lượng, ghi chép dữ liệu và các sai số chưa rõ khác, và có thể được mô tả bằng các cơ chế sai số cộng, sai số hàm logarit tự nhiên hoặc sai số tỉ lệ nhằm tăng độ tin cậy của dự báo và hỗ trợ tối ưu hóa liều lượng.
Mô hình sai số cộng: Cobs = Cpred + ɛ
Mô hình tỉ lệ: Cobs = Cpred + Cpred x ɛ
Mô hình kết hợp sai số cộng tỉ lệ: Cobs = Cpred + Cpred x ɛ1 + ɛ2
Mô hình sai số hàm logarit tự nhiên: log(Cobs) = log(Cpred) + ɛ1
Trong đó Cobs là nồng độ quan sát được, Cpred là nồng độ dự đoán, ɛ là sai số không giải thích được [34]
Mô hình có yếu tố dự đoán (covariate model) là kiểu mô hình đưa các yếu tố dự đoán vào để giải thích sự biến thiên của các tham số dược động học giữa các cá thể Các yếu tố dự đoán có thể là nhân khẩu học, yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng hoặc các can thiệp điều trị có khả năng ảnh hưởng tới dược động học của thuốc Việc đưa yếu tố dự đoán vào mô hình nhằm tăng tính khớp với dữ liệu và cải thiện khả năng dự đoán cho các mô phỏng trong tương lai, từ đó có thể áp dụng để thiết lập các chế độ liều và hiệu chỉnh liều cho từng nhóm bệnh nhân riêng biệt.
Tùy thuộc vào các yếu tố dự đoán và đặc điểm của dữ liệu, các biểu thức mô tả mối quan hệ giữa yếu tố dự đoán và các thông số sẽ có dạng khác nhau Trong các mô hình dự báo, sự lựa chọn giữa biểu thức tuyến tính hay phi tuyến, cũng như việc xác định các biến tương tác, ảnh hưởng trực tiếp đến cách thể hiện mối quan hệ này Phương pháp phù hợp có thể là hàm tuyến tính đơn giản, hàm phi tuyến hoặc các cấu trúc linh hoạt như spline, tùy thuộc mức độ tác động và phân phối dữ liệu Việc xác định dạng biểu thức thích hợp giúp tối ưu hóa độ chính xác và tính giải thích của mô hình, đồng thời cải thiện khả năng diễn giải kết quả và hiệu quả phân tích Do đó, quá trình thiết kế mô hình cần cân nhắc kỹ các yếu tố dự đoán để chọn đúng dạng biểu thức mô tả thông số.
1.2.3 Giám sát AUC của vancomycin dựa vào phương pháp Bayesian
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Mục tiêu 1: Khảo sát kết quả giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn
Các bệnh nhân người lớn có chỉ định vancomycin tại Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn trong khoảng thời gian từ tháng 06/2021 đến tháng 03/2022
Bệnh nhân tham gia nghiên cứu được xác định dựa trên việc đáp ứng đầy đủ tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ theo Quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu và hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân người lớn của Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn, ban hành ngày 09/06/2021 (Phụ lục 5) Quy trình này mô tả các tiêu chí tuyển chọn và loại trừ và cách áp dụng để đưa đối tượng phù hợp vào nghiên cứu.
➢ Tiêu chuẩn lựa chọn: Bệnh nhân được lựa chọn khi ghi nhận ít nhất một trong các tiêu chuẩn sau
• Các bệnh nhân người lớn có chỉ định dùng vancomycin truyền tĩnh mạch, có thời gian dự kiến sử dụng vancomycin > 3 ngày
• Bệnh nhân có Clcr< 90 ml/ph hoặc Clcr> 130ml/phút hoặc chức năng thận không ổn định
• Bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng kém sau 3 - 5 ngày điều trị bằng vancomycin
Việc bệnh nhân dùng đồng thời các thuốc có thể làm tăng nguy cơ độc tính trên thận Các nhóm thuốc điển hình gây độc thận bao gồm kháng sinh aminoglycosid, piperacillin-tazobactam, colistin, amphotericin B, cyclosporin, lợi tiểu quai như furosemid, NSAIDs và thuốc cản quang Sự kết hợp này làm tăng nguy cơ tổn thương thận hoặc suy thận, đặc biệt ở người có yếu tố nguy cơ sẵn có hoặc khi dùng liều cao Cần theo dõi chức năng thận định kỳ, cân nhắc điều chỉnh liều hoặc thay thế thuốc khi cần thiết, và thông báo cho người bệnh về các triệu chứng cảnh báo như tiểu ít, phù hoặc giảm lượng nước tiểu Hạn chế tối đa việc đồng thời sử dụng các thuốc độc tính trên thận trừ khi thật sự cần thiết và có biện pháp bảo vệ thận.
➢ Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh nhân bị loại trừ khi có một trong các tiêu chuẩn sau
• Bệnh nhân có thai/ cho con bú
• Bệnh nhân béo phì (BMI ≥ 30 kg/m 2 hoặc cân nặng thực >30% so với cân nặng lý tưởng)
• Bệnh nhân có chỉ định lọc máu (ngắt quãng, liên tục, lọc màng bụng)
Nghiên cứu mô tả tiến cứu trên các bệnh nhân có chỉ định vancomycin thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ
2.1.2.2 Quy trình nghiên cứu Được tiến hành theo phụ lục “Quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu và hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân người lớn” của Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn ban hành ngày 09/06/2021
Ở giai đoạn đầu triển khai quy trình, dược sĩ lâm sàng sẽ đồng hành với bác sĩ và điều dưỡng để thực hiện các bước và thu thập dữ liệu một cách chính xác nhất Khi có kết quả định lượng, dược sĩ lâm sàng tham gia trực tiếp vào bước hiệu chỉnh liều và theo dõi bệnh nhân suốt toàn bộ quá trình điều trị Quy trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu của bệnh viện được lược đồ hóa và trình bày theo hình 2.1.
Chỉ định, liều dùng, cách dùng, thời điểm định lượng vancomycin
Lấy máu vào ống chứa Heparin, ghi chính xác thời điểm lấy mẫu Gửi khoa xét nghiệm
Phiên giải kết quả, hiệu chỉnh liều Điều dưỡng
DSLS tư vấn thời điểm lấy mẫu
DSLS kiểm tra thời điểm lấy mẫu
Hình 2.1 Quy trình thực hiện giám sát nồng độ vancomycin trong máu
• Đặc điểm của của quần thể nghiên cứu:
❖ Chức năng thận (tính theo công thức Cockcroft – Gault)
❖ Phân bố theo khoa, phòng điều trị
❖ Thuốc dùng kèm độc trên thận (colistin, furosemid, aminoglycosid, …)
❖ Thời gian sử dụng vancomycin
• Đặc điểm chức năng thận của quần thể nghiên cứu:
❖ Số bệnh án có giá trị creatinin máu
❖ Phân bố Clcr tại thời điểm TDM
• Đặc điểm mẫu TDM của quần thể
Để đánh giá dược động học, số lượng mẫu được phân thành ba loại: mẫu đỉnh (Cpeak), mẫu đáy (Ctrough) và mẫu liên tục Mẫu đỉnh (Cpeak) được lấy từ 1–2 giờ sau khi kết thúc truyền; mẫu đáy (Ctrough) được lấy trong vòng 30 phút trước khi thực hiện truyền liều kế tiếp; mẫu liên tục được lấy sau ít nhất 24 giờ thực hiện truyền liên tục để theo dõi nồng độ thuốc trong suốt quá trình điều trị.
❖ Số lượng các mẫu của bệnh nhân: số lượng bệnh nhân được TDM 1 lần,
❖ Số mẫu TDM trung bình của 1 bệnh nhân
Đặc điểm thời điểm lấy mẫu của bệnh nhân gồm hai trạng thái chính: trạng thái ban đầu và trạng thái cân bằng Số lượng mẫu được lấy tại từng trạng thái và quy ước liên quan được nêu rõ trong bảng 2.1.
Bảng 2.1 Thời gian lấy mẫu của bệnh nhân
(ml/phút) Thời gian lấy mẫu*
Khoảng đưa liều 8 giờ và 12 giờ:
Cpeak ss: 1 - 2 giờ sau khi kết thúc truyền liều thứ 3 hoặc liều thứ 4
Ctrough ss: Trong vòng 30 phút trước liều thứ 4
Khoảng đưa liều 12 giờ: Thời gian lấy mẫu như trên Khoảng đưa liều 24 giờ:
Cpeak ss: 1 - 2 giờ sau khi kết thúc truyền liều thứ 2 hoặc liều thứ 3
Ctrough ss: Trong vòng 30 phút trước liều thứ 3
Cpeak ss: 1 - 2 giờ sau khi kết thúc truyền liều thứ 2
Ctrough ss: Trong vòng 30 phút trước liều thứ 2
Cpeak ss: Khoảng 1 - 2 giờ sau khi kết thúc truyền liều thứ 2 hoặc 3
Ctrough ss: Trong vòng 30 phút trước liều thứ 3
Chú thích: C_peak_ss và C_trough_ss là nồng độ đỉnh và nồng độ đáy ở trạng thái cân bằng của thuốc; dấu sao (*) cho biết sau khi hiệu chỉnh, thời gian lấy mẫu được tính từ thời điểm bắt đầu một chế độ liều, ví dụ 1000 mg mỗi 12 giờ.
❖ Tỷ lệ bệnh nhân không/có chỉ định cấy vi sinh
❖ Tỷ lệ bệnh nhân có kết quả cấy vi sinh dương tính/âm tính
❖ Phân bố các vi khuẩn Geram (+) phân lập được
❖ MIC của MRSA với vancomycin
• Đặc điểm sử dụng vancomycin:
❖ Phân loại chỉ định: chỉ định theo kinh nghiệm, theo đích vi khuẩn
❖ Liều nạp: tỷ lệ bệnh nhân được sử dụng liều nạp
❖ Liều duy trì: các mức liều duy trì
❖ Đường dùng: truyền tĩnh mạch ngắt quãng/liên tục
❖ Dung môi pha truyền: nước cất, glucose, natri clorid, …
❖ Nồng độ vancomycin pha truyền, thời gian truyền
• Đặc điểm quá trình theo dõi nồng độ vancomycin trong máu:
❖ Liều lấy mẫu trong truyền ngắt quãng: liều đầu, liều duy trì
Thời điểm lấy mẫu được xác định theo hai chế độ truyền: với truyền ngắt quãng, mẫu được lấy tại hai thời điểm tương ứng với thời điểm đưa liều (mẫu 1 và mẫu 2); với truyền liên tục, tỷ lệ lấy mẫu được xác định sau 24 giờ kể từ khi bắt đầu chế độ liều mới.
❖ Kết quả định lượng nồng độ ban đầu trong truyền liên tục; nồng độ ban đầu/nồng độ tại trạng thái cân bằng trong truyền ngắt quãng
Lưu đồ hiệu chỉnh liều vancomycin sau khi có kết quả định lượng nồng độ trong máu nhằm tối ưu hóa liều và đảm bảo an toàn cho bệnh nhân Các chỉ số đánh giá chính gồm tỷ lệ bệnh nhân đạt đích nồng độ vancomycin, tỷ lệ bệnh nhân được hiệu chỉnh liều, tỷ lệ bệnh nhân đạt đích tại các lần hiệu chỉnh liều tiếp theo, và tỷ lệ bệnh nhân tiếp tục được theo dõi nồng độ sau mỗi lần hiệu chỉnh Tổng thể, tỷ lệ bệnh nhân đạt đích tổng thể phản ánh hiệu quả của lưu đồ này trong quản lý liều vancomycin và theo dõi nồng độ lâu dài.
• Đặc điểm về giá trị AUC 24 /MIC của bệnh nhân được TDM
❖ Phân bố giá trị AUC24/MIC của bệnh nhân
❖ Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích AUC24/MIC khi TDM lần đầu
❖ Tỷ lệ bệnh nhân được TDM 2 lần
❖ Tỷ lệ bệnh nhân đạt đích AUC24/MIC khi TDM ở lần thứ 2
• Đặc điểm về tác dụng không mong muốn
❖ Tỷ lệ gặp hội chứng “người đỏ” khi truyền vancomycin
❖ Tỷ lệ độc tính thận theo phân loại RIFFLE do dược sĩ xác định bởi giá trị creatinin máu ghi trong bệnh án trong quá trình sử dụng vancomycin
Mục tiêu 2: Thẩm định tính phù hợp của mô hình dược động học quần thể
Trong bài viết này, các mô hình dược động học quần thể (POP PK) của vancomycin được sàng lọc dựa trên tìm kiếm trên PubMed tới ngày 31/12/2021, với các từ khóa 'vancomycin', 'therapeutic drug monitoring' và 'population pharmacokinetics' Đồng thời, các công cụ hiệu chỉnh liều theo POP PK trên các website cung cấp thông tin cũng được rà soát để đánh giá khả năng ứng dụng và lợi ích lâm sàng của các mô hình này.
29 pháp Bayesian như https://clincalc.com/, https://tdmx.shinyapps.io/vancomycin/, https://doseme-rx.com/, https://www.precisepk.com/ thỏa mãn các tiêu chuẩn sau:
Các mô hình POP PK được xây dựng từ dữ liệu của quần thể bệnh nhân người lớn và không bao gồm trẻ em, phụ nữ mang thai, phụ nữ cho con bú, người lọc máu và người bị bỏng Vì vậy, phạm vi khái quát của các mô hình này bị giới hạn ở các nhóm bệnh nhân được nêu trên và việc áp dụng cho các nhóm đặc biệt có thể dẫn đến độ dự báo kém hoặc sai lệch Để tăng tính tổng quát và ứng dụng rộng rãi, cần bổ sung dữ liệu từ các nhóm trên hoặc phát triển các mô hình POP PK riêng biệt cho từng nhóm.
Các bài báo được viết bằng ngôn ngữ không phải tiếng Anh không phù hợp với tập dữ liệu của chúng tôi Các nghiên cứu có biến số khác nhau không thể áp dụng cho dữ liệu của chúng tôi Đồng thời, các nghiên cứu này chỉ sử dụng chiến lược lấy mẫu nồng độ vancomycin hạn chế (1-3 mẫu tại các thời điểm cố định).
- Dữ liệu dược động học và quần thể bệnh nhân
Toàn bộ dữ liệu của bệnh nhân được tiến hành giám sát nồng độ vancomycin trong máu theo quy trình hiện có tại Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn trong giai đoạn từ tháng 06/2021 đến tháng 03/2022 Nồng độ vancomycin trong máu bệnh nhân được thu thập tại hai thời điểm: sau kết thúc truyền 60 phút (nồng độ đỉnh) và trước khi truyền liều kế tiếp 30 phút (nồng độ đáy).
Phương pháp thẩm định ngoại (external validation) được sử dụng để đánh giá khả năng dự đoán của các mô hình POP PK đã công bố trong y văn khi áp dụng cho quần thể bệnh nhân ngoại lai Giá trị trung bình và các yếu tố đồng ảnh hưởng của bệnh nhân (a priori approach) hoặc kết hợp với thông tin nồng độ đo được ở bệnh nhân (a posteriori approach – Bayesian approach) được dùng để dự đoán nồng độ vancomycin tại các thời điểm quan sát thực tế Mức độ phù hợp của mô hình được đánh giá bằng cách so sánh nồng độ vancomycin quan sát được với giá trị dự đoán từ mô hình POP PK.
Phần mềm Monolix suite 2020 (Lixoft, France) được sử dụng trong nghiên cứu để ước tính, dự đoán nồng độ vancomycin theo các hướng tiếp cận a priori và
Tiếp cận Bayesian được dùng để đánh giá và trực tiếp lựa chọn mô hình phù hợp với mục tiêu sàng lọc nhằm phát triển công cụ hỗ trợ chỉnh liều vancomycin theo phương pháp Bayesian Kết quả đánh giá theo hướng Bayesian được sử dụng để chọn mô hình tối ưu và triển khai vào quá trình sàng lọc, đồng thời nâng cao hiệu quả của công cụ chỉnh liều vancomycin dựa trên Bayesian Khả năng dự đoán của các mô hình được đánh giá thông qua các tiêu chí đo lường hiệu suất dự báo, nhằm cải thiện độ chính xác và độ tin cậy của các mô hình dự báo trong quản lý liều vancomycin.
• Biểu đồ khớp giữa dữ liệu quan sát và giá trị dự đoán bởi mô hình POP PK (goodness of fit - GOF)
• Các chỉ số đo lường:
❖ Sai số dự đoán trung bình (mean prediction error – MPE)
❖ Trung bình sai số dự đoán tuyệt đối (mean absolute prediction error – MAPE)
Trình tự thực hiện chi tiết các bước được cụ thể hóa trong sơ đồ quy trình nghiên cứu mục tiêu 2:
• Kết quả sàng lọc mô hình
• Đặc điểm các mô hình dược động học quần thể được chọn
❖ Đặc điểm chung của các mô hình: năm xuất bản, quốc gia
Sàng lọc mô hình dựa trên y văn
Trích xuất các thông số của mô hình
Dựng lại mô hình trong Monolix Đánh giá sự phù hợp và khả năng dự báo của mô hình trên quần thể bệnh nhân Xanh Pôn
Lựa chọn mô hình phù hợp
Thẩm định ngoại (external validation)
Hình 2.2 Quy trình nghiên cứu mục tiêu 2
❖ Đặc điểm về quần thể bệnh nhân được sử dụng để xây dựng mô hình dược động học quần thể, tuổi, giới, cân nặng, Clcr
• Đặc điểm nghiên cứu các mô hình
❖ Thiết kế nghiên cứu: tiến cứu/hồi cứu
❖ Công cụ/ phần mềm được sử dụng để xây dựng mô hình dược động học quần thể của vancomycin
❖ Chế độ liều trong nghiên cứu
❖ Nồng độ vancomycin trung bình trong các nghiên cứu
❖ Đặc điểm cách truyền: ngắt quãng/liên tục
❖ Số lượng mẫu TDM của các mô hình
❖ Trạng thái lấy mẫu: lấy tại thời điểm bắt đầu dùng, lấy tại thời điểm ổn định
❖ Đặc điểm cách lấy mẫu: thời gian lấy mẫu so với thời điểm đưa thuốc
• Thông số của mô hình dược động học quần thể vancomycin được chọn
❖ Mô hình cấu trúc và thông số đặc trưng (typical value – TV) cho quần thể (fixed effects): ví dụ như mô hình 1 ngăn (thải trừ bậc 1, hấp thu bậc 0)
Mô hình thống kê với các tham số mô tả dao động ngẫu nhiên (random effects) cho phép mô tả sự biến động giữa các cá thể của quần thể BSV Các tham số này phản ánh sự khác biệt giữa cá thể ngoài những ảnh hưởng của các yếu tố cố định, đồng thời cho phép ước lượng mức độ biến thiên giữa các cá thể trong quần thể Phần sai số phần dư (Residual Unexplained Variability – RUV) được đưa vào mô hình để đại diện cho phần biến thiên còn lại không được giải thích bởi các thành phần còn lại, từ đó giúp đánh giá độ phù hợp của mô hình và sự biến thiên chưa được giải thích Do đó, sự kết hợp giữa mô hình thống kê và RUV tạo thành khung phân tích hiệu quả để mô tả dao động giữa cá thể và đánh giá chất lượng mô hình trong nghiên cứu quần thể BSV.
Trong khuôn khổ nghiên cứu này, chúng tôi xây dựng một mô hình các yếu tố dự đoán nhằm đánh giá các yếu tố đồng thời ảnh hưởng đến thông số của quần thể, điển hình với các biến cân nặng, tuổi và creatinin máu Mô hình cho phép ước lượng mức độ ảnh hưởng của từng yếu tố lên thông số của quần thể và phân tích cả các tương tác giữa các biến để làm sáng tỏ vai trò của cân nặng, tuổi và creatinin máu trong sự biến thiên của thông số nghiên cứu Các kết quả có thể giúp tối ưu hóa quá trình đo lường, giải thích biến động dữ liệu và tăng cường khả năng dự báo cho các ứng dụng lâm sàng và dịch tễ học.
• Đánh giá khả năng dự báo của các mô hình POP PK được chọn
❖ Biểu đồ khớp giữa dữ liệu quan sát và giá trị dự báo bởi mô hình dược động học quần thể GOF (Goodness of fit)
❖ Sai số dự đoán trung bình MPE (mean predicton error)
❖ Trung bình sai số dự đoán tuyệt đối MAPE (mean absolute prediction error)
Xử lý số liệu
Dữ liệu được tính toán và xử lý bằng Microsoft Excel 365 Các kết quả được mô tả dưới dạng số lượng và tỷ lệ %
Biểu đồ GOF (Goodness of Fit) đánh giá mức độ khớp giữa nồng độ quan sát được và nồng độ dự báo bởi các tham số quần thể hoặc tham số cá nhân trong mô hình dược động học quần thể Mục đích của GOF là đo lường mức độ đồng nhất giữa dữ liệu quan sát và giá trị dự báo, từ đó xác định tính tin cậy của mô hình Mô hình cho kết quả dự báo tốt khi các điểm trên biểu đồ phân bố đồng nhất và đường xu hướng gần với đường chuẩn y = x, cho thấy sự khớp giữa nồng độ quan sát và dự báo được cải thiện.
- Sai số dự đoán trung bình (mean predicton error – MPE) cho biết xu hướng dự đoán quá mức (MPE>0) hay thấp hơn (MPE 50: Dự đoán không chính xác
Mô hình dược động học quần thể của vancomycin được tái lập trong Monolix version 19 (Lixoft, France) Dữ liệu được tính toán và xử lý dựa trên Microsoft Excel 365
KẾT QUẢ
Khảo sát kết quả giám sát nồng độ vancomycin trong máu trên bệnh nhân người lớn tại Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn
3.1.1 Đặc điểm chung của quần thể bệnh nhân nghiên cứu
Trong khoảng thời gian từ tháng 6/2021 đến tháng 3/2022, nghiên cứu đã tuyển được 26 bệnh nhân thỏa mãn đầy đủ tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ để tham gia nghiên cứu Những đặc điểm chung của quần thể bệnh nhân được trình bày trong bảng 3.1.
Bảng 3.1 Đặc điểm chung của quần thể bệnh nhân Đặc điểm chung
Khoa điều trị Kết quả (N&)
Hồi sức tích cực chống độc 9 (35%)
Thời gian nằm viện (ngày) 21,6 ± 9,2
Thời gian dùng vancomycin (ngày) 13,9 ± 6,7
Nhiễm khuẩn huyết/ nghi ngờ nhiễm khuẩn huyết 8 (31%)
Nhiễm khuẩn da – mô mềm 3 (11%)
Bệnh nhân dùng kèm thuốc có độc với thận
Kết quả ra viện Đỡ/ Khỏi 22 (84,6%)
Nặng/ Tử vong/ Xin về 2 (7,7%)
Trong nghiên cứu đánh giá, độ tuổi trung bình của bệnh nhân là 50 tuổi, chủ yếu là nam giới chiếm 77% Thời gian nằm viện trung bình là 21 ngày Bệnh nhân được điều trị vancomycin chủ yếu tại khoa Chấn thương chỉnh hình (54%) và khoa Hồi sức tích cực – chống độc (35%) Chẩn đoán nhiễm khuẩn chính gồm nhiễm khuẩn xương chiếm 50% và nhiễm khuẩn huyết/nghi ngờ nhiễm khuẩn huyết chiếm 31% Thời gian sử dụng vancomycin trung bình là 14 ngày Thuốc có thể gây độc thận được dùng kèm nhiều nhất là aminoglycosid, với 57,7% Phần lớn bệnh nhân đỡ/khỏi khi ra viện, chiếm 84,6%.
3.1.2 Đặc điểm chức năng thận Đặc điểm chức năng thận thông qua giá trị Clcr ước tính theo công thức Cockcroft - Gault được trình bày chi tiết trong bảng 3.2
Bảng 3.2 Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân Đặc điểm Kết quả (N&)
Bệnh án có giá trị creatinin máu 26 (100%)
Phân bố Cl cr tại thời điểm TDM Kết quả (N`)
Trong thời gian TDM, 100% bệnh nhân được làm xét nghiệm creatinin Kết quả cho thấy 68,3% bệnh nhân có Clcr dưới 90 ml/phút và 6,7% bệnh nhân có Clcr trên 130 ml/phút, cho thấy sự đa dạng về thanh thải thận ở nhóm bệnh nhân, với phần lớn có chức năng thận ở mức bình thường hoặc giảm nhưng vẫn có nhóm tăng thanh thải thận.
3.1.3 Đặc điểm mẫu TDM của quần thể
Bảng 3.3 Đặc điểm các mẫu TDM của quần thể bệnh nhân
Số lượng mẫu Kết quả (N`)
Lấy mẫu ở trạng thái cân bằng 51 (85%)
Số mẫu TDM trên từng bệnh nhân Kết quả (N&)
Số mẫu TDM trung bình/bệnh nhân
Số mẫu TDM trung bình/bệnh nhân 2,3 ± 1
Các mẫu TDM chủ yếu được lấy ở chế độ truyền ngắt quãng (chiếm 75% số mẫu) Có 4 mẫu TDM (chiếm 6,6%) nằm ngoài khoảng thời gian lấy mẫu đỉnh và mẫu đáy Đa số mẫu TDM được lấy ở trạng thái cân bằng (85%) Các bệnh
37 nhân được lấy từ 1-4 mẫu TDM Phần lớn các bệnh nhân được lấy 2 mẫu TDM 50%) Trung bình mỗi bệnh nhân được lấy 2 mẫu TDM
Bảng 3.4 Đặc điểm vi khuẩn phân lập được Đặc điểm Kết quả (N&)
Tỷ lệ bệnh nhân không có chỉ định cấy vi sinh 3 (11,5 %)
Tỷ lệ bệnh nhân có chỉ định cấy vi sinh 23 (88,5%)
Kết quả cấy vi sinh Kết quả (N#)
Bệnh nhân có kết quả cấy vi sinh âm tính 7 (30,4%)
Bệnh nhân có kết quả cấy vi sinh dương tính 16 (69,6%)
Các vi khuẩn Gram (+) phân lập được Kết quả (N)
MIC của MRSA với vancomycin Kết quả (N=8)
Hầu hết các bệnh nhân đều được chỉ định cấy vi sinh (23/26 bệnh nhân, tương ứng 88,5%) 69,6% bệnh nhân có kết quả cấy vi sinh dương tính
Staphylococcus aureus là vi khuẩn Gram (+) được phân lập ra nhiều nhất với tỷ lệ 72,2%, trong đó có 8 bệnh nhân cấy ra MRSA với các giá trị MIC ≤ 1 mg/l Phương pháp E-test được sử dụng để xác định MIC
3.1.5 Đặc điểm sử dụng vancomycin
Bảng 3.5 Đặc điểm sử dụng vancomycin ở quần thể bệnh nhân Đặc điểm
Chỉ định vancomycin Kết quả (N&)
Các mức liều duy trì Kết quả (ND)
Truyền tĩnh mạch ngắt quãng 30 (68,2%)
Truyền tĩnh mạch liên tục 14 (31,8%)
Nồng độ vancomycin pha truyền (mg/ml)
Thời gian truyền (phút) Kết quả (Nd)
Nhận xét cho thấy đa số bệnh nhân được chỉ định vancomycin theo kinh nghiệm, chiếm 77% Trong số 26 bệnh nhân, có 20 bệnh nhân (tương đương 77%) đã được dùng liều nạp 68,2% chế độ liều là truyền tĩnh mạch ngắt quãng Dung môi pha truyền là NaCl 0,9%, và nồng độ pha truyền đều thấp hơn 5 mg/ml Tất cả bệnh nhân đều được truyền vancomycin trong tối thiểu 60 phút.
3.1.6 Đặc điểm AUC 24 /MIC của bệnh nhân
Bảng 3.6 Đặc điểm AUC 24 /MIC của bệnh nhân
Giá trị AUC 24 /MIC (mg.h/l) Kết quả (N9)
Hình 3.1 Chi tiết TDM và tỷ lệ đạt đích AUC24/MIC của bệnh nhân
Trong số 39 giá trị AUC24/MIC được thu thập, chỉ có khoảng 46,2% các giá trị đạt đích từ 400-600 mg.h/l khi ước tính bằng công cụ Clincalc Giá trị AUC24/MIC trung bình là 512,6 ± 191,8 mg.h/l 5 trên 13 bệnh nhân (chiếm 38,5%) được TDM 2 lần có giá trị AUC24/MIC không đạt đích.
3.1.7 Tác dụng không mong muốn
Bảng 3.7 Tác dụng không mong muốn gặp phải
Tác dụng không mong muốn Độc tính trên thận Kết quả (N&)
Không ghi nhận hội chứng “người đỏ” ở nhóm bệnh nhân được nghiên cứu
Có 1 trường hợp ghi nhận độc tính trên thận trong quá trình sử dụng vancomycin, thể hiện qua sự gia tăng creatinin máu Bệnh nhân thuộc khoa Hồi sức tích cực – chống độc, chẩn đoán viêm màng não, suy thượng thận Bệnh nhân bắt đầu ghi nhận sự gia tăng nồng độ creatinin khi sử dụng vancomycin đến ngày thứ 11, từ
Trong ngày 14/8/2021, nồng độ 97 μmol/l tăng lên 145 μmol/l và tiếp tục tăng trong ngày 15 và 16/8/2021 lên 175 μmol/l và 288 μmol/l, cho thấy bệnh nhân bị suy thận theo phân loại RIFFLE Bệnh nhân hôn mê, thở máy, tiên lượng nặng Đến ngày 19/8/2021, gia đình xin cho bệnh nhân ra viện.
Thẩm định tính phù hợp của mô hình dược động học quần thể vancomycin trên bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn
3.2.1 Kết quả sàng lọc mô hình
Đến ngày 31/12/2021, có 245 nghiên cứu công bố mô hình POPPK của vancomycin được xác định từ cơ sở dữ liệu PubMed, và có 4 trang web chứa công cụ hiệu chỉnh liều theo phương pháp Bayesian, trong đó nổi bật là trang https://www.precisepk.com/.
Trong quá trình rà soát, nhóm nghiên cứu tiếp cận 17 mô hình POP PK vancomycin sau khi loại bỏ các nghiên cứu được xây dựng trên quần thể bệnh nhân khác với nhóm tại Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn (ví dụ nhi, bỏng, ung thư) Các mô hình này được tìm thấy từ các nguồn và công cụ như tdmx.shinyapps.io/vancomycin, ClinCalc và DoseMeRx Trong số 17 mô hình, 6 mô hình dựa trên cơ sở dữ liệu dược động học vancomycin với chiến lược lấy mẫu nồng độ đầy đủ, đã được đưa vào đánh giá khả năng dự đoán bằng bộ dữ liệu dược động học của quần thể bệnh nhân tại Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn (Hình 3.2).
6 mô hình được chọn từ quần thể bệnh nhân ở nhiều quốc gia, trong đó có
Ba nghiên cứu ở châu Âu (hai ở Tây Ban Nha và một ở Anh – Scotland), hai nghiên cứu ở châu Á (một ở Hàn Quốc và một ở Nhật Bản) và một nghiên cứu ở châu Mỹ (Hoa Kỳ) được đề cập Quần thể bệnh nhân trong sáu nghiên cứu có nhiều khác biệt về kích thước và đặc điểm Đáng chú ý, hai nghiên cứu của Thomson [90] và Yamamoto [95] không ghi nhận được quần thể bệnh nhân cụ thể, chỉ mô tả các bệnh nhân tham gia mà không cung cấp thông tin chi tiết về quần thể.
Sàng lọc nghiên cứu từ 5 công cụ: Clincalc; PrecisePK; InsightRx; TDMx; DoseMe
Sàng lọc nghiên cứu trên Pubmed
17 mô hình POP PK vancomycin
Loại 228 nghiên cứu trên quần thể bệnh nhân khác biệt
6 mô hình POP PK vancomycin
Loại 11 nghiên cứu/chiến lược lấy mẫu không đầy đủ
Hình 3.2 Sàng lọc mô hình POP PK vancomycin theo các đặc tính của quần thể bệnh nhân tại Bệnh viện Đa khoa Xanh Pôn
42 nhân có dùng vancomycin và được TDM); 2 nghiên cứu trên đối tượng bệnh nhân đồng nhất của Medellin [57] (trên đối tượng bệnh nhân chấn thương) và Buelga
Các phân tích bao gồm đối tượng bệnh nhân u máu ác tính và hai nghiên cứu của Goti và Bae với các nhóm không đồng nhất; số lượng bệnh nhân dao động từ 100 đến 1812 người Tỉ lệ nam giới thường cao hơn nữ giới (khoảng 53–64%), ngoại lệ là nghiên cứu của Medellin có tỉ lệ nữ giới cao hơn (55%) Tuổi trung bình của các nhóm bệnh nhân dao động từ 51–74 tuổi, cân nặng trung bình từ 52–79 kg và độ thanh thải creatinin từ 62–90 ml/phút Các đặc điểm chung và đặc điểm nhân khẩu học của các mô hình dược động học được chọn được thể hiện trong bảng 3.8.
Bảng 3.8 Đặc điểm chung, đặc điểm nhân khẩu học của các mô hình dược động học được chọn
STT Tác giả Năm xuất bản
Nước Quần thể bệnh nhân
(kg) Scr (mg/dl) Clcr
9 BN thay thế thận liên tục
20 BN chạy thận nhân tạo
336 BN chạy thận nhân tạo
6 người mạnh khỏe tình nguyện
Chú thích: NR: không ghi nhận được; BN: bệnh nhân; TN: tình nguyện
Bảng 3.9 Đặc điểm nghiên cứu của các mô hình
Phần mềm xây dựng mô hình
TDM/BN Cách lấy mẫu
1 Bae (2019) Hồi cứu NONMEM NR 1020 4,6 Lấy theo yêu cầu lâm sàng
(2005) Hồi cứu NONMEM Ngắt quãng 1004 3,5±1,9
Mẫu đỉnh 3 h sau truyền: 344 Mẫu đáy 0-60' trước truyền: 486 Khác: 174
3 Goti (2018) Hồi cứu NONMEM NR 2670 1,5 NR
(2016) Hồi cứu NONMEM Ngắt quãng 392 3,3 Mẫu đỉnh: ít nhất 1h sau kết truyền
Mẫu đáy: 30' trước liều tiếp
(2009) Tiến cứu NONMEM NR 1557 3(1-19) 64% mẫu được lấy ít nhất 10 giờ sau truyền
(2009) Hồi cứu NONMEM Ngắt quãng 356 3,4
Nhóm BN: lấy mẫu theo yêu cầu lâm sàng
Nhóm tình nguyện: lấy ngay trước truyền, và sau 1; 1,5; 2; 3; 5; 7; 12; 24h sau truyền
Bảng 3.10 Thông số của 6 mô hình POP PK vancomycin được lựa chọn
Thông số mô hình – yếu tố đồng ảnh hưởng Dao động cá thể Sai số phần dư
CL = 3,83 (Cl Cr ≥ 85ml/phút) V1 = 0,478 x TBW
IIV-CL = 37,5 IIV-V1 = 18,2 IIV-Q = 19,2 IIV-V2 = 72,8
IIV-CL = 28,16 IIV-V = 37,15 IIV-CL/V = 23,12
IIV-CL = 27 IIV-V1 = 15 IIV-V2 = 130 IIV-Q = 49
CL = 0,34 x CL CR (+ furosemid) V2 = 0,74 x TBW (≤ 65 tuổi) V1 = 1,07 x TBW (> 65 tuổi)
CL = 4,5 x (CL CR /120) 0,8 (x 0,7; Dial) V1 = 58,4 x (TBW/70) (x 0,5; Dial) V2 = 38,4
Chú thích cho mô hình dược động học vancomycin gồm các tham số chính như: CL (L/h) là hệ số thanh thải vancomycin, CL CR là hệ số thanh thải creatinin, V (L) là thể tích phân bố, V1 (L) là thể tích phân bố ngăn trung tâm, V2 (L) là thể tích phân bố ngăn ngoại vi, và Q (L/h) là hệ số thanh thải giữa các ngăn IIV-CL (%) thể hiện dao động giữa các cá thể liên quan đến độ thanh thải vancomycin; IIV-V (%) là dao động giữa các cá thể liên quan đến thể tích phân bố; IIV-V1 (%) và IIV-V2 (%) lần lượt là dao động giữa các cá thể liên quan đến thể tích phân bố ở ngăn trung tâm và ngăn ngoại vi; IIV-Q (%) cho thấy dao động giữa các cá thể liên quan đến thanh thải giữa các ngăn CV (%) là sai số tỷ lệ biểu diễn bằng tỷ lệ phần trăm biến thiên ngẫu nhiên, SD (mg/L) là sai số cộng biểu diễn thông qua độ lệch chuẩn TBW là tổng trọng lượng cơ thể, BN là bệnh nhân, và Dial chỉ BN có chạy thẩm tách máu (haemodialyse).
Trong bảng 3.9, sáu mô hình nghiên cứu được chọn và trình bày các đặc điểm chi tiết Tất cả các nghiên cứu đều là hồi cứu, ngoại trừ Thomson [90] với thiết kế tiến cứu nhằm thu thập mẫu nồng độ để xây dựng mô hình tại một bệnh viện và sau đó hồi cứu các mẫu tại bệnh viện khác để thẩm định ngoại mô hình Cả 6 nghiên cứu đều sử dụng phần mềm NONMEM để xây dựng mô hình PK/PD Chế độ liều, nồng độ vancomycin đo được trong máu, cách truyền và trạng thái lấy mẫu không được ghi nhận đầy đủ Cả ba nghiên cứu có mô tả cách truyền đều ghi nhận cách truyền ngắt quãng được sử dụng Duy nhất nghiên cứu của Buelga mô tả trạng thái lấy mẫu, hầu hết các mẫu được lấy ở giai đoạn ổn định Tổng số mẫu TDM dao động từ 311 đến
Trong tổng số 2670 mẫu từ các nghiên cứu, trung bình mỗi bệnh nhân được lấy từ 3 mẫu có nồng độ trở lên, ngoại trừ nghiên cứu của Goti [27] khi đó mỗi bệnh nhân chỉ còn trung bình khoảng 1,5 mẫu Các nghiên cứu đều nêu rõ cách lấy mẫu định lượng trừ Goti [27] Nghiên cứu Medellin [57] và Buelga [17] cho thấy thời điểm lấy mẫu đỉnh và đáy tương đối tương đồng: mẫu đỉnh sau kết truyền ít nhất 1 giờ, mẫu đáy trước liều kế tiếp ít nhất 30 phút Nghiên cứu Thomson [90] hầu hết lấy mẫu ở thời điểm cố định, cách kết truyền ít nhất 10 giờ Nghiên cứu của Yamamoto [95] và Bae [14] lấy mẫu theo yêu cầu lâm sàng.
Trong 6 mô hình này, mô hình cấu trúc 2 ngăn được được sử dụng chủ yếu (5/6) để mô tả đặc tính PK của vancomycin trên quần thể bệnh nhân Thanh thải creatinin là thông số đồng ảnh hưởng thay đổi theo thời gian duy nhất, được xác định có ảnh hưởng trực tiếp đến mức độ thanh thải vancomycin của bệnh nhân Bên cạnh đó, cân nặng của bệnh nhân có ảnh hưởng tới thể tích phân bố vancomycin giữa các bệnh nhân Các thông số đặc trưng và dao động ngẫu nhiên giữa các cá thể của 6 mô hình này được trình bày chi tiết tại bảng 3.10 Có 3 mô hình được đánh giá bằng phương pháp thẩm định ngoại, đó là mô hình của Buelga
3.2.2 Đánh giá khả năng dự đoán của các mô hình POP PK được lựa chọn
Trong Hình 3.3, kết quả giá trị MPE và MAPE được ước tính dựa trên các giá trị dự đoán từ các mô hình POP PK được đưa vào nghiên cứu; khả năng dự đoán của các mô hình theo hướng tiếp cận Bayesian cho thấy mô hình POP PK của Yamamoto phù hợp với tập dữ liệu nghiên cứu.
Nghiên cứu năm 2009 cho kết quả dự đoán sát với dữ liệu thực đo trên bệnh nhân MAPE từ kết quả dự đoán của mô hình này đạt 9,96%, tương ứng với mức độ dự đoán xuất sắc Tương tự, MPE ước tính ở mức 0,637 mg/L, cho thấy giá trị dự đoán có xu hướng cao hơn giá trị thực, tuy nhiên ở dưới ngưỡng định lượng của phương pháp phân tích (LOQ = 2,5 mg/L) Giá trị MAPE được ước tính từ các mô hình Buelga 2005, Thomson 2009 và Bae 2019 ở mức tốt (10–20%).
Mô hình của Goti (2018) cho kết quả MAPE ở mức khoảng 20–30%, cho thấy mức dự báo tương đối tạm chấp nhận được Ngược lại, kết quả dự báo của mô hình Medellin (2016) cho thấy MPE và MAPE ước tính đều rất lớn, lần lượt là -10 mg/l và >50%, đồng nghĩa với sự sai lệch giữa giá trị thực tế và giá trị dự đoán ở mức đáng kể.
Hình 3.3 Chỉ số dự đoán mức độ khớp giữa nồng độ quan sát và giá trị dự đoán bởi mô hình POP PK
Chú thích (A), (B): giá trị MPE và MAPE của các mô hình theo hướng tiếp cận Bayesian Đồ thị GOF trong hình 3.4 biểu diễn mức độ khớp giữa dữ liệu quan sát và giá trị dự đoán của từng cá thể dựa trên mô hình POP PK được nghiên cứu Kết quả cho thấy sự phù hợp của các mô hình với dữ liệu thực nghiệm và sự dao động giữa các cá thể được thể hiện qua MPE và MAPE.
Phân tích cho thấy mô hình Yamamoto 2009 cho kết quả dự báo tốt nhất khi đường xu hướng (dữ liệu quan sát và giá trị dự đoán) gần như trùng khớp với đường tiêu chuẩn y = x Ở mức độ khớp thấp hơn, đường xu hướng của mô hình Thomson 2009 cũng bám khá sát đường chuẩn Ngược lại, sai lệch giữa đường xu hướng và đường chuẩn được quan sát ở một số khoảng nồng độ trong đồ thị của các mô hình khác Đáng chú ý, sai lệch rất lớn trên đồ thị của mô hình Medellin 2016 cho thấy mô hình này không thể dự báo được kết quả nồng độ đo lường thực.
Hình 3.4 Biểu đồ GOF khớp giữa giá trị quan sát và giá trị dự đoán
Chú thích: Đường nét đứt: đường xu hướng khớp; Đường nét liền: đường tiêu chuẩn