NGUYỄN HOÀNG ANH PHÂN TÍCH dược ĐỘNG học QUẦN THỂ và mô PHỎNG PKPD của AMIKACIN ở BỆNH NHÂN NẶNG điều TRỊ tại KHOA hồi sức TÍCH cực BỆNH VIỆN BẠCH MAI LUẬN văn THẠC sĩ dược học

Sử dụng amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn ở bệnh nhân nặng là một vấn đề có nhiều thách thức do các thông số dược động học biến thiên lớn giữa các cá thể và tính phức tạp trong lựa chọ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN HOÀNG ANH

PHÂN TÍCH DƯỢC ĐỘNG HỌC QUẦN THỂ

VÀ MÔ PHỎNG PK/PD CỦA AMIKACIN Ở BỆNH NHÂN NẶNG ĐIỀU TRỊ TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC - BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến hai người Thầy:

TS Nguyễn Công Tấn, Phó Giám đốc Trung tâm Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai và TS Vũ Đình Hòa, Phó giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia là những

người đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình trong quá trình thực hiện và hoàn thành Luận văn này

Tôi xin được gửi lời cảm ơn đến PGS.TS Đặng Quốc Tuấn, Phụ trách Trung tâm Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai và tập thể lãnh đạo Trung tâm; ThS Trịnh Thế Anh, TS Bùi Văn Cường cùng toàn thể các bác sĩ, điều dưỡng, học viên Trung

tâm Hồi sức tích cực, Khoa Hóa sinh đã tạo điều kiện để nghiên cứu được tiến hành thuận lợi

Tôi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh, Giám đốc Trung tâm DI&ADR Quốc gia, Phó trưởng Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai và ThS.DS Đỗ Thị Hồng Gấm, Dược sĩ lâm sàng Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai đã quan tâm, định

hướng, giúp đỡ tôi từ những ngày đầu tiên thực hiện đề tài và trong suốt quá trình nghiên cứu

Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Nguyễn Quỳnh Hoa, Trưởng khoa, ThS Nguyễn Thu Minh, Phó Trưởng khoa, DS Nguyễn Đặng Minh Vương, DS Lê Thị Hoàng Hà và các dược sĩ đang làm việc tại đơn vị Dược lâm sàng – Thông tin thuốc,

Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai đã luôn hỗ trợ để nghiên cứu này được tiến hành thuận lợi

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu cùng các thầy cô trường Đại học Dược

Hà Nội, đặc biệt là các giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng và Bộ môn Dược lý đã tạo điều kiện cho tôi học tập và mang lại cho tôi nhiều kiến thức quý báu

Tôi xin chân thành cảm ơn DS Nguyễn Trần Nam Tiến, DS Đỗ Khánh Linh,

SV Nguyễn Thị Cúc, DS Trương Anh Quân, DS Ngô Thu Huế đã nhiệt tình cùng

tham gia, hỗ trợ, đóng góp ý kiến giúp tôi hoàn thành Luận văn này

Tôi xin cảm ơn các anh, chị, các bạn đồng nghiệp tại Trung tâm DI & ADR Quốc

gia đã cùng chia sẻ, hỗ trợ, tạo điều kiện giúp tôi hoàn thành Luận văn này

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến bố mẹ cùng gia đình và những người thân yêu đã luôn động viên, quan tâm, ủng hộ tôi về mọi mặt trong cuộc sống

Tôi xin chân thành cảm ơn!

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH VẼ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về dược lý của kháng sinh amikacin 3

1.1.1 Dược động học 3

1.1.2 Dược lực học 4

1.1.3 Mối tương quan dược động học/dược lực học (PK/PD) 5

1.1.4 Lựa chọn đích PK/PD của amikacin trên lâm sàng 7

1.2 Đặc điểm dược động học của amikacin trên bệnh nhân nặng 7

1.2.1 Các thay đổi trên bệnh nhân nặng ảnh hưởng đến dược động học của amikacin 7 1.2.2 Các nghiên cứu dược động học quần thể của amikacin trên bệnh nhân nặng 10

1.3 Tối ưu chế độ liều amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đa kháng trên bệnh nhân nặng 15

1.3.1 Tình trạng đề kháng amikacin của vi khuẩn Gram âm 15

1.3.2 Chế độ liều khuyến cáo của amikacin trên bệnh nhân nặng 16

1.3.3 Triển khai giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) của amikacin trên bệnh nhân nặng 16

1.3.4 Phân tích dược động học quần thể và mô phỏng tối ưu hóa chế độ liều 17

1.4 Một số nghiên cứu đặc điểm dược động học và TDM của amikacin tại Việt Nam 18

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Đối tượng nghiên cứu 21

2.2 Phương pháp nghiên cứu 21

2.2.1 Phân tích dược động học quần thể của amikacin ở bệnh nhân nặng điều trị tại khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai 21

2.2.2 Mô phỏng PK/PD của amikacin trên quần thể bệnh nhân nặng điều trị tại khoa

Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai 28

2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 29

2.3.1 Phân tích dược động học quần thể của amikacin ở bệnh nhân nặng điều trị tại khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai 29

2.3.2 Mô phỏng PK/PD của amikacin ở bệnh nhân nặng, điều trị tại khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai 30

2.4 Một số quy ước được sử dụng trong nghiên cứu 31

2.5 Xử lý dữ liệu 32

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ 34

3.1 Đặc điểm bệnh nhân và kết quả định lượng nồng độ thuốc trong máu 34

3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 34

3.1.2 Đặc điểm sử dụng amikacin và kết quả định lượng nồng độ thuốc trong máu 36

3.2 Phân tích dược động học quần thể của amikacin ở bệnh nhân nặng điều trị tại khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai 38

3.2.1 Xây dựng mô hình dược động học cấu trúc 38

3.2.2 Khớp mô hình thống kê mô tả sai số dự đoán 39

3.2.3 Mô hình dược động học cơ bản 39

3.2.4 Xây dựng mô hình có yếu tố dự đoán 40

3.2.5 Thăm dò các yếu tố dự đoán 40

3.2.6 Chọn mô hình có yếu tố dự đoán 43

3.2.7 Thẩm định mô hình 45

3.3 Kết quả mô phỏng khả năng đạt đích PK/PD 47

3.3.1 Mô phỏng đạt mục tiêu Cpeak/MIC ≥ 8 47

3.3.2 Mô phỏng đạt mục tiêu AUC/MIC ≥ 75 48

3.3.3 Khả năng đạt đích Ctrough < 2 mg/L 49

3.3.4 Phần trăm đáp ứng tích lũy với quần thể các chủng Klebsiella pneumoniae được phân lập tại khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai 50

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 53

4.1 Bàn luận về vấn đề nghiên cứu và phương pháp nghiên cứu 53

4.1.1 Bối cảnh triển khai nghiên cứu 53

4.1.2 Phương pháp nghiên cứu 53

4.2 Bàn luận về kết quả phân tích dược động học quần thể của amikacin ở bệnh nhân nặng điều trị tại khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai 55

4.2.1 Bàn luận về đặc điểm bệnh nhân tham gia nghiên cứu 55

4.2.2 Bàn luận về mô hình dược động học cấu trúc 56

4.2.3 Bàn luận mô hình dược động học cuối cùng 57

4.3 Bàn luận về kết quả mô phỏng PK/PD 62

4.3.1 Khả năng đạt đích Cpeak/MIC  8 62

4.3.2 Khả năng đạt đích AUC/MIC  75 63

4.3.3 Khả năng đạt đích Ctrough < 2mg/L 63

4.3.4 Phần trăm đáp ứng tích lũy với quần thể các chủng Klebsiella pneumoniae được phân lập tại khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai 63

4.4 Những ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu 64

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 66 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

-2LL - 2 Log likelihood

ABW Cân nặng hiệu chỉnh (Adjusted Body Weight)

AIC Điểm Akaike information criterion

APACHE II Hệ thống Bảng điểm Đánh giá sinh lý cấp tính và đánh giá sức khoẻ mãn

tính (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II)

ARC Tăng thanh thải thận (Augmented Renal Clearance)

AUC Diện tích dưới đường cong (Area Under the Curve)

BIC Điểm Bayesion information criterion

BICc Điểm corrected Bayesian Information Criteria

BMI Chỉ số khối lượng cơ thể (Body Mass Index)

BSA Diện tích da cơ thể (Body Surface Area)

CFR Khả năng đáp ứng tích lũy (Cumulative Fraction of Response)

Cl Độ thanh thải (Clearance)

CLCR Độ thanh thải creatinin (Clearance Creatinin)

CLSI Viện Chuẩn thức Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ (Clinical and

Laboratory Standards Institute)

DW Cân nặng tính liều (Dosing Weight)

ECMO Oxy hóa ngoài màng cơ thể (Extracorporeal Membrane Oxygenation)

eGFR Mức lọc cầu thận ước tính (Estimated glomerular filtration rate)

EUCAST Ủy ban về Thử Độ nhạy cảm kháng sinh Châu Âu (The European

Committee on Antimicrobial Susceptibility and Testing)

IBW Cân nặng lý tưởng (Ideal Body Weight)

ICU Đơn vị hồi sức tích cực (Intensive Care Units)

IHD Lọc máu ngắt quãng (Intermittent Hemodialysis)

IWRES Sai số dự đoán bởi thông số cá thể có trọng số (Individual weighted

residual error)

LBW Cân nặng trừ mỡ (Lean Body Weight)

MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration)

NLME Ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính (Nonlinear Mixed Effect)

NPDE Sai số dự đoán có hiệu chỉnh (Normalised prediction distribution errors)

ODD Chế độ liều 1 lần/ngày (Once Daily Dosing)

PAE Tác dụng hậu kháng sinh (Post – antibiotic effect)

PD Dược lực học (Pharmacodynamics)

PEX Thay huyết tương (Plasma Exchange)

PK Dược động học (Pharmacokinetics)

PTA Khả năng đạt đích (Probability of Target Attainment)

PWRES Sai số dự đoán bởi thông số quần thể có trọng số (Population weighted

residual error ) RRT Liệu pháp điều trị thay thế thận (Renal Replacement Therapy)

RSE Sai số chuẩn tương đối (Relative standard error)

SAAGAR Nhóm chuyên gia cố vấn về đề kháng kháng sinh tại Nam Úc (South

Australian expert Advisory Group on Antimicrobial Resistance)

SD Độ lệch chuẩn (Standard deviation)

SE Sai số chuẩn (Standard error)

SOFA Điểm đánh giá suy cơ quan tuần tự (Sequential Organ Failure

Assessment)

TBW Cân nặng thực (Total Body Weight)

TDM Giám sát nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic Drug Monitoring)

Vd Thể tích phân bố (Volume of Distribution)

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Đặc điểm quần thể của một số nghiên cứu dược động học quần thể của

amikacin trên bệnh nhân nặng 11

Bảng 1.2 Đặc điểm một số mô hình dược động học quần thể của amikacin trên bệnh nhân nặng 12

Bảng 1.3 Một số nghiên cứu giám sát nồng độ amikacin tại Việt Nam 18

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 34

Bảng 3.2 Đặc điểm sử dụng amikacin của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 37

Bảng 3.3 Kết quả khớp mô hình dược động học cấu trúc 38

Bảng 3.4 Kết quả đánh giá các mô hình mô tả sai số dự đoán 39

Bảng 3.5 Kết quả thông số mô hình cơ bản 40

Bảng 3.6 Kết quả đánh giá các chỉ số phản ánh chức năng thận 41

Bảng 3.7 Kết quả đánh giá các chỉ số phản ánh chức năng thận 42

Bảng 3.8 Kết quả kiểm tra tính cộng tuyến của các cặp yếu tố liên tục 42

Bảng 3.9 Kết quả kiểm tra tính cộng tuyến của các yếu tố liên tục – phân hạng 43

Bảng 3.10 Kết quả thông số mô hình cuối cùng 44

DANH MỤC HÌNH VẼ

Hình 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 22

Hình 2.2 Quy trình sử dụng và giám sát nồng độ amikacin trong máu 24

Hình 3.1 Sơ đồ lựa chọn mẫu nghiên cứu 34

Hình 3.2 Đặc điểm nồng độ amikacin 37

Hình 3.3 Khớp nồng độ dự đoán của thông số quần thể (bên trái) và thông số cá thể (bên phải) – nồng độ quan sát của mô hình cuối 45

Hình 3.4 Biểu đồ Prediction-corrected Visual Predictive check (pc-VPC) 46

Hình 3.5 Biểu đồ theo thời gian, theo nồng độ dự đoán và biểu đồ phân bố của PWRES, IWRES, NPDE 46

Hình 3.6 Khả năng đạt Cpeak/MIC ≥ 8 ở các mức liều khác nhau với thời gian truyền 1 giờ 47

Hình 3.7 Khả năng đạt Cpeak/MIC ≥ 8 với thời gian truyền 30 phút 48

Hình 3.8 Khả năng đạt đích AUC/MIC ≥ 75 của các mức liều khác nhau 49

Hình 3.9 Khả năng đạt Ctrough < 2 mg/L 50

Hình 3.10 Phân bố giá trị MIC của các chủng Klebsiella pneumoniae với amikacin tại khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2018-2020 51

Hình 3.11 Tỷ lệ đáp ứng tích lũy của các chế độ liều tương ứng với các nhóm chức năng thận cho quần thể Klebsiella pneumoniae với đích Cpeak/MIC ≥ 8 51

Hình 3.12 Tỷ lệ đáp ứng tích lũy của các chế độ liều cho quần thể Klebsiella pneumoniae với đích AUC/MIC ≥ 75 52

[85] Khảo sát trên 14 bệnh viện tại Hy Lạp năm 2016 cho thấy chỉ 18,0% các chủng Κ

pneumoniae đề kháng carbapenem còn nhạy cảm với amikacin (theo tiêu chuẩn

EUCAST) và giá trị MIC50 và MIC90 với amikacin lần lượt là 32 và 128 mg/L [55] Phân tích tại Khoa Hồi sức tích cực – Bệnh viện Bạch Mai ghi nhận giá trị MIC với

amikacin của các chủng K pneumoniae cũng ở mức khá cao (MIC50 = 6 mg/L, MIC90

= 256mg/L) [7] Trước các vấn đề nêu trên, nhiều các giả đã đề xuất việc sử dụng amikacin với chế độ liều cao (25-30 mg/kg) nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị trên bệnh nhân nặng [92], [100], [107] Tuy nhiên, cần lưu ý điều chỉnh khoảng cách giữa các liều dùng để giảm thiểu nguy cơ tích lũy thuốc gây độc tính trên thận khi dùng các chế độ liều này [33]

Sử dụng amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn ở bệnh nhân nặng là một vấn đề có nhiều thách thức do các thông số dược động học biến thiên lớn giữa các cá thể và tính phức tạp trong lựa chọn chế độ liều nhằm đảm bảo hiệu quả cũng như giảm thiểu độc tính của thuốc [33], [58] Do đó, triển khai xây dựng mô hình dược động học quần thể

và mô phỏng khả năng đạt đích PK/PD sẽ giúp làm rõ ảnh hưởng của các đặc điểm nhân

khẩu học và sinh lý bệnh đến dược động học của amikacin, đồng thời giúp xây dựng các khuyến cáo nhằm tối ưu chế độ liều trên đối tượng bệnh nhân ICU [43]

Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai là nơi tập trung các bệnh nhân có đặc điểm bệnh lý phức tạp và tình trạng nhiễm khuẩn nặng Việc sử dụng chế độ liều cao amikacin (30mg/kg) tại Khoa cho thấy tỷ lệ bệnh nhân đạt đích Cpeak ≥ 60 mg/L khá cao (62,9%), tuy nhiên, chế độ liều vẫn cần được tối ưu trên một số đối tượng bệnh nhân

có khả năng đạt đích thấp [1] Trong bối cảnh đó, chúng tôi thực hiện đề tài: “Phân tích dược động học quần thể và mô phỏng PK/PD của amikacin ở bệnh nhân nặng điều trị tại Khoa Hồi sức tích cực - Bệnh viện Bạch Mai” với các mục tiêu sau:

1 Phân tích dược động học quần thể của amikacin ở bệnh nhân nặng điều trị tại khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai

2 Mô phỏng PK/PD của amikacin trên quần thể bệnh nhân nặng điều trị tại khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai

Kết quả nghiên cứu hy vọng sẽ cung cấp các thông tin cần thiết giúp điều chỉnh tối ưu chế độ liều của amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram (-)

đa kháng ở bệnh nhân nặng tại Khoa, góp phần thúc đẩy sử dụng hợp lý loại kháng sinh quan trọng này trong thực hành lâm sàng

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN

1.1 Tổng quan về dược lý của kháng sinh amikacin

Amikacin là kháng sinh bán tổng hợp từ kanamycin và được phát minh vào năm

1972 [34] Amikacin là một kháng sinh thuộc nhóm aminoglycosid và sử dụng rộng rãi trong điều trị những năm 1970 và 1980 Tuy nhiên, do có nhiều độc tính, đặc biệt là trên thính giác và trên thận, cùng với sự ra đời của các nhóm kháng sinh β-lamtam phổ rộng (cephalosporin thế hệ 3, thế hệ 4; β-lactam phối hợp với chất ức chế β-lactamase); carbapenem và fluoroquinolon nên các kháng sinh nhóm aminoglycosid dần bị thay thế bởi các nhóm kháng sinh này trong thực hành lâm sàng [50] Những năm gần đây, với tình trạng gia tăng đề kháng của các chủng vi khuẩn Gram âm với các kháng sinh nhóm β-lactam phổ rộng và fluoroquinolon, các kháng sinh aminoglycosid dần được cân nhắc

sử dụng lại trên lâm sàng [50] Trong đó, amikacin được coi là một trong những kháng sinh hiệu quả nhất sử dụng điều trị kinh nghiệm hoặc điều trị đích theo kết quả vi sinh các nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm kháng thuốc [78], [89]

1.1.1 Dược động học

Hấp thu

Amikacin tồn tại dạng cation phân cực mạnh, hấp thu kém qua đường tiêu hóa [3], [34], [111], chỉ dưới 1% liều thuốc được hấp thu khi dùng theo đường uống hoặc đặt trực tràng [34] Thuốc được hấp thu nhanh khi dùng đường tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 30 – 90 phút sau khi tiêm Ở những bệnh nhân nặng, đặc biệt là bệnh nhân có sốc nhiễm khuẩn, hấp thu amikacin đường tiêm bắp giảm

do giảm tưới máu Ngược lại, tăng hấp thu amikacin có thể gặp ở một số bệnh lý như ung thư, viêm ruột [34]

Phân bố

Sau khi hấp thu vào máu, amikacin được khuếch tán nhanh vào các mô cơ thể (xương, tim, túi mật, mô phổi, mật, đờm, chất tiết phế quản, dịch màng phổi và hoạt dịch), thuốc phân bố kém vào mô mỡ, môi trường nội bào, hệ thần kinh trung ương và mắt [3], [34], [111] Nồng độ thuốc đạt được trong dịch não tủy kể cả trong trường hợp màng não bị viêm cũng khá thấp (< 25% nồng độ trong huyết tương) [3], [34] Thuốc được tích lũy ở tế bào ống lượn gần và tế bào tai trong nên thường gây độc tính trên thận

và thính giác Thuốc có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương dưới 10% và có thể tích

phân bố (Vd) thấp, khoảng 0,25 L/kg trên bệnh nhân bình thường, tương đương thể tích dịch ngoại bào [34], [104] Một số bệnh lý như sepsis, sốt giảm bạch cầu, bỏng nặng, suy tim sung huyết, viêm phúc mạc, quá tải dịch, giảm albumin huyết thanh và các trường hợp nuôi dưỡng ngoài đường tiêu hóa có thể làm tăng đáng kể Vd của thuốc [34], [73], [88], [95]

Chuyển hóa và thải trừ

Amikacin được thải trừ chủ yếu thông qua quá trình lọc ở cầu thận, một phần nhỏ được tái hấp thu ở ống thận Ở người có chức năng thận bình thường, 94 – 98% liều đơn amikacin tiêm bắp hoặc tĩnh mạch được thải trừ ở dạng không biến đổi qua cầu thận trong vòng 24 giờ, trong đó sự thải trừ xảy ra rất nhanh xảy ra trong vòng 12 giờ đầu Thời gian bán thải thông thường của amikacin là 2 – 3 giờ nhưng có thể kéo dài 30 – 86 giờ ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận [3], [34]

1.1.2 Dược lực học

Cơ chế tác dụng

Amikacin là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn Sau khi vào trong tế bào, thuốc gắn với tiểu đơn vị 30S của ribosome gây đọc sai mã và ngăn chặn quá trình tổng hợp protein, phá vỡ toàn bộ màng tế bào vi khuẩn [3], [34], [68]

Phổ tác dụng

Amikacin có tác dụng hạn chế trên vi khuẩn Gram dương Hoạt tính kháng khuẩn

chủ yếu chống lại các trực khuẩn Gram âm ưa khí bao gồm Serratia spp., Proteus spp.,

Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Acinetobacter spp., Providencia spp và Flavobacter spp Amikacin kháng lại phần lớn

các enzym làm bất hoạt thuốc do cả 2 loại vi khuẩn Gram âm và Gram dương sinh ra nên được sử dụng khi các vi khuẩn đã kháng các aminoglycosid khác hoặc điều trị nhiễm khuẩn nặng do các chủng vi khuẩn còn nhạy cảm Bên cạnh đó, amikacin còn thể hiện

tác dụng hiệp đồng khi phối hợp với các kháng sinh β-lactam trên Streptococci nhóm D,

Psedomonas aeruginosa và Staphylococcus aureus [3]

Tác dụng không mong muốn

Độc tính trên thận: Khoảng 8% – 26% bệnh nhân sau khi sử dụng amikacin trong

vài ngày sẽ xuất hiện suy giảm nhẹ chức năng thận Triệu chứng bao gồm giảm mức lọc cầu thận, protein niệu, tăng creatinin huyết thanh (> 0,5mg/dl so với ban đầu) Ngoài ra, các phản ứng như hoại tử ống thận cấp, giảm kali, canxi và photphat máu ít gặp hơn

[34] Độc tính xảy ra do sự tích lũy amikacin ở tế bào biểu mô ống lượn gần trong các phức hợp phospholipid của lysosom, dẫn đến hoạt hóa hệ renin – angiotensin làm co mạch cục bộ, giảm tưới máu thận, giảm mức lọc cầu thận [111] Độc tính trên thận do thuốc thường liên quan đến thời gian điều trị kéo dài và có thể hồi phục do tế bào ống lượn gần có khả năng tái tạo [34], [111] Chức năng thận trở về bình thường sau khi kết thúc điều trị 3 – 6 tuần [111] Chế độ liều cao, khoảng đưa liều kéo dài cho thấy khả năng gặp độc tính ít hơn so với chế độ liều nhiều lần/ngày với cùng tổng lượng thuốc phơi nhiễm [34] Một số yếu tố làm tăng nguy cơ gặp độc tính trên thận bao gồm các tình trạng làm giảm tưới máu thận, sử dụng đồng thời với các thuốc lợi tiểu quai, vancomycin, thuốc ức chế men chuyển angiotensin, cisplatin và ciclosporin [34], [80]

Độc tính trên thính giác: Tỷ lệ gặp độc tính trên thính giác khi sử dụng amikacin dao động từ 2% – 25% [81] Độc tính này bao gồm độc tính trên ốc tai và tiền đình, có thể xảy ra trong quá trình điều trị hoặc ngay cả khi đã kết thúc điều trị 4 – 6 tuần và thường không hồi phục [16] Cơ chế gây độc tính trên ốc tai được cho là liên quan đến tổn thương tế bào lông ngoài hoặc tế bào lông trong, trong khi độc tính trên tiền đình do tổn thương tế bào lông trong ống tủy hình bán nguyệt [16]

Ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ

Ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ liên quan đến amikacin là phản ứng hiếm gặp, thường xảy ra sau khi tiêm liều cao thuốc vào trong màng cứng hoặc tiêm vào khoang phúc mạc, dùng đồng thời với các thuốc ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ khác hoặc thuốc mê [34], [80] Tuy nhiên phản ứng cũng có thể xảy ra sau khi tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc uống amikacin Thuốc gây ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ thông qua ức chế giải phóng acetylcholin đồng thời làm giảm độ nhạy cảm sau synap với các chất dẫn truyền Để xử trí tác dụng không mong muốn này có thể truyền tĩnh mạch muối calci sulfat hoặc sử dụng các chất ức chế acetylcholinesterase như adrophonium và neostigmin [34]

1.1.3 Mối tương quan dược động học/dược lực học (PK/PD)

Amikacin có đặc tính diệt khuẩn, hiệu quả phụ thuộc vào nồng độ [19], [90], [104] Ngoài ra, thuốc còn có tác dụng hậu kháng sinh (PAE) kéo dài PAE là khả năng kháng sinh vẫn có tác dụng diệt khuẩn khi nồng độ thuốc giảm xuống dưới MIC Nồng

độ đỉnh càng cao thời gian thuốc có tác dụng hậu kháng sinh càng dài PAE bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như chủng vi khuẩn, nồng độ kháng sinh, thời gian phơi nhiễm với kháng

sinh và các kháng sinh khác phối hợp Nhìn chung PAE của amikacin dao động từ 0,5 – 7,5 giờ [81]

Hai thông số được cho là dự đoán tốt nhất hiệu quả của amikacin là Cpeak/MIC và AUC0-24/MIC [54], [111] Tỷ số Cpeak/MIC nhằm tối ưu khả năng diệt khuẩn của amikacin được khuyến cáo nằm trong khoảng 8-10 [17], [19], [92], [100], [106] Một số

dữ liệu gần đây cho rằng thấy thông số AUC0-24h/MIC có thể giúp dự báo tốt hơn hiệu quả của thuốc và phù hợp hơn để đánh giá khả năng đạt đích khi dùng với khoảng đưa liều kéo dài [17], [27] Nồng độ đỉnh liên quan đến thể tích phân bố Vd, còn AUC0-24h

liên quan đến cả Vd và độ thanh thải của thuốc [111] Ước tính Cpeak trên một bệnh nhân

có thể khác nhau phụ thuộc vào thời gian truyền và thời điểm lấy mẫu sau khi bắt đầu truyền thuốc và chỉ đo lường phơi nhiễm thuốc tại một điểm nhất định, trong khi AUC0-

24 phản ánh cả quá trình tích lũy của thuốc trong cơ thể Do đó AUC0-24h được cho là thông số ổn định và tin cậy hơn do ít phụ thuộc vào chênh lệch thời gian lấy mẫu so với

Cpeak [27] Tuy nhiên nghiên cứu về áp dụng đích AUC0-24h/MIC của amikacin trong điều trị còn hạn chế Nghiên cứu của Smith và cộng sự trên bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng hoặc nhiễm khuẩn hô hấp dưới do vi khuẩn Gram âm cho thấy AUC0-24h/MIC ≥

110 liên quan với tỷ lệ khỏi lâm sàng cao hơn so với AUC0-24h/MIC < 110 (80% và 47%,

p < 0,01) [105] Nghiên cứu khác của Mouton và cộng sự chứng minh AUC0-24h/MIC =

50 đã đem lại khả năng diệt khuẩn tối đa khi điều trị bệnh nhân xơ nang có nhiễm trùng phổi [80] Đối với bệnh nhân mắc các nhiễm khuẩn thông thường, không nằm tại các đơn vị hồi sức, đích AUC0-24h/MIC 30 – 50 được cho là phù hợp để đạt được hiệu quả điều trị, trong khi mức AUC0-24h/MIC được khuyến cáo cần đạt 80-100 trên bệnh nhân

có nhiễm trùng nặng do vi khuẩn đa kháng [27], [106], [109]

Trong các nghiên cứu lâm sàng với chế độ đơn liều, hai chỉ số Cpeak/MIC và

Ngoài ra, Cpeak/MIC còn là một thông số rất hữu ích trong việc làm giảm nguy cơ đề kháng thuốc của vi khuẩn và việc xác định Cpeak khá đơn giản trên lâm sàng Do đó

Cpeak/MIC thường được lựa chọn để đánh giá hiệu của amikacin [111]

Trước đây, amikacin thường được dùng theo chế độ nhiều lần/ngày Tuy nhiên, trong vài thập kỉ gần đây, thuốc được chuyển sang chế độ liều cao hơn (higher dose), chế độ giãn cách (extended – interval dosing), hoặc chế độ liều một lần/ngày (ODD – once daily dosing) Ngoài việc giúp tối ưu hóa các chỉ số PK/PD, chế độ liều này còn

giúp giảm số lần dùng thuốc, tiết kiệm chi phí, hiệu quả điều trị tương đương hoặc tốt hơn, đồng thời giảm nguy cơ gặp độc tính so với chế độ đa liều [23], [34], [52], [53]

1.1.4 Lựa chọn đích PK/PD của amikacin trên lâm sàng

Trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng hoặc sốc nhiễm khuẩn, amikacin thường được dùng như phác đồ kinh nghiệm Do đó trên lâm sàng, đích Cpeak khuyến cáo của amikacin là 60 – 80 mg/L, tương đương xấp xỉ 8 – 10 lần MIC (theo định nghĩa của Ủy

ban về thử độ nhạy cảm kháng sinh Châu Âu (EUCAST) đối với Pseudomonas

aerguinosa và vi khuẩn họ Enterobacteriaceae) [19] Gần đây, Hướng dẫn TDM

aminoglycosid năm 2020 của SAAGAR (Úc) có đề xuất cần TDM gentamycin theo AUC thay vì Cpeak để đánh giá hiệu quả, tuy nhiên các hướng dẫn về TDM amikacin theo AUC cũng như đích AUC cần hướng đến của amikacin còn chưa được đề cập cụ thể [101]

Bên cạnh hiệu quả điều trị, độc tính của thuốc cũng là một vấn đề cần cân nhắc trong thực hành lâm sàng Trong đó, giá trị nồng độ đáy (Ctrough) được cho là thông số dùng để dự đoán độc tính của amikacin [19], [100] Tuy nhiên có sự khác nhau về đích

sát nồng độ thuốc trong điều trị (TDM) trên bệnh nhân nặng của các chuyên gia châu

Âu năm 2020 khuyến cáo Ctrough < 2,5 mg/L, trong khi hướng dẫn giám sát nồng độ aminoglycosid của Queensland yêu cầu Ctrough < 2 mg/L [17], [19], [92]

1.2 Đặc điểm dược động học của amikacin trên bệnh nhân nặng

1.2.1 Các thay đổi trên bệnh nhân nặng ảnh hưởng đến dược động học của amikacin

Bệnh nhân tại các đơn vị hồi sức tích cực là quần thể đa dạng và phức tạp Sự đa dạng về bệnh lý nền, mức độ suy giảm chức năng các cơ quan và các biện pháp can thiệp thực hiện trong quá trình bệnh nhân điều trị tại ICU gây ảnh hưởng phức tạp đến dược động học (PK) của thuốc trên từng bệnh nhân [95]

Amikacin là kháng sinh thân nước, có thể tích phân bố (Vd) nhỏ và độ thanh thải (Cl) tương quan với mức lọc cầu thận, do đó các thông số này bị thay đổi đáng kể trên đối tượng bệnh nhân nặng [17]

Thay đổi thể tích phân bố

Các nghiên cứu chỉ ra Vd tăng đáng kể trên đối tượng bệnh nhân nặng, với giá trị trung bình 0,36 – 0,47 L/kg [56], [73], [107] Hiện tượng tăng Vd có thể do một số diễn biến sinh lý bệnh gây ra, trong đó thường gặp tại môi trường hồi sức là tình trạng sepsis

và sốc nhiễm khuẩn Trong giai đoạn đầu của sepsis, cơ thể đáp ứng với nhiễm trùng thông qua quá trình tăng trao đổi chất cơ bản, tăng cung lượng tim, tăng nhu cầu oxy Cùng với đó, nội độc tố giải phóng bởi vi nấm hoặc vi khuẩn kích thích sản xuất các chất trung gian khác nhau ảnh hưởng đến nội mô mạch máu và tính thấm thành mạch, gây ra hội chứng rò rỉ mao mạch, gia tăng thể tích dịch kẽ, dẫn đến tăng Vd của thuốc Ngoài ra, Vd của amikacin có thể bị ảnh hưởng do các yếu tố như thở máy, giảm albumin huyết thanh, dẫn lưu trong phẫu thuật, bệnh nhân bỏng [73], [88], [95] Các liệu pháp

bù dịch và nuôi dưỡng qua đường tĩnh mạch cũng có thể làm tăng thể tích dịch ngoại bào và làm tăng phân bố kháng sinh vào các ngăn ngoại bào trên bệnh nhân nặng Nghiên cứu của Botha và cộng sự đã cho thấy sử dụng liệu pháp truyền dịch làm thay đổi Vd của amikacin trên bệnh nhân nặng, do đó phải theo dõi nồng độ thuốc trong máu trong quá trình điều trị ở các trường hợp này [32] Trong nghiên cứu của Ronchera – Oms và cộng sự, Vd của gentamicin tăng có ý nghĩa trên bệnh nhân dùng dinh dưỡng tĩnh mạch [98]

Thay đổi độ thanh thải của thuốc

Amikacin được thải trừ chủ yếu qua lọc ở cầu thận dưới dạng còn hoạt tính, tình trạng bệnh nặng có thể tác động lớn đến chức năng thận và làm thay đổi thải trừ (Cl) của thuốc [73], [104] Hiện nay, tình trạng tăng thanh thải thận (ARC) (được xác định khi độ thanh thải creatinin > 130 mL/phút/1,73m2) được ghi nhận khá phổ biến và ngày càng được chú ý trong quần thể bệnh nhân nặng [17], [21] Sự xuất hiện của ARC có thể gây ra thất bại điều trị khi sử dụng các kháng sinh thải trừ chủ yếu qua thận (như amikacin) do làm nồng độ thuốc dưới ngưỡng điều trị, giảm hiệu quả và làm gia tăng các chủng kháng thuốc [21] Nghiên cứu của Carrié và cộng sự trên đối tượng bệnh nhân nặng mắc nhiễm khuẩn ổ bụng có chỉ định mở bụng giảm áp và điều trị vết thương bằng

áp lực âm cho thấy với các bệnh nhân có ARC, giá trị Cpeak của amikacin thấp hơn và

CL cao hơn so với nhóm bệnh nhân có eGFR ≤ 90 ml/phút.1,73 m2 Do đó, quần thể bệnh nhân này có thể cần chế độ liều cao hơn bình thường để đạt được đích Cpeak/MIC cần thiết, đặc biệt khi điều trị nhiễm khuẩn do các tác nhân vi sinh vật kém nhạy cảm [36]

Trong môi trường ICU, tổn thương thận cấp là một biến chứng thường gặp do nhiều nguyên nhân, bao gồm các bệnh lý nền của bệnh nhân như chấn thương, bỏng, sốc do giảm thể tích tuần hoàn, sốc tim, sốc nhiễm khuẩn, sốc do xuất huyết, suy đa phủ

tạng, ngoài ra có thể do sử dụng các thuốc có độc tính trên thận [28], [86] Phần lớn các kháng sinh thân nước được thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng nguyên vẹn, nên tổn thương thận cấp có ảnh hưởng lớn tới dược động học của thuốc [28] Với các kháng sinh phụ thuộc nồng độ như amikacin, tình trạng này dẫn đến phải việc kéo giãn khoảng cách đưa liều để đảm bảo tối ưu được Cpeak/MIC trong khi vẫn đạt được Ctrough đủ thấp [37].

Kỹ thuật oxy hóa máu ngoài màng cơ thể (ECMO)

ECMO là một can thiệp được sử dụng phổ biến tại khoa ICU Trên đối tượng người lớn ECMO sử dụng aminoglycosid, một nghiên cứu chỉ ra rằng không có sự khác biệt giữa CL so với bệnh nhân thường, tuy nhiên giá trị Vd của thuốc lại cao hơn đáng

kể Một số nghiên cứu lâm sàng quy mô nhỏ trên BN sơ sinh nhiễm khuẩn nặng có can thiệp ECMO cho thấy Vd của aminoglycosid tăng trong khi giá trị CL lại giảm [18], [99] Một số tác giả cho thấy bệnh nhân ECMO nên được dùng chế độ liều 30 mg/kg với khoảng cách liều phụ thuộc vào chức năng thận và kết quả TDM; hoặc dùng liều nạp > 25mg/kg, liều duy trì được tính toán dựa trên TDM do có sự giảm thanh thải trên đối tượng bệnh nhân này [48]

Thay huyết tương (plasma exchange – PEX)

Ảnh hưởng của thay thế huyết tương trên dược động học của thuốc được thể hiện

rõ nhất qua sự đào thải mạnh hơn các thuốc gắn kết mạnh với protein huyết tương hoặc

phân bố chủ yếu ở máu so với mô Nhìn chung, các thuốc có Vd nhỏ và/hoặc gắn kết mạnh với protein huyết tương (như albumin, globulin…) có xu hướng bị ảnh hưởng nhiều hơn bởi thay thế huyết tương vì bị lọc ra khỏi cơ thể cùng với các protein này Các aminoglycosid có tỉ lệ gắn kết protein thấp và Vd lớn hơn 0,2 L/kg, do đó dược động học ít bị ảnh hưởng bởi PEX [59], [69]

Bệnh nhân béo phì

Thay đổi sinh lý trên bệnh nhân béo phì tác động đến quá trình hấp thu, phân bố

và thải trừ của kháng sinh, đặc biệt trên bệnh nhân sepsis suy đa tạng, tỷ lệ tử vong cao Nhóm bệnh nhân này có tăng cung lượng tim, dẫn đến thay đổi tưới máu mô, tăng Vd của thuốc [114] Ngoài ra, tăng thanh thải thận cũng được quan sát ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường do có tăng kích thước thận và tăng lưu lượng máu đến thận [20] Đối với kháng sinh aminoglycosid, Vd được cho là thông số dược động học bị biến đổi nhiều nhất ở bệnh nhân béo phì và có thể ước tính được bằng cách sử dụng cân nặng hiệu chỉnh (ABW) [114]

1.2.2 Các nghiên cứu dược động học quần thể của amikacin trên bệnh nhân nặng

Tình trạng tăng thể tích phân bố và thay đổi thải trừ thuốc trên bệnh nhân ICU đã được ghi nhận rộng rãi và làm giảm khả năng đạt đích PK/PD của các kháng sinh thân nước như amikacin [94], [110] Nhằm xác định đặc điểm dược động học quần thể cũng như thiết kế chế độ liều tối ưu, nhiều phân tích dược động học quần thể đã được triển khai trên nhóm đối tượng đặc biệt này [75], [49] Đặc điểm nghiên cứu và thông số của các mô hình dược động học quần thể của amikacin đường tĩnh mạch được công bố gần

đây lần lượt được tổng hợp trong Bảng 1.1 và 1.2

Bảng 1.1 Đặc điểm quần thể của một số nghiên cứu dược động học quần thể của amikacin trên bệnh nhân nặng

70 (53/17)

30 CRRT

179 (121 không CRRT

Delattre IK Nhiễm khuẩn huyết hoặc sốc nhiễm khuẩn 88 (57/ 31) 507 04-06 Nghiên cứu [46]

Bảng 1.2 Đặc điểm một số mô hình dược động học quần thể của amikacin trên

Số ngăn trong mô hình

Thông số quần thể Yếu tố ảnh

Marsot A

(2020) Tham số 2 ngăn

CL: 3,51; RSE: 10,6% CLCRCKD-EPI

[74] V1: 30,2; RSE: 4,4% TBW

Q: 1,36; RSE:27,7% - V2 : 36,9; RSE: 68,8% - Aréchiga-

K12: 2.2*; CV% 248.9 - K21: 1.4*; CV% 195.3 - Delattre

IK (2010) Tham số 2 ngăn CL: 4.3; RSE: 7% CLCRCG [46]

V1: 19.2; RSE: 5.31% -

Tác giả

(năm

công bố)

Phương pháp phân tích

Số ngăn trong mô hình

Thông số quần thể Yếu tố ảnh

hưởng TLTK

Q: 4.38; RSE: 18.3% - V2: 9.38; RSE: 7.15% -

CL: độ thanh thải (L/h); V: Thể tích phân bố (L); V1: thể tích phân bố ngăn trung tâm (L); V2: Thể tích phân bố ngăn ngoại

đối; CLCRCG: thanh thải creatinin theo công thức Cockcroft-Gault; CLCREPI: thanh thải creatinin theo công thức EPI; TBW: cân nặng thực; ABW: Cân nặng hiệu chỉnh; IBW: cân nặng lý tưởng

CKD-Đặc điểm nghiên cứu và thông số mô hình

Các nghiên cứu dược động học quần thể của amikacin được công bố gần đây đều

sử dụng phân tích mô hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính, có 2 nghiên cứu sử dụng phương pháp phi tham số [29], [76] trong khi các nghiên cứu còn lại đều sử dụng phương pháp tham số [21], [35], [36], [46], [74] Đa số các nghiên cứu có cỡ mẫu không lớn (dưới 100 bệnh nhân) và sử dụng dữ liệu TDM sẵn có tại đơn vị với số mẫu trung bình/bệnh nhân là từ 2-4 mẫu Tuy chương trình lấy mẫu tương đối hạn chế, hầu hết các nghiên cứu đều khớp dữ liệu với mô hình dược động học 2 ngăn

Kết quả uớc tính giá trị các thông số dược động học của amikacin nhìn chung tương đối khác biệt giữa các quần thể bệnh nhân Thể tích phân bố và độ thanh thải của amikacin được ước tính trong khác nghiên cứu lần lượt dao động trong khoảng 15,9 L – 30,2 L và 2,6 - 4,3 L/h, trừ nghiên cứu của Aréchiga-Alvarado cho độ thanh thải lên tới 7,1 L/h Nhìn chung, các nghiên cứu trên quần thể bệnh nhân nặng đều ghi nhận amikacin có thể thể tích phân bố cao hơn và độ thanh thải thấp hơn so với người tình nguyện khỏe mạnh (lần lượt ở mức 11,0L và 7,0L/h) Nguyên nhân của hiện tượng này

là do tình trạng thoát dịch ra ngoài lòng mạch cũng như suy giảm chức năng thận thường gặp ở bệnh nhân ICU [28], [32], [93] Độ thanh thải giữa ngăn trung tâm và ngăn ngoại

vi (Q) và thể tích phân bố ngăn ngoại vi (V2) có khác biệt lớn giữa các mô hình, trong

đó Q dao động từ 1,05L/h đến 12,1 L/h và V2 dao động từ 9,38L đến 36,9 L Riêng nghiên cứu của Boidin coi giá trị Q=0,5 L/h và V2=V1 từ trước mà không thực hiện ước tính 2 thông số này trong quá trình phân tích [29]

Các yếu tố ảnh hưởng dao động thông số cá thể

Kết quả lựa chọn các yếu tố ảnh hưởng đến các thông số mô hình tương đối giống nhau giữa các nghiên cứu, trong đó cân nặng và độ thanh thải creatinin lần lượt được lựa chọn để dự đoán cho thể tích phân bố ngăn trung tâm và độ thanh thải của amikacin Chưa có nghiên cứu nào xác định được các yếu tố giúp dự đoán biến thiên lên Q và V2 trong mô hình

Do mức liều amikacin nói riêng và các kháng sinh aminolycosid nói chung đều được chỉ định dựa trên cân nặng, cần chọn lựa thông số phản ánh cân nặng phù hợp để tránh sử dụng thừa hoặc thiếu liều trên bệnh nhân [114] Trong đó cân nặng hiệu chỉnh được coi là phù hợp trên bệnh nhân béo phì do có ước tính 1 phần cân nặng thừa (cân nặng thực – cân nặng lý tưởng) để ước tính thể tích dịch ngoại bào (thường tương đương với thể tích phân bố của amikacin Kết quả phân tích dược động học quần thể của Carrié

và Aréchiga-Alvarado cũng ghi nhận ABW và IBW là các chỉ số cân nặng phù hợp hơn TBW trong ước đoán thể thích phân bố của amikacin [21], [36] Trong khi đó, nghiên cứu của Boidin cho thấy BSA cũng có thể là một chỉ số phù hợp giúp giảm nguy cơ sử dụng thuốc quá liều trên bệnh nhân thừa cân [29] Tuy các mô hình đều đã sử dụng cân nặng (hoặc BSA) nhằm mô tả biến thiên thể tích phân bố của amikacin, thông số này vẫn có sự dao động lớn giữa các cá thể cho thấy các cách tính cân nặng nêu trên có thể vẫn chưa hoàn toàn chính xác và còn nhiều yếu tố khác ảnh hưởng đến thể tích phân bố của bệnh nhân [26], [49]

Độ thanh thải creatinin ước tính theo công thức Cockcroft-Gault hiện nay vẫn là chỉ số dùng để ước tính chức năng thận được sử dụng phổ biến trong các hướng dẫn sử dụng cũng như trong các nghiên cứu dược động học quần thể của amikacin Tuy nhiên, công thức này có thể ước tính quá mức CLCR trên bệnh nhân nhẹ cân và có thể ước tính thiếu (nếu dùng cân nặng lý tưởng) hoặc thừa (nếu dùng cân nặng thực) trên bệnh nhân béo phì [82] Thêm vào đó, công thức Cockcroft-Gault ước tính cả mức lọc qua cầu thận

và thải trừ ở ống thận, trong khi cơ chế này không hoàn toàn phù hợp vói thải trừ aminoglycosid (chủ yếu thải trừ qua lọc ở cầu thận và rất ít tái hấp thu hoặc thải trừ ở ống thận) [3], [34], [45] Một số nghiên cứu cho thấy các công thức ước tính độ lọc cầu thận có thể sẽ phù hợp hơn trong ước tính thải trừ các aminoglycosid, ví dụ như công thức CKD-EPI [45] Nhiều tác giả cho rằng không nên sử dụng công thức Cockcroft-

Gault cho bệnh nhân trong môi trường ICU, đặc biệt là ở bệnh nhân có tăng thanh thải thận và nên ưu tiên các phương pháp ước tính chính xác hơn như sử dụng creatinin niệu

8 giờ [37]

1.3 Tối ưu chế độ liều amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đa kháng trên bệnh nhân nặng

1.3.1 Tình trạng đề kháng amikacin của vi khuẩn Gram âm

Mặc dù là kháng sinh quan trọng trong điều trị các loại nhiễm khuẩn do các chủng

vi khuẩn Gram (-) đa kháng, đặc biệt là các trực khuẩn đường ruột kháng carbapenem, tình hình gia tăng đề kháng của các chủng vi khuẩn này với amikacin là một vấn đề đáng chú ý [85] Một nghiên cứu đa trung tâm thực hiện tại 19 khoa ICU tại Hy Lạp cũng ghi

nhận tỷ lệ K pneumoniae đề kháng amikacin khá cao (64%) [67] Tại Bệnh viện Bạch

Mai, kết quả tổng kết tình hình đề kháng tại khoa ICU cho thấy tỷ lệ nhạy cảm của các

chủng P aeruginosa phân lập được với amikacin đang giảm dần qua các năm, ở mức

70 – 80% (giai đoạn 2013 – 2016) xuống còn khoảng 40% (giai đoạn 2017-2018) [11]

Trong giai đoạn 2016-2018, mặc dù tỷ lệ nhạy của các chủng K pneumoniae ổn định ở

mức 60-70% nhưng giá trị MIC với amikacin khá cao (MIC50 =6 mg/L, MIC90 = 256mg/L) [7], [8], [13] Các ghi nhận nêu trên cho thấy sự cần thiết phải tối ưu hóa chế

độ liều nhằm đảm bảo khả năng đạt đích PK/PD trên các quần thể vi khuẩn này Một điểm cần lưu ý là điểm gãy nhạy cảm của amikacin với các vi khuẩn họ

Enterobacteriaceae có sự khác nhau giữa hướng dẫn của EUCAST và CLSI với giá trị

MIC lần lượt là 8 µg/mL (EUCAST) và 16 µg/mL (CLSI) [38], [108] Hiện nay, Bệnh viện Bạch Mai sử dụng giá trị điểm gãy nhạy cảm của CLSI (16 µg/mL) trong khi các đích PK/PD của amikacin chỉ hướng đến các chủng vi khuẩn có MIC  8mg/L Do đó, việc xác định giá trị MIC cụ thể của các chủng vi khuẩn là yếu tố quan trọng giúp xác định đích điều trị cũng như chế độ liều trên bệnh nhân Với sự gia tăng đề kháng của vi khuẩn, nhiều nghiên cứu đã cho thấy cần sử dụng các chế độ liều cao nhằm tăng khả năng đạt đích PK/PD ở quần thể bệnh nhân mắc các chủng giảm nhạy cảm, tăng khả năng thành công về lâm sàng và vi sinh của phác đồ kháng sinh %) [44], [56]

1.3.2 Chế độ liều khuyến cáo của amikacin trên bệnh nhân nặng

Tình trạng tăng Vd trên bệnh nhân nặng làm nồng độ amikacin trong máu nằm dưới ngưỡng điều trị khi dùng liều thông thường nên chế độ liều cao được đề xuất để đảm bảo hiệu quả điều trị trên quần thể bệnh nhân này [56], [107] Chế độ liều cao với khoảng đưa liều mỗi 24 giờ (hoặc dài hơn) được ưu tiên sử dụng nhằm tối ưu hóa Cpeak, đặc biệt trên quần thể vi khuẩn giảm nhạy cảm đồng thời hạn chế độc tính của thuốc [90], [104], [106], [107] Trên thế giới, nhiều nghiên cứu đã cho thấy khả năng đạt đích Cpeak/MIC của chế độ liều cao amikacin cao hơn đáng kể so với các chế độ liều thấp, đặc biệt là trên các quần thể vi khuẩn giảm nhạy cảm Nghiên cứu của De Winter và cộng sự tiến hành trên bệnh nhân nặng hồi sức so sánh hiệu quả đạt đích của chế độ liều cao amikacin (25 mg/kg) và chế độ liều thông thường (15 mg/kg) cho thấy khả năng đạt đích PK/PD (tương đương Cpeak ≥ 64 mg/L) của chế độ liều thông thường chỉ dưới 50%, trong khi chế độ liều cao cho thấy hiệu quả vượt trội (tỷ lệ đạt đích > 70%) [44] Tỷ lệ đạt đích Cpeak > 60 mg/L trong nghiên cứu của Galvez và cộng sự cũng đạt 76% với mức liều 30mg/kg, nhưng giảm xuống 39% với mức liều 25mg/kg và 0% với mức liều 15mg/kg [56]

Hiện nay, các hướng dẫn điều trị khuyến cáo chế độ liều từ 15 đến 30 mg/kg trên bệnh nhân nặng không lọc máu Trong đó Hướng dẫn của Pháp, Queensland và đồng thuận giám sát nồng độ thuốc trong điều trị (TDM) trên bệnh nhân nặng của các chuyên gia châu Âu năm 2020 cùng thống nhất sử dụng liều 30 mg/kg cho bệnh nhân nặng có nguy cơ tăng Vd hoặc nhiễm trùng do vi khuẩn có MIC cao [17], [19], [92] Tuy nhiên chế độ liều trên bệnh nhân lọc máu còn chưa được hướng dẫn cụ thể

1.3.3 Triển khai giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) của amikacin trên bệnh nhân nặng

Trên đối tượng bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, các thông số dược động học có sự thay đổi rất phức tạp dẫn đến việc phải sử dụng chế độ liều cao aminoglycosid nhằm đảm bảo đạt đích PK/PD trên các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng [17] Tuy nhiên,

sự biến thiên đáng kể về nồng độ giữa các cá thể bệnh nhân với cùng 1 mức liều đặt ra yêu cầu cần triển khai TDM nhằm đảo bảo tối ưu chế độ liều trên từng cá thể bệnh nhân [58], [96] Trên thực tế lâm sàng, triển khai TDM aminoglycosid cũng đã được chứng

minh làm giảm thời gian nằm viện, tỷ lệ bệnh nhân gặp độc tính, tỷ lệ tử vong cũng như chi phí điều trị [113]

Khảo sát AMINO III thực hiện trên 59 khoa ICU trên toàn thế giới với 931 bệnh nhân cho thấy các đơn vị chủ yếu vẫn áp dụng phương pháp TDM amikacin dựa trên

Cpeak và Ctrough[96] Mức liều amikacin được sử dụng khá cao với trung vị lần lượt là 26 mg/kg Sau khi sử dụng liều đầu tiên, có 295/437 (68%) bệnh nhân đạt đích Cpeak/MIC

 8 với MIC giả định = 8 mg/L Nghiên cứu cũng ghi nhận 230/347 (66%) bệnh nhân

có giá trị Ctrough cao hơn ngưỡng 2,5 mg/L [96]

1.3.4 Phân tích dược động học quần thể và mô phỏng tối ưu hóa chế độ liều

Bên cạnh cách tiếp cận tối ưu hóa liều dùng theo cá thể (TDM), phân tích dược động học quần thể là cách tiếp cận được ứng dụng rộng rãi trong thiết kế chế độ liều tối

ưu và cung cấp mô hình “tiền nghiệm” trong hoạt động TDM bằng ước đoán Bayes [41], [43]

Phương pháp dược động học quần thể thực hiện phân tích các dao động về dữ liệu nồng độ thuốc – thời gian của các bệnh nhân và thường sử dụng các mô hình theo

“ngăn”, trong đó các thông số dược động học của bệnh nhân được mô tả dựa trên thông

số trung bình của quần thể và dao động cá thể Phương pháp này giúp giải thích dao động giữa các bệnh nhân theo từng nhóm hoặc theo từng cá thể dựa trên các yếu tố ảnh hưởng (đặc điểm bệnh nhân, các đặc điểm sinh bệnh học cũng như đặc điểm lối sống) Trong một mô hình dược động học, dao động về thông số trong 1 cá thể được giải thích bằng các yếu tố ảnh hưởng, các dao động chưa giải thích được và các sai số ngẫu nhiên [41], [79] Phương pháp xây dựng mô hình dược động học quần thể thường được dùng hiện nay là mô hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến (nonlinear mixed effect - NLME) Theo đó các phương trình dược động học được coi là không tuyến tính, bao gồm các thông số “cố định” (các thông số dược động học quần thể - giống nhau với các bệnh nhân) và thông số “ngẫu nhiên” (dao động giữa các bệnh nhân) [41], [43], [110] Phương pháp này giúp phân tích sự ảnh hưởng của các yếu tố cá thể bệnh nhân đến biến thiên nồng độ thuốc theo thời gian, đồng thời ước tính các thông số trung bình đại diện cho

cả quần thể [41], [63] Quá trình xây dựng mô hình bao gồm các bước xây dựng mô hình cấu trúc, mô hình mô tả đặc tính phân bố của thông số, mô hình sai số dự đoán và

cuối cùng là mô hình có yếu tố dự đoán Quá trình khảo sát các yếu tố dự đoán mô hình được tiến hành lần lượt qua 2 giai đoạn: forward addition (thêm yếu tố) và backward elimination (loại yếu tố) [41], [49], [75]

Dựa trên mô hình dược động học quần thể, các mô phỏng chế độ liều có thể được thực hiện nhằm xác định chế độ liều tối ưu trên các quần thể khác nhau (dựa trên các yếu tố ảnh hưởng đã được xác định trong mô hình) để cùng đạt được 1 đích nồng độ chung Không những thế, các mô hình dược động học này còn có thể được sử dụng làm

dữ liệu tiền nghiệm (priori) nhằm ước tính thông số của 1 cá thể bệnh nhân (posteriori)

dựa trên các đặc điểm cá thể và kết quả định lượng nồng độ thuốc của bệnh nhân đó, qua đó đề xuất chế độ liều tối ưu trên bệnh nhân Hạn chế của cách tiếp cận này là mô hình dược động học quần thể phải được lựa chọn phù hợp với quần thể bệnh nhân được TDM Các mô hình dược động học khác nhau có thể cho các kết quả TDM rất khác nhau [41], [43]

1.4 Một số nghiên cứu đặc điểm dược động học và TDM của amikacin tại Việt Nam

Tại Việt Nam, một số nghiên cứu về giám sát nồng độ amikacin cho thấy việc sử dụng chế độ liều thấp (15-20 mg/kg) cho tỷ lệ đạt đích PK/PD rất thấp, dao động từ 3,6 – 15% ở với các đơn vị điều trị nội khoa nói chung và ở mức 0% ở các đơn vị điều trị tích cực (ICU) Việc sử dụng chế độ liều 30 mg/kg giúp cải thiện đáng kể tỷ lệ này Một

số kết quả chính của các nghiên cứu nêu trên được tổng hợp tại Bảng 1.3

Bảng 1.3 Một số nghiên cứu giám sát nồng độ amikacin tại Việt Nam

Đơn vị điều trị Mức liều

amikacin

Nồng độ đỉnh (mg/L)

Tỷ lệ đạt

C peak 45 mg/L (%)

Tỷ lệ đạt

C peak 56 mg/L (%)

TLTK

Khoa ICU – BV

Thanh Nhàn

18,7  4,1 a (mg/kg)

Đơn vị điều trị Mức liều

amikacin

Nồng độ đỉnh (mg/L)

Tỷ lệ đạt

C peak 45 mg/L (%)

Tỷ lệ đạt

C peak 56 mg/L (%)

Khoa ICU – BV

Bạch Mai

30,3 [29,2-31,1] b (mg/kg)

67,0 [59,5-77,4] b

NR: không báo cáo; a Trung bình  SD; b Trung vị [tứ phân vị]

Tại Bệnh viện Bạch Mai, quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều dùng amikacin trên bệnh nhân người lớn đã được ban hành theo Quyết định

số 84/QĐ-BM ngày 04/01/2019 của Giám đốc Bệnh viện (Phụ lục 1) [2] Trong đó, chế

độ liều cao được sử dụng cho các bệnh nhân được điều trị bằng amikacin dựa trên kinh nghiệm hoặc điều trị đích (xác định được nồng độ ức chế tối thiểu – MIC đặc biệt khi

phân lập được các vi khuẩn Gram âm đa kháng như P aeruginosa, Klebsiella spp hay

E coli) có kế hoạch dùng thuốc từ 3 ngày trở lên, có tình trạng sinh lý bệnh ảnh hưởng

đến dược động học của thuốc, bao gồm:

− Bệnh nhân hồi sức có nhiễm khuẩn nặng hoặc sốc nhiễm khuẩn

− Bệnh nhân đang sử dụng liệu pháp thay thế thận

− Bệnh nhân có chúc năng thận không ổn định, suy thận cấp

− Bệnh nhân là phụ nữ có thai, bị bỏng nặng, cổ chướng, xơ gan và béo phì bệnh

lý

Khoa Hồi sức tích cực – Bệnh viện Bạch Mai bắt đầu triển khai quy trình TDM amikacin với chế độ liều cao 30mg/kg từ tháng 09/2020 Kết quả phân tích dữ liệu ban đầu trên 105 bệnh nhân trong giai đoạn từ 01/09/2020 đến 31/03/2021 cho thấy tỷ lệ bệnh nhân đạt đích khá cao, với 99% bệnh nhân đạt nồng độ Cpeak ≥ 45 mg/L và 62,9% bệnh nhân đạt đích Cpeak/MIC ≥ 8 (với giả định MIC = 8 µg/mL) Tuy nhiên, phân tích hồi quy cho thấy một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích Cpeak  60 mg/L, bao gồm: BMI < 25 kg/m2, thanh thải creatinin (tính theo công thức Cockcroft-Gault), can thiệp lọc máu liên tục [1] Do đó, việc phân tích dược động học quần thể nhằm tiếp tục tối ưu chế độ liều trên các đối tượng này là vấn đề cần thiết

Theo hiểu biết của chúng tôi, hiện tại chưa có nghiên cứu thực hiện phân tích dược động học quần thể của amikacin trên bệnh nhân tại Việt Nam Nghiên cứu của Hoàng Hà Phương đã bước đầu tính toán thông số dược động học của 28 bệnh nhân tại Trung tâm Chống độc – Bệnh viện Bạch Mai cho giá trị thể tích phân bố trung bình của quần thể là 0,40  0,08 L/kg, tăng khá cao so với các ghi nhận trên người tình nguyện khỏe mạnh (0,2-0,3 L/kg) Nghiên cứu cũng ghi nhận giá trị Ke dao động lớn và không hoàn toàn tuyến tính với CLCR [9]

Các kết quả nêu trên phần nào cho thấy đặc điểm dược động học trên quần thể bệnh nhân ICU có nhiều biến thiên, đặc biệt là tình trạng tăng thể tích phân bố, làm cho các chế độ liều thông thường được khuyến cáo là chưa thực sự phù hợp để đạt được đích PK/PD mong muốn Do đó, cần triển khai nghiên cứu phân tích dược động học quần thể nhằm xác định cụ thể các yếu tố ảnh hưởng và xác định chế độ liều tối ưu cho nhóm bệnh nhân này

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành trên bệnh nhân được điều trị tại khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai trong khoảng thời gian từ 01/09/2020 đến 31/12/2021 thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ sau:

Tiêu chuẩn lựa chọn:

− Bệnh nhân là người trưởng thành (≥ 18 tuổi)

− Bệnh nhân có chỉ định amikacin đường truyền tĩnh mạch

− Bệnh nhân được chỉ định định lượng nồng độ thuốc trong máu

Tiêu chuẩn loại trừ:

− Bệnh nhân có thời điểm lấy mẫu không phù hợp (lấy mẫu Cpeak khi đang truyền hoặc trong vòng dưới 30 phút sau khi truyền xong)

− Bệnh nhân có can thiệp lọc máu, ECMO, PEX

− Bệnh nhân có sử dụng đồng thời amikacin đường khác (khí dung)

− Bệnh nhân suy thận cấp

− Bệnh nhân không thu thập được đầy đủ thông tin

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phân tích dược động học quần thể của amikacin ở bệnh nhân nặng điều trị tại khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai

a) Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu, quan sát Bệnh nhân được theo dõi hàng ngày và thu thập thông tin từ ngày đầu tiên sử dụng amikacin cho đến khi bệnh nhân rời khoa hoặc xin về/tử vong Nghiên cứu đã được thông qua nội dung về mặt khoa học và đạo đức trong khuôn khổ đề tài Nghiên cứu khoa học cấp cơ sở của Bệnh viện Bạch Mai theo Quyết định số 2751/QĐ-BVBM ngày 12/10/2021 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu được trình bày trong Hình 2.1

Hình 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu b) Cách thức thu thập số liệu

Thông tin bệnh nhân từ ngày nhập khoa và trong quá trình điều trị tại khoa được ghi nhận theo Phiếu thu thập thông tin (Phụ lục 2)

Ngày bệnh nhân nhập khoa:

- Lựa chọn bệnh nhân theo tiêu chuẩn

- Thu thập thông tin chung của bệnh nhân: Mã bệnh án, tên, tuổi, giới tính, chiều cao, cân nặng, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng

Ngày bệnh nhân sử dụng amikacin và ngày được định lượng:

- Đặc điểm chung: cân nặng, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng,

- Tình trạng thở máy, sử dụng thuốc lợi tiểu, thuốc vận mạch

- Thời điểm sử dụng amikacin, thời gian lấy mẫu định lượng, kết quả định lượng

Ngày bệnh nhân rời khoa:

- Tổng thời gian điều trị tại khoa

- Kết quả điều trị

c) Chế độ liều amikacin và thời điểm lấy mẫu

Bệnh nhân được sử dụng amikacin với mức liều 30mg/kg và lấy mẫu định lượng dựa trên “Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều dùng amikacin trên bệnh nhân người lớn” của Bệnh viện Bạch Mai ban hành theo Quyết định số 84/QĐ –BM ngày 04/01/2019 (Phụ lục 1) [2] Quá trình này được tóm tắt tại Hình 2.2 và bao gồm các bước chính như sau:

Tính liều ban đầu dựa trên cân nặng:

Lựa chọn bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩnThu thập thông tin đặc điểm bệnh nhân và dữ liệu TDMPhân tích dược động học quần thể của amikacin

Mô phỏng PK/PD khả năng đạt đích Cpeak/MIC,

Bệnh nhân được sử dụng chế độ liều 30mg/kg Liều tổng được tính dựa trên cân nặng của bệnh nhân

tương ứng với thời điểm T2 (4-32 giờ sau kết thúc truyền) Bên cạnh đó một số bệnh nhân có thể được lấy thêm mẫu C3 tương ứng với thời điểm T3 (trong vòng 30 phút trướcliều truyền tiếp theo) trong trường hợp bác sĩ điều trị muốn đánh giá lại giá trị Ctrough

trước khi sử dụng liều dùng tiếp theo

Hiệu chỉnh liều

* Hiệu chỉnh tổng liều dựa trên C peak

− Trong trường hợp Cpeak hoặc Cpeak/MIC cao hơn khoảng mục tiêu: có thể cân nhắc giảm liều

− Trong trường hợp Cpeak hoặc Cpeak/MIC thấp hơn khoảng mục tiêu: kiểm tra lại quy trình lấy mẫu và định lượng hoặc cân nhắc chuyển sang kháng sinh khác

* Hiệu chỉnh khoảng liều dùng dựa trên C trough

Sau khi có kết quả định lượng 2 mẫu Cpeak và Cmid, ước tính thời gian đạt nồng độ đáy (Ctrough) < 2 mg/L theo phương trình dược động học 1 ngăn, thải trừ bậc 1 như sau:

ke=lnCpeak- lnCmid

t2- t1

Trong đó: 𝑘𝑒: hằng số thải trừ

Cpeak, Cmid: kết quả định lượng tương ứng tại thời điểm t1 và t2

t: thời gian truyền thuốc

: khoảng cách đưa liều

TBW: cân nặng thực, IBW: cân nặng lý tưởng

Hình 2.2 Quy trình sử dụng và giám sát nồng độ amikacin trong máu

d) Phương pháp xử lý và định lượng mẫu

Quy trình định lượng: Thực hiện theo thực hành thường quy tại Khoa Hóa sinh

– Bệnh viện Bạch Mai

Lấy mẫu và xử lý mẫu: Lấy 3ml máu tính mạch cho vào ống nghiệm có chất

chống đông lithium – heparin và gửi lên khoa Hóa sinh của Bệnh viện Bạch Mai Ly tâm tách huyết tương Huyết tương được tách ra cho vào ống nghiệm nút kín, có dán nhãn, mã hóa và bảo quản trong tủ lạnh – 20oC cho đến khi định lượng

Định lượng amikacin: Được thực hiện tại khoa Hóa sinh – Bệnh viện Bạch Mai,

sử dụng kĩ thuật miễn dịch Enzym (Homogeneous Enzym immunoassay) trên hệ máy Cobas của hãng Roche – Hitachi, Thụy Sĩ Thuốc thử bao gồm R1 (kháng thể kháng amikacin (đơn dòng từ chuột) và vật liệu có nguồn gốc từ người trong đệm với chất bảo quản) và R2 (dẫn xuất amikacin liên hợp vi hạt, vật liệu có nguồn gốc từ người và chất bảo quản) Giới hạn định lượng theo khuyến cáo của nhà sản xuất là 0,8 – 40 mg/L

e) Thuốc được sử dụng trong nghiên cứu:

Các chế phẩm amikacin được sử dụng trong nghiên cứu bao gồm Selemycin 250mg/2ml do Công ty Medochemie Ltd (Cyprus) sản xuất; JW Amikacin 500mg/100ml do Công ty JW Life Science Corporation (Hàn Quốc) sản xuất; Chemacin 500mg/2ml do Công ty TNHH sản xuất dược phẩm Medlac Pharma Italy (Việt Nam) sản xuất; Itamekacin 1g/4ml do Công ty TNHH sản xuất dược phẩm Medlac Pharma Italy (Việt Nam) sản xuất; Vinphacine 500mg/2ml do Công ty cổ phần Dược phẩm Vĩnh Phúc (Việt Nam) sản xuất, Amikacin 500mg/2ml do Công ty Sopharma PLC (Bulgari) sản xuất Tất cả các chế phẩm trên đều thuộc danh mục thuốc sử dụng tại bệnh viện trong thời gian nghiên cứu

f) Quy trình xây dựng mô hình dược động học quần thể

Mô hình dược động học quần thể được xây dựng và thẩm định dựa trên phương pháp mô hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính bằng phần mềm Monolix2021R1 (Lixoft, Pháp) [71] Các bước chính của quy trình như sau:

Bước 1: Chuẩn hóa dữ liệu

Chuẩn bị dữ liệu theo định dạng phù hợp với phần mềm MONOLIX 2021R1 (Lixoft, Pháp) [71]

Bước 2: Xây dựng mô hình dược động học cơ bản

Lần lượt khớp dữ liệu nồng độ thuốc – thời gian với mô hình cơ bản khác nhau nhằm lựa chọn mô hình phù hợp nhất, bao gồm

(1) Số ngăn mô hình: chọn mô hình có trị số BICc thấp hơn

(2) Đặc điểm phân bố của biểu thức mô tả thông số giữa các cá thể (chuẩn/ log chuẩn/ logistic chuẩn): chọn mô hình có trị số BICc thấp hơn

(3) Biểu thức mô tả sai số dự đoán (sai số cộng/ sai số tỷ lệ/ sai số cộng kết hợp với

tỷ lệ dạng 1/ sai số cộng kết hợp với tỷ lệ dạng 2): lựa chọn mô hình có trị số AIC, BIC, BICc thấp hơn

Các giá trị AIC, BIC, BICc được ước tính như sau [47]:

• AIC= -2LL +2*θ

• BIC= -2LL + θ*log(N)

• BICc= -2LL + dim(θR) *log(N) + dim(θF) *log(n)

Bước 3: Xây dựng mô hình dược động học có các yếu tố dự đoán

Bước 3.1: Lựa chọn các yếu tố dự đoán

Các yếu tố dự đoán được đưa vào phân tích bao gồm:

• Đặc điểm bệnh nhân: tuổi, giới tính, cân nặng thực (TBW), cân nặng trừ mỡ (LBW), cân nặng hiệu chỉnh (ABW), cân nặng lý tưởng (IBW), BMI

• Chỉ số cận lâm sàng: độ thanh thải creatinin (tính theo các công thức: Cockcroft-Gault, độ lọc cầu thận (tính theo các công thức: MDRD 4 biến, CKD-EPI 2021, rLM, BIS1, FASl), nồng độ albumin huyết thanh

• Đặc điểm tình trạng bệnh và can thiệp: điểm SOFA, sốc nhiễm khuẩn, thở máy, dẫn lưu/chọc tháo dịch, số ngày điều trị tại khoa ICU (tính đến thời điểm định lượng)

• Đặc điểm dùng thuốc: thuốc dùng kèm: thuốc lợi tiểu, thuốc vận mạch

Sử dụng Test Likelihood Ratio để thăm dò chỉ số phản ánh chức năng thận và cân nặng có thể ảnh hưởng nhiều nhất tới mô hình trong số các chỉ số nêu trên Chỉ số phản ánh chức năng thận và cân nặng có thể ảnh hưởng nhiều nhất tới mô hình (với mức giảm

-2LL lớn nhất và p thấp nhất) sẽ được lựa chọn lần lượt là yếu tố dự đoán chức năng

thận và cân nặng Yếu tố này cùng với các yếu tố dự đoán khác sẽ được đưa vào mô hình theo Bước 3.2 Các yếu tố dự đoán dạng liên tục được chuyển đổi dữ liệu thông qua các hàm: log hóa hiệu chỉnh về giá trị trung vị

Thăm dò tính cộng tuyến của các yếu tố dự đoán:

• Giữa 2 biến liên tục: đánh giá thông qua hệ số tương quan R Hệ số tương quan được coi là nhỏ nếu R = 0,1 – 0,29; trung bình nếu R = 0,30 – 0,49; lớn nếu R

= 0,50 – 1,0 [31] [83]

• Giữa 1 biến liên tục với 1 biến phân hạng: đánh giá thông qua so sánh các

nhóm với trị số p: p<0,05 được coi là mối tương quan có ý nghĩa

Bước 3.2: Xây dựng mô hình có yếu tố dự đoán

Đưa các yếu tố dự đoán đủ điều kiện ở bước 3.1 để phân tích mô hình có yếu tố dự đoán, trong đó loại trừ các yếu tố có cộng tuyến với yếu tố đã có sẵn trong mô hình ở mức độ cộng tuyến trung bình – lớn (có R từ 0,3 – 1,0 với hai yếu tố liên tục) và p < 0,05 (với cặp yếu tố dự đoán liên tục – phân hạng)

Xây dựng mô hình có yếu tố dự đoán: bằng phương pháp phương pháp COSSAC nhằm tự động xây dựng mô hình có yếu tố dự đoán COSSAC (Sử dụng lấy mẫu có điều kiện cho phương pháp tiếp cận từng bước dựa trên các test kiểm tra sự tương quan) phương pháp này đánh giá mối tương quan giữa các thông số cá thể (hoặc hiệu ứng ngẫu nhiên) và gợi ý các yếu tố dự đoán ở các mối quan hệ yếu tố dự đoán – thông số có thể

có liên quan Các lần lặp của COSSAC xen kẽ giữa lựa chọn thêm vào và lựa chọn loại

bỏ yếu tố dự đoán, tùy thuộc vào kết quả của các thử nghiệm tương quan Các lần lặp của COSSAC xen kẽ giữa lựa chọn thêm vào và lựa chọn loại bỏ yếu tố dự đoán, tùy thuộc vào kết quả của các thử nghiệm tương quan Với bước forward selection, nghiên cứu lần lượt lựa chọn ngưỡng -2LL tối thiểu là 3,84 (tương ướng giá trị p < 0,01) và hệ

số tương quan là 0,3; giá trị này ở bước backward selection lần lượt là 10,83 với -2LL (tương ứng giá trị p <0,001) và 0,01 với hệ số tương quan

Bước 4: Thẩm định mô hình dược động học quần thể cuối cùng

Sau khi xây dựng xong mô hình có yếu tố dự đoán, nghiên cứu đánh giá tính khớp

mô hình với dữ liệu dựa thông qua các hình thức sau:

(1) Biểu đồ khớp cá thể (individual fits) trong đó thể hiện tính khớp của các nồng độ quan sát với đường cong nồng độ - thời gian được dựng lên dựa trên thông số mô hình

(2) Biểu đồ nồng độ quan sát – nồng độ dự đoán biểu diễn mối tương quan giữa nồng

độ quan sát thực và nồng độ dự đoán bởi thông số quần thể và thông số các thể (3) Biểu đồ phân bố theo thời gian, theo nồng độ dự đoán của PWRES (sai số dự đoán có trọng số ước tính từ thông số quần thể), IWRES (sai số dự đoán có trọng

số ước tính từ thông số cá thể), NPDE (phân bố sai số dự đoán có hiệu chỉnh) PWRES, IWRES, NPDE nằm trong khoảng -2SD và 2SD của sai số đự doán và

ít các điểm ngoại lai nằm ngoài khoảng này thể hiện mô hình khớp tốt

(4) pc-VPC (Prediction-corrected Visual Predictive check): Thẩm định nội thông

qua biểu đồ pc-VPC (Prediction-corrected Visual Predictive checks) giữa dữ liệu nồng độ mô phỏng cho 1000 bộ dữ liệu và nồng độ quan sát Ít các điểm ngoại lai nằm ngoài khoảng mô phỏng cho thấy tính khớp tốt của mô hình Biểu đồ PV-VPC đươc chứng minh là phù hợp và giúp đánh giá chính xác hơn các mô hình

được xây dựng dựa trên các dữ liệu lấy từ thực hành lâm sàng thường quy (như

dữ liệu TDM) [24]

Bước 5: Phiên giải kết quả

Tóm tắt lại mô hình dược động học cuối cùng về: về các thông số quần thể (bao gồm các thông số, sai số chuẩn và sai số chuẩn tương đối khi ước tính các thông số, mức dao động giữa các cá thể, sai số chuẩn và sai số chuẩn tương đối khi ước tính mức dao động, sai số dự đoán của mô hình) và các trị số thống kê tương ứng

2.2.2 Mô phỏng PK/PD của amikacin trên quần thể bệnh nhân nặng điều trị tại khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai

a) Thiết kế nghiên cứu

Căn cứ trên mô hình dược động học quần thể đã xây dựng, tiến hành mô phỏng bằng phương pháp Monte Carlo, lấy mẫu ngẫu nhiên từ quần thể 1000 lần trên các quần thể bệnh nhân có các đặc điểm khác nhau (dựa trên các yếu tố đã được ghi nhận là có ảnh hưởng đến các thông số dược động học trong mô hình)

b) Phân tích khả năng đạt đích (PTA)

- Phân tích khả năng đạt đích Cpeak/MIC ≥ 8 và AUC0–24/MIC ≥75 (PTA) với các mức liều khác nhau và các giá trị MIC được giả định tương ứng với các chủng vi khuẩn Gram âm nói chung [50], [27], [75]

- Phân tích khả năng đạt đích Ctrough mục tiêu (< 2 mg/L) với các mức liều và khoảng liều khác nhau [2], [17]

- Ngưỡng PTA đạt 90% được coi là tối ưu [106]

c) Phân tích phần trăm đáp ứng tích lũy (CFR) với quần thể Klebsiella pneumoniae tại Khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai

- Tính toán khả năng đạt đích tích lũy (CFR) với đích Cpeak/MIC ≥ 8 và AUC0–24/MIC ≥75 cho 1 quần thể vi khuẩn gram âm đa kháng cụ thể tại khoa HSTC,

Bệnh viện Bạch Mai: nghiên cứu lựa chọn quần thể Klebsiella pneumoniae tại giai

đoạn 2018 – 2020 do nhóm nghiên cứu Hồi sức tích cực - Vi sinh - Dược lâm sàng (Bệnh viện Bạch Mai) thu thập từ bệnh án của bệnh nhân điều trị tại khoa

- Giá trị CFR lần lượt được mô phỏng trên các các quần thể K pneumoniae chung

(bao gồm cả các chủng đề kháng), nhạy cảm với amikacin (theo ngưỡng xác định của CLSI) và nhạy cảm với amikacin (theo ngưỡng xác định của EUCAST) [38], [108]

2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

2.3.1 Phân tích dược động học quần thể của amikacin ở bệnh nhân nặng điều trị tại khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai

a) Mô tả đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

- Đặc điểm bệnh nhân tại thời điểm nhập khoa: Tuổi, giới, cân nặng, BMI, điểm APACHE II, SOFA, Charlson

- Đặc điểm bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu sử dụng amikacin:

o Đặc điểm nhiễm khuẩn

o Tỷ lệ bệnh nhân có sốc nhiễm khuẩn, dùng kèm thuốc vận mạch, thuốc lợi tiểu quai

o Tỷ lệ bệnh nhân có thở máy, dẫn lưu

o Điểm SOFA

o Nồng độ albumin huyết thanh

o Chức năng thận của bệnh nhân thông qua độ thanh thải creatinin tính theo công thức Cockcroft-Gault

o Thời gian điều trị tại khoa tính đến thời điểm sử dụng amikacin

- Thời gian điều trị tại khoa HSTC và kết quả điều trị

b) Đặc điểm sử dụng amikacin tại thời điểm định lượng và kết quả định lượng

- Tổng liều ban đầu (mg), liều ban đầu theo cân nặng (mg/kg)

- Thời gian truyền

- Đặc điểm về mẫu dược động học và nồng độ thuốc trong huyết tương: số lượng mẫu, thời gian lấy mẫu, kết quả định lượng

c) Phân tích dược động học quần thể amikacin

- Mô hình dược động học cấu trúc phù hợp với dữ liệu dược động học thu được trong nghiên cứu: số ngăn của mô hình, phân bố thông số của mô hình

- Mô hình sai số phù hợp với dữ liệu dược động học thu được trong nghiên cứu

- Các thông số của mô hình dược động học cơ bản: thông số quần thể, sai số chuẩn

và sai số chuẩn tương đối khi ước tính các thông số, mức dao động giữa các cá thể, sai số chuẩn và sai số chuẩn tương đối khi ước tính mức dao động, sai số dự đoán của mô hình)

- Kết quả thăm dò các yếu tố dự đoán: lựa chọn công thức phản ánh chức năng thận và cân nặng của bệnh nhân, kết quả đánh giá tính cộng tuyến của các yếu tố

dự đoán

- Các thông số của mô hình dược động học có yếu tố dự đoán, các yếu tố ảnh hưởng đến các thông số dược động học quần thể

- Kết quả thẩm định mô hình dược động học quần thể cuối cùng

2.3.2 Mô phỏng PK/PD của amikacin ở bệnh nhân nặng, điều trị tại khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai

- Khả năng đạt Cpeak/MIC ≥ 8 và AUC0–24/MIC ≥75 (PTA) đối với một số giá trị MIC giả định tương ứng của các chủng vi khuẩn Gram âm (1; 2; 4; 6; 8; 12, 16; 32) với các mức liều với thời gian truyền 30 phút hoặc 60 phút, trên các nhóm chức năng thận khác nhau (30 ≤ Clcr < 60 mL/phút, 60 ≤ Clcr < 90mL/phút, 90 ≤ Clcr

< 130mL/phút, 130 ≤ Clcr < 180mL/phút [50], [27], [75]

- Khả năng đạt Ctrough < 2 mg/L của các mức liều với các khoảng liều 24, 36, 48, 60,

72, 96 giờ trên các nhóm chức năng thận khác nhau (30 ≤ Clcr < 60 mL/phút, 60

≤ Clcr < 90mL/phút, 90 ≤ Clcr < 130mL/phút, 130 ≤ Clcr < 180mL/phút [2], [17]

- Phân bố giá trị MIC, giá trị MIC50 và MIC90 của các chủng Klebsiella

pneumoniae với amikacin tại khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn

2018-2020

- Phần trăm đáp ứng tích lũy (CFR) với đích Cpeak/MIC ≥ 8 và AUC0–24/MIC ≥75

trên các quần thể K pneumoniae chung (bao gồm cả các chủng đề kháng), nhạy

cảm với amikacin (theo ngưỡng xác định của CLSI) và nhạy cảm với amikacin (theo ngưỡng xác định của EUCAST) [38], [108]

2.4 Một số quy ước được sử dụng trong nghiên cứu

− Các thang điểm đánh giá: điểm APACHE II [66] đánh giá mức độ nặng và tiên

lượng tử vong, điểm SOFA [115] phản ánh mức độ suy đa tạng và điểm Charlson [65] đánh giá tình trạng các bệnh mắc kèm của bệnh nhân

− Các công thức đánh giá tình trạng chức năng thận

• Cockcroft-Gault [39]:

Clcr (mL/phút) = (140 – tuổi) x cân nặng (kg)

• MDRD 4 biến (Modification of Diet in Renal Disease - MDRD4 [70]:

MDRD4 (mL/min/1.73m2) = 175 x Cr-1,154 x age0,203 x 0,742sex x 1,212race

• CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) [60]

CKD-EPI nữ (mL/min/1.73m2) = 142 × (0,7𝐶𝑟)𝐶𝑟𝑓𝑤 × 0,9938𝑎𝑔𝑒 × 1,012

CKD-EPI nam (mL/min/1.73m2) = 142 × (0,9𝐶𝑟)𝐶𝑟𝑓𝑚× 0,9938𝑎𝑔𝑒

• rLM (Revised Lund-Malmö) [25]

rLM (mL/min/1.73m2) = 𝑒𝑋−0,0158 ×𝑎𝑔𝑒+0,438×ln (𝑎𝑔𝑒)

• BIS1 (Berlin Initiative Study) [103]

BIS1 (mL/min/1.73m2) = 3,736  Cr-0,87  age-0,95  0,82sex

• FAS (Full Age Spectrum) [91]

FAS (mL/min/1.73m2) = [107,3

𝐶𝑟𝑄

⁄

⁄ ] × (0,988𝑎𝑔𝑒−40)𝐹𝑎𝑔𝑒Trong đó:

• Age: tuổi của bệnh nhân (năm)

• TBW: cân nặng thực (kg)

• Sex: giới tính (1 cho nữ và 0 cho nam)

• Cr: creatinin huyết thanh (mg/dL)

• ABW: cân nặng hiệu chỉnh (kg)

• IBW: cân nặng lý tưởng (kg)

• Race: chủng tộc (1 cho người da đen và 0 cho các nhóm còn lại)