Sử dụng amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn ở bệnh nhân nặng là một vấn đề có nhiều thách thức do các thông số dược động học biến thiên lớn giữa các cá thể và tính phức tạp trong lựa chọ
TỔNG QUAN
Tổng quan về dược lý của kháng sinh amikacin
Amikacin là kháng sinh bán tổng hợp từ kanamycin và được phát minh vào năm
1972 [34] Amikacin là một kháng sinh thuộc nhóm aminoglycosid và sử dụng rộng rãi trong điều trị những năm 1970 và 1980 Tuy nhiên, do có nhiều độc tính, đặc biệt là trên thính giác và trên thận, cùng với sự ra đời của các nhóm kháng sinh β-lamtam phổ rộng (cephalosporin thế hệ 3, thế hệ 4; β-lactam phối hợp với chất ức chế β-lactamase); carbapenem và fluoroquinolon nên các kháng sinh nhóm aminoglycosid dần bị thay thế bởi các nhóm kháng sinh này trong thực hành lâm sàng [50] Những năm gần đây, với tình trạng gia tăng đề kháng của các chủng vi khuẩn Gram âm với các kháng sinh nhóm β-lactam phổ rộng và fluoroquinolon, các kháng sinh aminoglycosid dần được cân nhắc sử dụng lại trên lâm sàng [50] Trong đó, amikacin được coi là một trong những kháng sinh hiệu quả nhất sử dụng điều trị kinh nghiệm hoặc điều trị đích theo kết quả vi sinh các nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm kháng thuốc [78], [89]
Amikacin tồn tại dạng cation phân cực mạnh, hấp thu kém qua đường tiêu hóa
[3], [34], [111], chỉ dưới 1% liều thuốc được hấp thu khi dùng theo đường uống hoặc đặt trực tràng [34] Thuốc được hấp thu nhanh khi dùng đường tĩnh mạch, nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trong vòng 30 – 90 phút sau khi tiêm Ở những bệnh nhân nặng, đặc biệt là bệnh nhân có sốc nhiễm khuẩn, hấp thu amikacin đường tiêm bắp giảm do giảm tưới máu Ngược lại, tăng hấp thu amikacin có thể gặp ở một số bệnh lý như ung thư, viêm ruột [34]
Sau khi hấp thu vào máu, amikacin được khuếch tán nhanh vào các mô cơ thể (xương, tim, túi mật, mô phổi, mật, đờm, chất tiết phế quản, dịch màng phổi và hoạt dịch), thuốc phân bố kém vào mô mỡ, môi trường nội bào, hệ thần kinh trung ương và mắt [3], [34], [111] Nồng độ thuốc đạt được trong dịch não tủy kể cả trong trường hợp màng não bị viêm cũng khá thấp (< 25% nồng độ trong huyết tương) [3], [34] Thuốc được tích lũy ở tế bào ống lượn gần và tế bào tai trong nên thường gây độc tính trên thận và thính giác Thuốc có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương dưới 10% và có thể tích
4 phân bố (Vd) thấp, khoảng 0,25 L/kg trên bệnh nhân bình thường, tương đương thể tích dịch ngoại bào [34], [104] Một số bệnh lý như sepsis, sốt giảm bạch cầu, bỏng nặng, suy tim sung huyết, viêm phúc mạc, quá tải dịch, giảm albumin huyết thanh và các trường hợp nuôi dưỡng ngoài đường tiêu hóa có thể làm tăng đáng kể Vd của thuốc [34],
Chuyển hóa và thải trừ
Amikacin được thải trừ chủ yếu thông qua quá trình lọc ở cầu thận, một phần nhỏ được tái hấp thu ở ống thận Ở người có chức năng thận bình thường, 94 – 98% liều đơn amikacin tiêm bắp hoặc tĩnh mạch được thải trừ ở dạng không biến đổi qua cầu thận trong vòng 24 giờ, trong đó sự thải trừ xảy ra rất nhanh xảy ra trong vòng 12 giờ đầu Thời gian bán thải thông thường của amikacin là 2 – 3 giờ nhưng có thể kéo dài 30 – 86 giờ ở bệnh nhân suy giảm chức năng thận [3], [34]
Amikacin là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn Sau khi vào trong tế bào, thuốc gắn với tiểu đơn vị 30S của ribosome gây đọc sai mã và ngăn chặn quá trình tổng hợp protein, phá vỡ toàn bộ màng tế bào vi khuẩn [3], [34], [68]
Amikacin có tác dụng hạn chế trên vi khuẩn Gram dương Hoạt tính kháng khuẩn chủ yếu chống lại các trực khuẩn Gram âm ưa khí bao gồm Serratia spp., Proteus spp.,
Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Escherichia coli,
Acinetobacter spp., Providencia spp và Flavobacter spp Amikacin kháng lại phần lớn các enzym làm bất hoạt thuốc do cả 2 loại vi khuẩn Gram âm và Gram dương sinh ra nên được sử dụng khi các vi khuẩn đã kháng các aminoglycosid khác hoặc điều trị nhiễm khuẩn nặng do các chủng vi khuẩn còn nhạy cảm Bên cạnh đó, amikacin còn thể hiện tác dụng hiệp đồng khi phối hợp với các kháng sinh β-lactam trên Streptococci nhóm D,
Psedomonas aeruginosa và Staphylococcus aureus [3]
Tác dụng không mong muốn Độc tính trên thận: Khoảng 8% – 26% bệnh nhân sau khi sử dụng amikacin trong vài ngày sẽ xuất hiện suy giảm nhẹ chức năng thận Triệu chứng bao gồm giảm mức lọc cầu thận, protein niệu, tăng creatinin huyết thanh (> 0,5mg/dl so với ban đầu) Ngoài ra, các phản ứng như hoại tử ống thận cấp, giảm kali, canxi và photphat máu ít gặp hơn
[34] Độc tính xảy ra do sự tích lũy amikacin ở tế bào biểu mô ống lượn gần trong các phức hợp phospholipid của lysosom, dẫn đến hoạt hóa hệ renin – angiotensin làm co mạch cục bộ, giảm tưới máu thận, giảm mức lọc cầu thận [111] Độc tính trên thận do thuốc thường liên quan đến thời gian điều trị kéo dài và có thể hồi phục do tế bào ống lượn gần có khả năng tái tạo [34], [111] Chức năng thận trở về bình thường sau khi kết thúc điều trị 3 – 6 tuần [111] Chế độ liều cao, khoảng đưa liều kéo dài cho thấy khả năng gặp độc tính ít hơn so với chế độ liều nhiều lần/ngày với cùng tổng lượng thuốc phơi nhiễm [34] Một số yếu tố làm tăng nguy cơ gặp độc tính trên thận bao gồm các tình trạng làm giảm tưới máu thận, sử dụng đồng thời với các thuốc lợi tiểu quai, vancomycin, thuốc ức chế men chuyển angiotensin, cisplatin và ciclosporin [34], [80] Độc tính trên thính giác: Tỷ lệ gặp độc tính trên thính giác khi sử dụng amikacin dao động từ 2% – 25% [81] Độc tính này bao gồm độc tính trên ốc tai và tiền đình, có thể xảy ra trong quá trình điều trị hoặc ngay cả khi đã kết thúc điều trị 4 – 6 tuần và thường không hồi phục [16] Cơ chế gây độc tính trên ốc tai được cho là liên quan đến tổn thương tế bào lông ngoài hoặc tế bào lông trong, trong khi độc tính trên tiền đình do tổn thương tế bào lông trong ống tủy hình bán nguyệt [16] Ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ Ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ liên quan đến amikacin là phản ứng hiếm gặp, thường xảy ra sau khi tiêm liều cao thuốc vào trong màng cứng hoặc tiêm vào khoang phúc mạc, dùng đồng thời với các thuốc ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ khác hoặc thuốc mê [34], [80] Tuy nhiên phản ứng cũng có thể xảy ra sau khi tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp hoặc uống amikacin Thuốc gây ức chế dẫn truyền thần kinh – cơ thông qua ức chế giải phóng acetylcholin đồng thời làm giảm độ nhạy cảm sau synap với các chất dẫn truyền Để xử trí tác dụng không mong muốn này có thể truyền tĩnh mạch muối calci sulfat hoặc sử dụng các chất ức chế acetylcholinesterase như adrophonium và neostigmin [34]
1.1.3 Mối tương quan dược động học/dược lực học (PK/PD)
Amikacin có đặc tính diệt khuẩn, hiệu quả phụ thuộc vào nồng độ [19], [90],
[104] Ngoài ra, thuốc còn có tác dụng hậu kháng sinh (PAE) kéo dài PAE là khả năng kháng sinh vẫn có tác dụng diệt khuẩn khi nồng độ thuốc giảm xuống dưới MIC Nồng độ đỉnh càng cao thời gian thuốc có tác dụng hậu kháng sinh càng dài PAE bị ảnh hưởng bởi các yếu tố như chủng vi khuẩn, nồng độ kháng sinh, thời gian phơi nhiễm với kháng
6 sinh và các kháng sinh khác phối hợp Nhìn chung PAE của amikacin dao động từ 0,5 – 7,5 giờ [81]
Hai thông số được cho là dự đoán tốt nhất hiệu quả của amikacin là Cpeak/MIC và AUC0-24/MIC [54], [111] Tỷ số Cpeak/MIC nhằm tối ưu khả năng diệt khuẩn của amikacin được khuyến cáo nằm trong khoảng 8-10 [17], [19], [92], [100], [106] Một số dữ liệu gần đây cho rằng thấy thông số AUC0-24h/MIC có thể giúp dự báo tốt hơn hiệu quả của thuốc và phù hợp hơn để đánh giá khả năng đạt đích khi dùng với khoảng đưa liều kéo dài [17], [27] Nồng độ đỉnh liên quan đến thể tích phân bố Vd, còn AUC0-24h liên quan đến cả Vd và độ thanh thải của thuốc [111] Ước tính Cpeak trên một bệnh nhân có thể khác nhau phụ thuộc vào thời gian truyền và thời điểm lấy mẫu sau khi bắt đầu truyền thuốc và chỉ đo lường phơi nhiễm thuốc tại một điểm nhất định, trong khi AUC0-
24 phản ánh cả quá trình tích lũy của thuốc trong cơ thể Do đó AUC0-24h được cho là thông số ổn định và tin cậy hơn do ít phụ thuộc vào chênh lệch thời gian lấy mẫu so với
Cpeak [27] Tuy nhiên nghiên cứu về áp dụng đích AUC0-24h/MIC của amikacin trong điều trị còn hạn chế Nghiên cứu của Smith và cộng sự trên bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng hoặc nhiễm khuẩn hô hấp dưới do vi khuẩn Gram âm cho thấy AUC0-24h/MIC ≥
110 liên quan với tỷ lệ khỏi lâm sàng cao hơn so với AUC0-24h/MIC < 110 (80% và 47%, p < 0,01) [105] Nghiên cứu khác của Mouton và cộng sự chứng minh AUC0-24h/MIC 50 đã đem lại khả năng diệt khuẩn tối đa khi điều trị bệnh nhân xơ nang có nhiễm trùng phổi [80] Đối với bệnh nhân mắc các nhiễm khuẩn thông thường, không nằm tại các đơn vị hồi sức, đích AUC0-24h/MIC 30 – 50 được cho là phù hợp để đạt được hiệu quả điều trị, trong khi mức AUC0-24h/MIC được khuyến cáo cần đạt 80-100 trên bệnh nhân có nhiễm trùng nặng do vi khuẩn đa kháng [27], [106], [109]
Đặc điểm dược động học của amikacin trên bệnh nhân nặng
1.2.1 Các thay đổi trên bệnh nhân nặng ảnh hưởng đến dược động học của amikacin
Bệnh nhân tại các đơn vị hồi sức tích cực là quần thể đa dạng và phức tạp Sự đa dạng về bệnh lý nền, mức độ suy giảm chức năng các cơ quan và các biện pháp can thiệp thực hiện trong quá trình bệnh nhân điều trị tại ICU gây ảnh hưởng phức tạp đến dược động học (PK) của thuốc trên từng bệnh nhân [95]
Amikacin là kháng sinh thân nước, có thể tích phân bố (Vd) nhỏ và độ thanh thải (Cl) tương quan với mức lọc cầu thận, do đó các thông số này bị thay đổi đáng kể trên đối tượng bệnh nhân nặng [17]
Thay đổi thể tích phân bố
Các nghiên cứu chỉ ra Vd tăng đáng kể trên đối tượng bệnh nhân nặng, với giá trị trung bình 0,36 – 0,47 L/kg [56], [73], [107] Hiện tượng tăng Vd có thể do một số diễn biến sinh lý bệnh gây ra, trong đó thường gặp tại môi trường hồi sức là tình trạng sepsis
8 và sốc nhiễm khuẩn Trong giai đoạn đầu của sepsis, cơ thể đáp ứng với nhiễm trùng thông qua quá trình tăng trao đổi chất cơ bản, tăng cung lượng tim, tăng nhu cầu oxy Cùng với đó, nội độc tố giải phóng bởi vi nấm hoặc vi khuẩn kích thích sản xuất các chất trung gian khác nhau ảnh hưởng đến nội mô mạch máu và tính thấm thành mạch, gây ra hội chứng rò rỉ mao mạch, gia tăng thể tích dịch kẽ, dẫn đến tăng Vd của thuốc Ngoài ra, Vd của amikacin có thể bị ảnh hưởng do các yếu tố như thở máy, giảm albumin huyết thanh, dẫn lưu trong phẫu thuật, bệnh nhân bỏng [73], [88], [95] Các liệu pháp bù dịch và nuôi dưỡng qua đường tĩnh mạch cũng có thể làm tăng thể tích dịch ngoại bào và làm tăng phân bố kháng sinh vào các ngăn ngoại bào trên bệnh nhân nặng Nghiên cứu của Botha và cộng sự đã cho thấy sử dụng liệu pháp truyền dịch làm thay đổi Vd của amikacin trên bệnh nhân nặng, do đó phải theo dõi nồng độ thuốc trong máu trong quá trình điều trị ở các trường hợp này [32] Trong nghiên cứu của Ronchera – Oms và cộng sự, Vd của gentamicin tăng có ý nghĩa trên bệnh nhân dùng dinh dưỡng tĩnh mạch
Thay đổi độ thanh thải của thuốc
Amikacin được thải trừ chủ yếu qua lọc ở cầu thận dưới dạng còn hoạt tính, tình trạng bệnh nặng có thể tác động lớn đến chức năng thận và làm thay đổi thải trừ (Cl) của thuốc [73], [104] Hiện nay, tình trạng tăng thanh thải thận (ARC) (được xác định khi độ thanh thải creatinin > 130 mL/phút/1,73m 2 ) được ghi nhận khá phổ biến và ngày càng được chú ý trong quần thể bệnh nhân nặng [17], [21] Sự xuất hiện của ARC có thể gây ra thất bại điều trị khi sử dụng các kháng sinh thải trừ chủ yếu qua thận (như amikacin) do làm nồng độ thuốc dưới ngưỡng điều trị, giảm hiệu quả và làm gia tăng các chủng kháng thuốc [21] Nghiên cứu của Carrié và cộng sự trên đối tượng bệnh nhân nặng mắc nhiễm khuẩn ổ bụng có chỉ định mở bụng giảm áp và điều trị vết thương bằng áp lực âm cho thấy với các bệnh nhân có ARC, giá trị Cpeak của amikacin thấp hơn và
CL cao hơn so với nhóm bệnh nhân có eGFR ≤ 90 ml/phút.1,73 m 2 Do đó, quần thể bệnh nhân này có thể cần chế độ liều cao hơn bình thường để đạt được đích Cpeak/MIC cần thiết, đặc biệt khi điều trị nhiễm khuẩn do các tác nhân vi sinh vật kém nhạy cảm
Trong môi trường ICU, tổn thương thận cấp là một biến chứng thường gặp do nhiều nguyên nhân, bao gồm các bệnh lý nền của bệnh nhân như chấn thương, bỏng, sốc do giảm thể tích tuần hoàn, sốc tim, sốc nhiễm khuẩn, sốc do xuất huyết, suy đa phủ
9 tạng, ngoài ra có thể do sử dụng các thuốc có độc tính trên thận [28], [86] Phần lớn các kháng sinh thân nước được thải trừ chủ yếu qua thận dưới dạng nguyên vẹn, nên tổn thương thận cấp có ảnh hưởng lớn tới dược động học của thuốc [28] Với các kháng sinh phụ thuộc nồng độ như amikacin, tình trạng này dẫn đến phải việc kéo giãn khoảng cách đưa liều để đảm bảo tối ưu được Cpeak/MIC trong khi vẫn đạt được Ctrough đủ thấp [37]. Điều trị thay thế thận:
Tại các đơn vị hồi sức, có một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân nặng có tổn thương thận cấp hoặc suy đa tạng cần được can thiệp bằng các liệu pháp thay thế thận (RRT) Một số chế độ RRT được sử dụng phổ biến tại các đơn vị hồi sức tích cực là thẩm tách máu ngắt quãng (IHD), lọc máu liên tục qua đường tĩnh mạch-tĩnh mạch (CVVH) và lọc thẩm tách máu liên tục qua đường tĩnh mạch-tĩnh mạch (CVVHDF) Ở bệnh nhân có can thiệp RRT, một số yếu tố có thể ảnh hưởng đến dược động học của kháng sinh như yếu tố thuộc về thiết bị lọc (mode lọc, màng lọc, tỷ lệ pha loãng và tốc độ dịch thải) và yếu tố thuộc về thuốc (trọng lượng phân tử, khả năng gắn protein, con đường thải trừ chính và thể tích phân bố) [17] Nhìn chung, hiệu lực thải trừ thuốc của các mode lọc được sắp xếp theo thứ tự sau: CVVHDF > CVVH > IHD [87] Amikacin có trọng lượng phân tử nhỏ (< 1000 Da), thân nước, Vd nhỏ (< 1 L/kg) và tỷ lệ thuốc dạng tự do cao (> 95%), do đó amikacin dễ dàng đi qua màng lọc và bị thải trừ đáng kể qua CRRT [87],
Kỹ thuật oxy hóa máu ngoài màng cơ thể (ECMO)
ECMO là một can thiệp được sử dụng phổ biến tại khoa ICU Trên đối tượng người lớn ECMO sử dụng aminoglycosid, một nghiên cứu chỉ ra rằng không có sự khác biệt giữa CL so với bệnh nhân thường, tuy nhiên giá trị Vd của thuốc lại cao hơn đáng kể Một số nghiên cứu lâm sàng quy mô nhỏ trên BN sơ sinh nhiễm khuẩn nặng có can thiệp ECMO cho thấy Vd của aminoglycosid tăng trong khi giá trị CL lại giảm [18],
[99] Một số tác giả cho thấy bệnh nhân ECMO nên được dùng chế độ liều 30 mg/kg với khoảng cách liều phụ thuộc vào chức năng thận và kết quả TDM; hoặc dùng liều nạp > 25mg/kg, liều duy trì được tính toán dựa trên TDM do có sự giảm thanh thải trên đối tượng bệnh nhân này [48]
Thay huyết tương (plasma exchange – PEX) Ảnh hưởng của thay thế huyết tương trên dược động học của thuốc được thể hiện rõ nhất qua sự đào thải mạnh hơn các thuốc gắn kết mạnh với protein huyết tương hoặc
10 phân bố chủ yếu ở máu so với mô Nhìn chung, các thuốc có Vd nhỏ và/hoặc gắn kết mạnh với protein huyết tương (như albumin, globulin…) có xu hướng bị ảnh hưởng nhiều hơn bởi thay thế huyết tương vì bị lọc ra khỏi cơ thể cùng với các protein này Các aminoglycosid có tỉ lệ gắn kết protein thấp và Vd lớn hơn 0,2 L/kg, do đó dược động học ít bị ảnh hưởng bởi PEX [59], [69]
Thay đổi sinh lý trên bệnh nhân béo phì tác động đến quá trình hấp thu, phân bố và thải trừ của kháng sinh, đặc biệt trên bệnh nhân sepsis suy đa tạng, tỷ lệ tử vong cao Nhóm bệnh nhân này có tăng cung lượng tim, dẫn đến thay đổi tưới máu mô, tăng Vd của thuốc [114] Ngoài ra, tăng thanh thải thận cũng được quan sát ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường do có tăng kích thước thận và tăng lưu lượng máu đến thận [20] Đối với kháng sinh aminoglycosid, Vd được cho là thông số dược động học bị biến đổi nhiều nhất ở bệnh nhân béo phì và có thể ước tính được bằng cách sử dụng cân nặng hiệu chỉnh (ABW) [114]
1.2.2 Các nghiên cứu dược động học quần thể của amikacin trên bệnh nhân nặng
Tình trạng tăng thể tích phân bố và thay đổi thải trừ thuốc trên bệnh nhân ICU đã được ghi nhận rộng rãi và làm giảm khả năng đạt đích PK/PD của các kháng sinh thân nước như amikacin [94], [110] Nhằm xác định đặc điểm dược động học quần thể cũng như thiết kế chế độ liều tối ưu, nhiều phân tích dược động học quần thể đã được triển khai trên nhóm đối tượng đặc biệt này [75], [49] Đặc điểm nghiên cứu và thông số của các mô hình dược động học quần thể của amikacin đường tĩnh mạch được công bố gần đây lần lượt được tổng hợp trong Bảng 1.1 và 1.2
Bảng 1.1 Đặc điểm quần thể của một số nghiên cứu dược động học quần thể của amikacin trên bệnh nhân nặng
(năm công bố) Đối tượng bệnh nhân (n) Cỡ mẫu
Số mẫu định lượng Nguồn dữ liệu TLTK Tổng Mỗi bệnh nhân ± SD
Nhiễm khuẩn ổ bụng (53), nhiễm khuẩn hô hấp (16), nhiễm khuẩn sau cấy ghép mạch máu (12)
Nhiễm khuẩn tại phổi (33), nhiễm khuẩn huyết (11), khác (12)
Bệnh nhân ICU người Mexico 50 (45/5) 80 2 TDM [21]
Nghi ngờ viêm phổi thở máy do vi khuẩn Gram (-)
60 (47/ 13) 291 5 (3-5) Nghiên cứu dược động học
Bệnh nhân Kuwait mắc nhiễm khuẩn huyết nặng (23), viêm phổi (6) hoặc chấn thương nặng
Nhiễm khuẩn huyết hoặc sốc nhiễm khuẩn 88 (57/ 31) 507 04-06 Nghiên cứu dược động học
Bảng 1.2 Đặc điểm một số mô hình dược động học quần thể của amikacin trên bệnh nhân nặng
Số ngăn trong mô hình
Thông số quần thể Yếu tố ảnh hưởng TLTK
IK (2010) Tham số 2 ngăn CL: 4.3; RSE: 7% CLCRCG
Số ngăn trong mô hình
Thông số quần thể Yếu tố ảnh hưởng TLTK
Tối ưu chế độ liều amikacin trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm đa kháng trên bệnh nhân nặng
1.3.1 Tình trạng đề kháng amikacin của vi khuẩn Gram âm
Mặc dù là kháng sinh quan trọng trong điều trị các loại nhiễm khuẩn do các chủng vi khuẩn Gram (-) đa kháng, đặc biệt là các trực khuẩn đường ruột kháng carbapenem, tình hình gia tăng đề kháng của các chủng vi khuẩn này với amikacin là một vấn đề đáng chú ý [85] Một nghiên cứu đa trung tâm thực hiện tại 19 khoa ICU tại Hy Lạp cũng ghi nhận tỷ lệ K pneumoniae đề kháng amikacin khá cao (64%) [67] Tại Bệnh viện Bạch Mai, kết quả tổng kết tình hình đề kháng tại khoa ICU cho thấy tỷ lệ nhạy cảm của các chủng P aeruginosa phân lập được với amikacin đang giảm dần qua các năm, ở mức
70 – 80% (giai đoạn 2013 – 2016) xuống còn khoảng 40% (giai đoạn 2017-2018) [11] Trong giai đoạn 2016-2018, mặc dù tỷ lệ nhạy của các chủng K pneumoniae ổn định ở mức 60-70% nhưng giá trị MIC với amikacin khá cao (MIC50 =6 mg/L, MIC90 256mg/L) [7], [8], [13] Các ghi nhận nêu trên cho thấy sự cần thiết phải tối ưu hóa chế độ liều nhằm đảm bảo khả năng đạt đích PK/PD trên các quần thể vi khuẩn này Một điểm cần lưu ý là điểm gãy nhạy cảm của amikacin với các vi khuẩn họ
Enterobacteriaceae có sự khác nhau giữa hướng dẫn của EUCAST và CLSI với giá trị
MIC lần lượt là 8 àg/mL (EUCAST) và 16 àg/mL (CLSI) [38], [108] Hiện nay, Bệnh viện Bạch Mai sử dụng giỏ trị điểm góy nhạy cảm của CLSI (16 àg/mL) trong khi cỏc đích PK/PD của amikacin chỉ hướng đến các chủng vi khuẩn có MIC 8mg/L Do đó, việc xác định giá trị MIC cụ thể của các chủng vi khuẩn là yếu tố quan trọng giúp xác định đích điều trị cũng như chế độ liều trên bệnh nhân Với sự gia tăng đề kháng của vi khuẩn, nhiều nghiên cứu đã cho thấy cần sử dụng các chế độ liều cao nhằm tăng khả năng đạt đích PK/PD ở quần thể bệnh nhân mắc các chủng giảm nhạy cảm, tăng khả năng thành công về lâm sàng và vi sinh của phác đồ kháng sinh %) [44], [56]
1.3.2 Chế độ liều khuyến cáo của amikacin trên bệnh nhân nặng
Tình trạng tăng Vd trên bệnh nhân nặng làm nồng độ amikacin trong máu nằm dưới ngưỡng điều trị khi dùng liều thông thường nên chế độ liều cao được đề xuất để đảm bảo hiệu quả điều trị trên quần thể bệnh nhân này [56], [107] Chế độ liều cao với khoảng đưa liều mỗi 24 giờ (hoặc dài hơn) được ưu tiên sử dụng nhằm tối ưu hóa Cpeak, đặc biệt trên quần thể vi khuẩn giảm nhạy cảm đồng thời hạn chế độc tính của thuốc
[90], [104], [106], [107] Trên thế giới, nhiều nghiên cứu đã cho thấy khả năng đạt đích Cpeak/MIC của chế độ liều cao amikacin cao hơn đáng kể so với các chế độ liều thấp, đặc biệt là trên các quần thể vi khuẩn giảm nhạy cảm Nghiên cứu của De Winter và cộng sự tiến hành trên bệnh nhân nặng hồi sức so sánh hiệu quả đạt đích của chế độ liều cao amikacin (25 mg/kg) và chế độ liều thông thường (15 mg/kg) cho thấy khả năng đạt đích PK/PD (tương đương Cpeak ≥ 64 mg/L) của chế độ liều thông thường chỉ dưới 50%, trong khi chế độ liều cao cho thấy hiệu quả vượt trội (tỷ lệ đạt đích > 70%) [44] Tỷ lệ đạt đích Cpeak > 60 mg/L trong nghiên cứu của Galvez và cộng sự cũng đạt 76% với mức liều 30mg/kg, nhưng giảm xuống 39% với mức liều 25mg/kg và 0% với mức liều 15mg/kg [56]
Hiện nay, các hướng dẫn điều trị khuyến cáo chế độ liều từ 15 đến 30 mg/kg trên bệnh nhân nặng không lọc máu Trong đó Hướng dẫn của Pháp, Queensland và đồng thuận giám sát nồng độ thuốc trong điều trị (TDM) trên bệnh nhân nặng của các chuyên gia châu Âu năm 2020 cùng thống nhất sử dụng liều 30 mg/kg cho bệnh nhân nặng có nguy cơ tăng Vd hoặc nhiễm trùng do vi khuẩn có MIC cao [17], [19], [92] Tuy nhiên chế độ liều trên bệnh nhân lọc máu còn chưa được hướng dẫn cụ thể
1.3.3 Triển khai giám sát nồng độ thuốc trong máu (TDM) của amikacin trên bệnh nhân nặng
Trên đối tượng bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, các thông số dược động học có sự thay đổi rất phức tạp dẫn đến việc phải sử dụng chế độ liều cao aminoglycosid nhằm đảm bảo đạt đích PK/PD trên các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng [17] Tuy nhiên, sự biến thiên đáng kể về nồng độ giữa các cá thể bệnh nhân với cùng 1 mức liều đặt ra yêu cầu cần triển khai TDM nhằm đảo bảo tối ưu chế độ liều trên từng cá thể bệnh nhân
[58], [96] Trên thực tế lâm sàng, triển khai TDM aminoglycosid cũng đã được chứng
17 minh làm giảm thời gian nằm viện, tỷ lệ bệnh nhân gặp độc tính, tỷ lệ tử vong cũng như chi phí điều trị [113]
Khảo sát AMINO III thực hiện trên 59 khoa ICU trên toàn thế giới với 931 bệnh nhân cho thấy các đơn vị chủ yếu vẫn áp dụng phương pháp TDM amikacin dựa trên
Cpeak và Ctrough[96] Mức liều amikacin được sử dụng khá cao với trung vị lần lượt là 26 mg/kg Sau khi sử dụng liều đầu tiên, có 295/437 (68%) bệnh nhân đạt đích Cpeak/MIC
8 với MIC giả định = 8 mg/L Nghiên cứu cũng ghi nhận 230/347 (66%) bệnh nhân có giá trị Ctrough cao hơn ngưỡng 2,5 mg/L [96]
1.3.4 Phân tích dược động học quần thể và mô phỏng tối ưu hóa chế độ liều
Bên cạnh cách tiếp cận tối ưu hóa liều dùng theo cá thể (TDM), phân tích dược động học quần thể là cách tiếp cận được ứng dụng rộng rãi trong thiết kế chế độ liều tối ưu và cung cấp mô hình “tiền nghiệm” trong hoạt động TDM bằng ước đoán Bayes [41],
Phương pháp dược động học quần thể thực hiện phân tích các dao động về dữ liệu nồng độ thuốc – thời gian của các bệnh nhân và thường sử dụng các mô hình theo
“ngăn”, trong đó các thông số dược động học của bệnh nhân được mô tả dựa trên thông số trung bình của quần thể và dao động cá thể Phương pháp này giúp giải thích dao động giữa các bệnh nhân theo từng nhóm hoặc theo từng cá thể dựa trên các yếu tố ảnh hưởng (đặc điểm bệnh nhân, các đặc điểm sinh bệnh học cũng như đặc điểm lối sống) Trong một mô hình dược động học, dao động về thông số trong 1 cá thể được giải thích bằng các yếu tố ảnh hưởng, các dao động chưa giải thích được và các sai số ngẫu nhiên
[41], [79] Phương pháp xây dựng mô hình dược động học quần thể thường được dùng hiện nay là mô hình ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến (nonlinear mixed effect - NLME) Theo đó các phương trình dược động học được coi là không tuyến tính, bao gồm các thông số “cố định” (các thông số dược động học quần thể - giống nhau với các bệnh nhân) và thông số “ngẫu nhiên” (dao động giữa các bệnh nhân) [41], [43], [110] Phương pháp này giúp phân tích sự ảnh hưởng của các yếu tố cá thể bệnh nhân đến biến thiên nồng độ thuốc theo thời gian, đồng thời ước tính các thông số trung bình đại diện cho cả quần thể [41], [63] Quá trình xây dựng mô hình bao gồm các bước xây dựng mô hình cấu trúc, mô hình mô tả đặc tính phân bố của thông số, mô hình sai số dự đoán và
18 cuối cùng là mô hình có yếu tố dự đoán Quá trình khảo sát các yếu tố dự đoán mô hình được tiến hành lần lượt qua 2 giai đoạn: forward addition (thêm yếu tố) và backward elimination (loại yếu tố) [41], [49], [75]
Dựa trên mô hình dược động học quần thể, các mô phỏng chế độ liều có thể được thực hiện nhằm xác định chế độ liều tối ưu trên các quần thể khác nhau (dựa trên các yếu tố ảnh hưởng đã được xác định trong mô hình) để cùng đạt được 1 đích nồng độ chung Không những thế, các mô hình dược động học này còn có thể được sử dụng làm dữ liệu tiền nghiệm (priori) nhằm ước tính thông số của 1 cá thể bệnh nhân (posteriori) dựa trên các đặc điểm cá thể và kết quả định lượng nồng độ thuốc của bệnh nhân đó, qua đó đề xuất chế độ liều tối ưu trên bệnh nhân Hạn chế của cách tiếp cận này là mô hình dược động học quần thể phải được lựa chọn phù hợp với quần thể bệnh nhân được TDM Các mô hình dược động học khác nhau có thể cho các kết quả TDM rất khác nhau
Một số nghiên cứu đặc điểm dược động học và TDM của amikacin tại Việt
Tại Việt Nam, một số nghiên cứu về giám sát nồng độ amikacin cho thấy việc sử dụng chế độ liều thấp (15-20 mg/kg) cho tỷ lệ đạt đích PK/PD rất thấp, dao động từ 3,6 – 15% ở với các đơn vị điều trị nội khoa nói chung và ở mức 0% ở các đơn vị điều trị tích cực (ICU) Việc sử dụng chế độ liều 30 mg/kg giúp cải thiện đáng kể tỷ lệ này Một số kết quả chính của các nghiên cứu nêu trên được tổng hợp tại Bảng 1.3
Bảng 1.3 Một số nghiên cứu giám sát nồng độ amikacin tại Việt Nam Đơn vị điều trị Mức liều amikacin
19 Đơn vị điều trị Mức liều amikacin
Trung tâm Chống độc - BV Bạch
Bệnh viện Nhân dân Gia định
NR: không báo cáo; a Trung bình SD; b Trung vị [tứ phân vị]
Tại Bệnh viện Bạch Mai, quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều dùng amikacin trên bệnh nhân người lớn đã được ban hành theo Quyết định số 84/QĐ-BM ngày 04/01/2019 của Giám đốc Bệnh viện (Phụ lục 1) [2] Trong đó, chế độ liều cao được sử dụng cho các bệnh nhân được điều trị bằng amikacin dựa trên kinh nghiệm hoặc điều trị đích (xác định được nồng độ ức chế tối thiểu – MIC đặc biệt khi phân lập được các vi khuẩn Gram âm đa kháng như P aeruginosa, Klebsiella spp hay
E coli) có kế hoạch dùng thuốc từ 3 ngày trở lên, có tình trạng sinh lý bệnh ảnh hưởng đến dược động học của thuốc, bao gồm:
− Bệnh nhân hồi sức có nhiễm khuẩn nặng hoặc sốc nhiễm khuẩn
− Bệnh nhân đang sử dụng liệu pháp thay thế thận
− Bệnh nhân có chúc năng thận không ổn định, suy thận cấp
− Bệnh nhân là phụ nữ có thai, bị bỏng nặng, cổ chướng, xơ gan và béo phì bệnh lý
Khoa Hồi sức tích cực – Bệnh viện Bạch Mai bắt đầu triển khai quy trình TDM amikacin với chế độ liều cao 30mg/kg từ tháng 09/2020 Kết quả phân tích dữ liệu ban đầu trên 105 bệnh nhân trong giai đoạn từ 01/09/2020 đến 31/03/2021 cho thấy tỷ lệ bệnh nhân đạt đích khá cao, với 99% bệnh nhân đạt nồng độ Cpeak ≥ 45 mg/L và 62,9% bệnh nhõn đạt đớch Cpeak/MIC ≥ 8 (với giả định MIC = 8 àg/mL) Tuy nhiờn, phõn tớch hồi quy cho thấy một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích Cpeak 60 mg/L, bao gồm: BMI < 25 kg/m 2 , thanh thải creatinin (tính theo công thức Cockcroft-Gault), can thiệp lọc máu liên tục [1] Do đó, việc phân tích dược động học quần thể nhằm tiếp tục tối ưu chế độ liều trên các đối tượng này là vấn đề cần thiết
Theo hiểu biết của chúng tôi, hiện tại chưa có nghiên cứu thực hiện phân tích dược động học quần thể của amikacin trên bệnh nhân tại Việt Nam Nghiên cứu của Hoàng Hà Phương đã bước đầu tính toán thông số dược động học của 28 bệnh nhân tại Trung tâm Chống độc – Bệnh viện Bạch Mai cho giá trị thể tích phân bố trung bình của quần thể là 0,40 0,08 L/kg, tăng khá cao so với các ghi nhận trên người tình nguyện khỏe mạnh (0,2-0,3 L/kg) Nghiên cứu cũng ghi nhận giá trị Ke dao động lớn và không hoàn toàn tuyến tính với CLCR [9]
Các kết quả nêu trên phần nào cho thấy đặc điểm dược động học trên quần thể bệnh nhân ICU có nhiều biến thiên, đặc biệt là tình trạng tăng thể tích phân bố, làm cho các chế độ liều thông thường được khuyến cáo là chưa thực sự phù hợp để đạt được đích PK/PD mong muốn Do đó, cần triển khai nghiên cứu phân tích dược động học quần thể nhằm xác định cụ thể các yếu tố ảnh hưởng và xác định chế độ liều tối ưu cho nhóm bệnh nhân này
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Nghiên cứu được tiến hành trên bệnh nhân được điều trị tại khoa HSTC, Bệnh viện Bạch Mai trong khoảng thời gian từ 01/09/2020 đến 31/12/2021 thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ sau:
− Bệnh nhân là người trưởng thành (≥ 18 tuổi)
− Bệnh nhân có chỉ định amikacin đường truyền tĩnh mạch
− Bệnh nhân được chỉ định định lượng nồng độ thuốc trong máu
− Bệnh nhân có thời điểm lấy mẫu không phù hợp (lấy mẫu Cpeak khi đang truyền hoặc trong vòng dưới 30 phút sau khi truyền xong)
− Bệnh nhân có can thiệp lọc máu, ECMO, PEX
− Bệnh nhân có sử dụng đồng thời amikacin đường khác (khí dung)
− Bệnh nhân suy thận cấp
− Bệnh nhân không thu thập được đầy đủ thông tin.
Phương pháp nghiên cứu
2.2.1 Phân tích dược động học quần thể của amikacin ở bệnh nhân nặng điều trị tại khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai a) Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu tiến cứu, quan sát Bệnh nhân được theo dõi hàng ngày và thu thập thông tin từ ngày đầu tiên sử dụng amikacin cho đến khi bệnh nhân rời khoa hoặc xin về/tử vong Nghiên cứu đã được thông qua nội dung về mặt khoa học và đạo đức trong khuôn khổ đề tài Nghiên cứu khoa học cấp cơ sở của Bệnh viện Bạch Mai theo Quyết định số 2751/QĐ-BVBM ngày 12/10/2021 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu được trình bày trong Hình 2.1
Hình 2.1 Sơ đồ thiết kế nghiên cứu b) Cách thức thu thập số liệu
Thông tin bệnh nhân từ ngày nhập khoa và trong quá trình điều trị tại khoa được ghi nhận theo Phiếu thu thập thông tin (Phụ lục 2)
Ngày bệnh nhân nhập khoa:
- Lựa chọn bệnh nhân theo tiêu chuẩn
- Thu thập thông tin chung của bệnh nhân: Mã bệnh án, tên, tuổi, giới tính, chiều cao, cân nặng, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
Ngày bệnh nhân sử dụng amikacin và ngày được định lượng:
- Đặc điểm chung: cân nặng, đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng,
- Tình trạng thở máy, sử dụng thuốc lợi tiểu, thuốc vận mạch
- Thời điểm sử dụng amikacin, thời gian lấy mẫu định lượng, kết quả định lượng
Ngày bệnh nhân rời khoa:
- Tổng thời gian điều trị tại khoa
- Kết quả điều trị c) Chế độ liều amikacin và thời điểm lấy mẫu
Bệnh nhân được sử dụng amikacin với mức liều 30mg/kg và lấy mẫu định lượng dựa trên “Quy trình giám sát nồng độ thuốc trong máu và hiệu chỉnh liều dùng amikacin trên bệnh nhân người lớn” của Bệnh viện Bạch Mai ban hành theo Quyết định số 84/QĐ –BM ngày 04/01/2019 (Phụ lục 1) [2] Quá trình này được tóm tắt tại Hình 2.2 và bao gồm các bước chính như sau:
Tính liều ban đầu dựa trên cân nặng:
Lựa chọn bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn
Thu thập thông tin đặc điểm bệnh nhân và dữ liệu TDM Phân tích dược động học quần thể của amikacin
Mô phỏng PK/PD khả năng đạt đích Cpeak/MIC, AUC 0-24h /MIC và C trough của amikacin
Bệnh nhân được sử dụng chế độ liều 30mg/kg Liều tổng được tính dựa trên cân nặng của bệnh nhân
Xác định nồng độ mục tiêu
− Nồng độ đỉnh (Cpeak): 45 - 60 mg/L (trường hợp nếu chưa có kết quả MIC của vi khuẩn)
− Cpeak/MIC: trong khoảng 8 – 12 (trường hợp đã có kết quả MIC của vi khuẩn)
− Nồng độ đáy (Ctrough): < 2 mg/L
Bệnh nhân được truyền thuốc trong 60 phút Sau khi được dùng liều amikacin đầu tiên, bệnh nhân được lấy 02 mẫu máu Với bệnh nhân không lọc máu Bệnh nhân được lấy mẫu C1 ứng với thời điểm lấy mẫu T1 (30 phút sau truyền thuốc) và mẫu C2 tương ứng với thời điểm T2 (4-32 giờ sau kết thúc truyền) Bên cạnh đó một số bệnh nhân có thể được lấy thêm mẫu C3 tương ứng với thời điểm T3 (trong vòng 30 phút trước liều truyền tiếp theo) trong trường hợp bác sĩ điều trị muốn đánh giá lại giá trị Ctrough trước khi sử dụng liều dùng tiếp theo
* Hiệu chỉnh tổng liều dựa trên C peak
− Trong trường hợp Cpeak hoặc Cpeak/MIC cao hơn khoảng mục tiêu: có thể cân nhắc giảm liều
− Trong trường hợp Cpeak hoặc Cpeak/MIC thấp hơn khoảng mục tiêu: kiểm tra lại quy trình lấy mẫu và định lượng hoặc cân nhắc chuyển sang kháng sinh khác
* Hiệu chỉnh khoảng liều dùng dựa trên C trough
Sau khi có kết quả định lượng 2 mẫu Cpeak và Cmid, ước tính thời gian đạt nồng độ đáy (Ctrough) < 2 mg/L theo phương trình dược động học 1 ngăn, thải trừ bậc 1 như sau: k e =lnC peak - lnC mid t 2 - t 1
Ctrough ước tính = C mid e -k e (τ-t-t 2 ) Trong đó: 𝑘 𝑒 : hằng số thải trừ
Cpeak, Cmid: kết quả định lượng tương ứng tại thời điểm t1 và t2
Ctrough: nồng độ đáy ước tính của thuốc trong huyết tương
TBW: cân nặng thực, IBW: cân nặng lý tưởng
Hình 2.2 Quy trình sử dụng và giám sát nồng độ amikacin trong máu d) Phương pháp xử lý và định lượng mẫu
Quy trình định lượng: Thực hiện theo thực hành thường quy tại Khoa Hóa sinh
Lấy mẫu và xử lý mẫu: Lấy 3ml máu tính mạch cho vào ống nghiệm có chất chống đông lithium – heparin và gửi lên khoa Hóa sinh của Bệnh viện Bạch Mai Ly tâm tách huyết tương Huyết tương được tách ra cho vào ống nghiệm nút kín, có dán nhãn, mã hóa và bảo quản trong tủ lạnh – 20 o C cho đến khi định lượng Định lượng amikacin: Được thực hiện tại khoa Hóa sinh – Bệnh viện Bạch Mai, sử dụng kĩ thuật miễn dịch Enzym (Homogeneous Enzym immunoassay) trên hệ máy Cobas của hãng Roche – Hitachi, Thụy Sĩ Thuốc thử bao gồm R1 (kháng thể kháng amikacin (đơn dòng từ chuột) và vật liệu có nguồn gốc từ người trong đệm với chất bảo quản) và R2 (dẫn xuất amikacin liên hợp vi hạt, vật liệu có nguồn gốc từ người và chất bảo quản) Giới hạn định lượng theo khuyến cáo của nhà sản xuất là 0,8 – 40 mg/L
25 e) Thuốc được sử dụng trong nghiên cứu:
Các chế phẩm amikacin được sử dụng trong nghiên cứu bao gồm Selemycin 250mg/2ml do Công ty Medochemie Ltd (Cyprus) sản xuất; JW Amikacin 500mg/100ml do Công ty JW Life Science Corporation (Hàn Quốc) sản xuất; Chemacin 500mg/2ml do Công ty TNHH sản xuất dược phẩm Medlac Pharma Italy (Việt Nam) sản xuất; Itamekacin 1g/4ml do Công ty TNHH sản xuất dược phẩm Medlac Pharma Italy (Việt Nam) sản xuất; Vinphacine 500mg/2ml do Công ty cổ phần Dược phẩm Vĩnh Phúc (Việt Nam) sản xuất, Amikacin 500mg/2ml do Công ty Sopharma PLC (Bulgari) sản xuất Tất cả các chế phẩm trên đều thuộc danh mục thuốc sử dụng tại bệnh viện trong thời gian nghiên cứu f) Quy trình xây dựng mô hình dược động học quần thể
Mô hình dược động học quần thể được xây dựng và thẩm định dựa trên phương pháp mô hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính bằng phần mềm Monolix2021R1 (Lixoft, Pháp) [71] Các bước chính của quy trình như sau:
Bước 1: Chuẩn hóa dữ liệu
Chuẩn bị dữ liệu theo định dạng phù hợp với phần mềm MONOLIX 2021R1 (Lixoft, Pháp) [71]
Bước 2: Xây dựng mô hình dược động học cơ bản
Lần lượt khớp dữ liệu nồng độ thuốc – thời gian với mô hình cơ bản khác nhau nhằm lựa chọn mô hình phù hợp nhất, bao gồm
(1) Số ngăn mô hình: chọn mô hình có trị số BICc thấp hơn
(2) Đặc điểm phân bố của biểu thức mô tả thông số giữa các cá thể (chuẩn/ log chuẩn/ logistic chuẩn): chọn mô hình có trị số BICc thấp hơn
(3) Biểu thức mô tả sai số dự đoán (sai số cộng/ sai số tỷ lệ/ sai số cộng kết hợp với tỷ lệ dạng 1/ sai số cộng kết hợp với tỷ lệ dạng 2): lựa chọn mô hình có trị số AIC, BIC, BICc thấp hơn
Các giá trị AIC, BIC, BICc được ước tính như sau [47]:
• BICc= -2LL + dim(θR) *log(N) + dim(θF) *log(n)
Bước 3: Xây dựng mô hình dược động học có các yếu tố dự đoán
Bước 3.1: Lựa chọn các yếu tố dự đoán
Các yếu tố dự đoán được đưa vào phân tích bao gồm:
• Đặc điểm bệnh nhân: tuổi, giới tính, cân nặng thực (TBW), cân nặng trừ mỡ (LBW), cân nặng hiệu chỉnh (ABW), cân nặng lý tưởng (IBW), BMI
• Chỉ số cận lâm sàng: độ thanh thải creatinin (tính theo các công thức: Cockcroft-Gault, độ lọc cầu thận (tính theo các công thức: MDRD 4 biến, CKD-EPI 2021, rLM, BIS1, FASl), nồng độ albumin huyết thanh
• Đặc điểm tình trạng bệnh và can thiệp: điểm SOFA, sốc nhiễm khuẩn, thở máy, dẫn lưu/chọc tháo dịch, số ngày điều trị tại khoa ICU (tính đến thời điểm định lượng)
• Đặc điểm dùng thuốc: thuốc dùng kèm: thuốc lợi tiểu, thuốc vận mạch
Sử dụng Test Likelihood Ratio để thăm dò chỉ số phản ánh chức năng thận và cân nặng có thể ảnh hưởng nhiều nhất tới mô hình trong số các chỉ số nêu trên Chỉ số phản ánh chức năng thận và cân nặng có thể ảnh hưởng nhiều nhất tới mô hình (với mức giảm -2LL lớn nhất và p thấp nhất) sẽ được lựa chọn lần lượt là yếu tố dự đoán chức năng thận và cân nặng Yếu tố này cùng với các yếu tố dự đoán khác sẽ được đưa vào mô hình theo Bước 3.2 Các yếu tố dự đoán dạng liên tục được chuyển đổi dữ liệu thông qua các hàm: log hóa hiệu chỉnh về giá trị trung vị
Thăm dò tính cộng tuyến của các yếu tố dự đoán:
• Giữa 2 biến liên tục: đánh giá thông qua hệ số tương quan R Hệ số tương quan được coi là nhỏ nếu R = 0,1 – 0,29; trung bình nếu R = 0,30 – 0,49; lớn nếu R
• Giữa 1 biến liên tục với 1 biến phân hạng: đánh giá thông qua so sánh các nhóm với trị số p: p 0,9 mg/dl
• Q: hằng số (0,70 mg/dL cho nữ và 0,90 mg/dL cho nam);
• Fage: tuổi FAS (0 nếu 2 < tuổi< 40 và 1 nếu tuổi > 40;
• X: nếu là nữ và Cr < 150 àmol/L thỡ X = 2.50 + 0.0121 x (150 - Cr), nếu là nữ và Cr ≥ 150 àmol/L thỡ X = 2.50 – 0.926 x ln (Cr/150), nếu là nam và Cr
< 180 àmol/L thỡ X = 2.56 + 0.00968 x (180 - Cr), nếu là nam và Cr ≥ 180 àmol/L thỡ X = 2.56 – 0.926 x ln (Cr/180)
- Các công thức xác định cân nặng tính liều
• Cân nặng lý tưởng (IBW)
IBW nam = 50 + (2.3 × (chiều cao (in) – 60)
IBW nữ = 45.5 + (2.3 × (chiều cao (in) – 60)
• Cân nặng hiệu chỉnh (ABW):
ABW = IBW + 0.4(TBW − IBW), nếu TBW > 20% IBW
• Cân nặng trừ mỡ (LBW):
• Cân nặng tính liều (DW): là cân nặng được sử dụng để tính liều amikacin theo quy trình tại Bệnh viện Bạch Mai (Hình 2.2)
- Điểm gãy nhạy cảm của amikacin với các chủng K pneumoniae:
• Theo hướng dẫn của EUCAST: 8 àg/mL [108]
• Theo CLSI: 16 àg/mL (CLSI) [38].
Xử lý dữ liệu
Số liệu được xử lý bằng phương pháp thống kê y sinh học, trên phần mềm Excel
Các biến liên tục mô tả dưới dạng trung bình ± độ lệch chuẩn (trung bình ± SD) nếu có phân phối chuẩn, trung vị (tứ phân vị) với các biến có phân phối không chuẩn Các biến phân hạng được trình bày giá trị tuyệt đối và tỷ lệ phần trăm Các biến liên tục
33 có phân phối chuẩn được so sánh bằng kiểm định thống kê t-test cho 2 mẫu độc lập Các biến liên tục có phân phối không chuẩn được so sánh bằng kiểm định phi tham số Mann- Whitney U
Mô hình dược động học quần thể được xây dựng và thẩm định dựa trên phương pháp mô hình hóa ảnh hưởng hỗn hợp phi tuyến tính bằng phần mềm Monolix2021R1 (Lixoft, Pháp) [71] Mô phỏng khả năng đạt đích PK/PD được thực hiện trên ngôn ngữ
R 3.6.3 với package mlxR và các package khác liên quan