TỔNG QUAN
Tổng quan về kháng sinh vancomycin
1.1.1 Đặc điểm dược động học
Vancomycin là một kháng sinh nhóm glycopeptid có trọng lượng phân tử khoảng 1450 kDa, khó thấm qua màng tế bào theo cơ chế khuếch tán thụ động Sinh khả dụng qua đường uống của vancomycin rất thấp, dưới 10%, do đó thuốc chủ yếu được sử dụng đường tĩnh mạch để đạt hiệu quả toàn thân Tuy nhiên, vancomycin chỉ được sử dụng bằng đường uống trong điều trị viêm đại tràng giả mạc do Clostridium difficile gây ra.
Vancomycin có bản chất thân nước, phân bố rộng rãi trong các mô và dịch ngoại bào của cơ thể Tỷ lệ liên kết của vancomycin với protein khoảng 55%, chủ yếu với albumin và IgA, ảnh hưởng đến khả năng lưu giữ và phân bố của thuốc Khả năng thấm vào các mô cơ quan của vancomycin rất hạn chế; ví dụ, nồng độ trong dịch lót biểu mô phế nang chỉ bằng khoảng 25-50% so với huyết tương, và trong mô phổi khoảng 17-24% Đối với xương, nồng độ vancomycin đạt khoảng 4-51% so với huyết thanh, và tăng lên 20-30% khi bị viêm, cho thấy ảnh hưởng của tình trạng viêm đối với sự phân phối của thuốc.
Khả năng thấm vào dịch não tủy của vancomycin rất hạn chế (15-20 mg/L, trong đó C trough được xác định bằng đo nồng độ thuốc trong huyết thanh trước liều tiếp theo Nghiên cứu của Suzuki và cộng sự cho thấy cả C trough và AUC 24h/MIC có sự khác biệt có ý nghĩa giữa nhóm mắc độc tính thận và nhóm không mắc Hầu hết các bệnh nhân gặp độc tính thận có AUC 24h/MIC từ 600 mg.h/L trở lên.
Dưới mức AUC/MIC từ 400-600 mg.h/L và C trough > 20 mg/L so với nhóm bình thường có AUC/MIC từ 400-600 mg.h/L và C trough 10-20 mg/L, việc duy trì AUC 24h /MIC trong khoảng 400-600 mg.h/L với giả định MIC = 1 là cần thiết để giảm thiểu độc tính và tối đa hóa hiệu quả điều trị.
1.1.3 Một số tác dụng không mong muốn của vancomycin Độc tính trên thận của vancomycin được ghi nhận từ khi thuốc bắt đầu đưa vào sử dụng và được xác định khi có tăng creatinin huyết thanh (Scr) mức ≥ 0.5 mg/dL hoặc tăng 50% so với mức nền trong nhiều ngày liên tục hoặc giảm độ thanh thải creatinin ước tính 50% so với mức nền trong 2 ngày liên tục mà không có nguyên nhân nào khác [69] Cơ chế gây độc thận của vancomycin liên quan đến tích tụ thuốc trong tế
Các yếu tố làm tăng nguy cơ gặp tổn thương thận cấp bao gồm việc sử dụng liều cao thuốc, bệnh nhân có suy giảm chức năng thận hoặc bệnh nặng, và sử dụng đồng thời các thuốc gây độc cho thận như aminoglycosid, thuốc lợi tiểu quai, amphotericin B deoxycholat, thuốc cản quang đường tĩnh mạch và thuốc vận mạch Nghiên cứu của Hundeshagen cho thấy, việc kết hợp vancomycin với piperacillin/tazobactam làm tăng nguy cơ suy giảm chức năng thận so với sử dụng vancomycin đơn độc hoặc kết hợp chỉ với piperacillin.
Phản ứng tiêm truyền do vancomycin, hay còn gọi là hội chứng người đỏ, là một phản ứng qua trung gian histamine xảy ra trong hoặc ngay sau khi truyền vancomycin, gây ra các triệu chứng như ngứa và phát ban đỏ trên mặt, cổ và phần thân trên Hội chứng này thường liên quan đến quá trình truyền nhanh (>10 mg/phút), thời gian truyền ngắn (5 mg/mL) Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng vancomycin kích thích giải phóng histamin qua việc kích hoạt tế bào mast và bạch cầu ưa kiềm, làm tăng nguy cơ phản ứng, đặc biệt khi truyền với liều lượng và tốc độ cao Để hạn chế các phản ứng này, khuyến cáo truyền vancomycin trong ít nhất 60 phút và giữ nồng độ dịch truyền không quá 5 mg/mL Trong trường hợp bệnh nhân cần truyền dịch với lượng lớn, có thể duy trì nồng độ tối đa 10 mg/mL trong ít nhất 100 phút để giảm thiểu các tác dụng phụ không mong muốn.
1.1.4 Vị trí của vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn ngoại khoa
Tỷ lệ nhiễm trùng tại đơn vị ICU là cao nhất trong bệnh viện, với nhiều loại vi khuẩn Gram (+) kháng thuốc như S aureus kháng methicillin (MRSA) và Enterococci kháng vancomycin (VRE) có thể tồn tại trong môi trường và gây ra các đợt nhiễm trùng tái phát trên bệnh nhân Tụ cầu vàng và cầu khuẩn ruột là căn nguyên thường gặp ở bệnh nhân hồi sức chấn thương.
Năm 2021, tại Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, tỷ lệ phân lập tụ cầu vàng tại Khoa Hồi sức tích cực 2 là 9,2%, còn tại Khoa Nội hồi sức thần kinh là 17,2%, trong đó tỷ lệ gặp MRSA lần lượt là 21,6% và 11,5% Đồng thời, tỷ lệ phân lập các chủng Enterococcus tại hai khoa này là 6,8% và 4,6%, phản ánh mức độ nhiễm khuẩn đa kháng thuốc trong các phòng khám.
Các thách thức trong sử dụng vancomycin trên bệnh nhân ICU
1.2.1 Ảnh hưởng của việc vi khuẩn giảm nhạy cảm với vancomycin
Việc sử dụng vancomycin để điều trị nhiễm khuẩn do MRSA ngày càng tăng đã góp phần thúc đẩy sự xuất hiện của các chủng MRSA giảm nhạy cảm với thuốc, đặc biệt qua hiện tượng MIC creep của vancomycin, khi MIC của S.aureus tăng lên theo thời gian Cơ chế đề kháng chính của S.aureus với vancomycin là sự dày lên của thành tế bào vi khuẩn, thông qua tăng cường tổng hợp D-alanyl-D-alanin, tạo ra đích giả cho vancomycin và làm giảm hiệu quả của thuốc Nồng độ MIC cao hơn ở bệnh nhân nhiễm S.aureus liên quan đến khả năng điều trị kém, tăng tỷ lệ tử vong, tái nhiễm và thời gian nằm viện kéo dài Các mức độ đề kháng của vancomycin dựa trên giá trị MIC được trình bày trong Bảng 1.2, trong đó tụ cầu giảm độ nhạy cảm lần đầu tiên được ghi nhận tại Nhật Bản năm 1997, còn các nghiên cứu hồi cứu cho thấy sự xuất hiện của S.aureus giảm nhạy cảm với vancomycin đã bắt đầu từ năm 1987 ở Mỹ Quần thể hVISA gồm chủng S.aureus chủ yếu nhạy cảm với vancomycin (MIC ≤ 2 µg/ml), bên cạnh đó còn có các chủng đề kháng mức VISA (MIC ≥ 4 µg/ml).
6 chưa có phương pháp chuẩn thường quy xác định hVISA và vẫn chưa có phác đồ điều trị tối ưu cho những chủng phát hiện được
Hiện tượng “MIC creep” đã được các tác giả ghi nhận tại Việt Nam, đặc biệt trong các nghiên cứu như của Đoàn Mai Phương năm 2008 về căn nguyên gây nhiễm khuẩn huyết tại Bệnh viện Bạch Mai, cho thấy tỷ lệ VRSA là 6,1% trong khi không ghi nhận trường hợp VISA Ngoài ra, khảo sát tại Bệnh viện Chợ Rẫy cùng năm còn phát hiện có 8% các chủng S.aureus phân lập giảm nhạy cảm với vancomycin, cho thấy xu hướng tăng MIC đối với kháng sinh này đang diễn ra tại Việt Nam.
Bảng 1.2 Tiêu chuẩn của Viện Chuẩn thức Lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ
(CLSI) về điểm nhạy cảm của vancomycin [29]
Yếu tố gây bệnh Viết tắt Tính nhạy MIC
S aureus nhạy cảm với vancomycin VSSA Nhạy cảm
