TRẦN MINH CƯỜNG KHẢO sát THỰC TRẠNG kê đơn THUỐC TRONG điều TRỊ NGOẠI TRÚ một số BỆNH mạn TÍNH tại BỆNH VIỆN hữu NGHỊ năm 2020 KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

Cơ cấu bệnh đái tháo đường và bệnh mắc kèm và phác đồ điều trị trong điều trị ngoại trú tại bệnh viện Hữu Nghị năm 2020 .... Về thực trạng kê đơn thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp và bện

L ỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ sự biết ơn chân thành và sâu sắc nhất tới TS Trần Thị Lan Anh - Giảng viên Bộ môn Quản lý và Kinh tế Dược, Trường Đại học Dược Hà

Nội, là người đã trực tiếp hướng dẫn, truyền đạt cho tôi những kiến thức quý báu, luôn

tận tâm chỉ bảo và giúp đỡ tôi trong suốt khoảng thời gian thực hiện đề tài này

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới TS Lê Vân Anh, trưởng khoa Dược bệnh

viện Hữu Nghị Cô là người đã hướng dẫn, chỉ bảo cũng như tạo điều kiện, giúp đỡ tận tình tôi trong quá trình thực hiện khóa luận, đặc biệt là trong quá trình thu thập số liệu

tại bệnh viện

Tôi xin bày tỏ sự biết ơn tới các thầy cô giáo trong bộ môn Quản lý và Kinh tế Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội, đã giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi trong suốt quá

trình thực hiện nghiên cứu tại bộ môn và đã truyền cho tôi những kiến thức quý báu,

những kỹ năng thực hiện nghiên cứu khoa học

Tôi cũng xin được gửi lời cảm ơn tới Ban Giám Hiệu và toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã tận tâm truyền đạt kiến thức và dìu dắt tôi trong suốt 5 năm học tại

trường

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn tới chị Nguyễn Thị Thu Hương và anh chị trong Khoa Dược bệnh viện Hữu Nghị đã giúp đỡ và tạo điều kiện hết sức giúp tôi hoàn

thành khóa luận này

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè, những người đã

luôn bên cạnh động viên, khích lệ và hỗ trợ để tôi có thể vượt qua những khó khăn trong quá trình học tập và nghiên cứu

Hà Nội, ngày 26 tháng 6 năm 2022

M ỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2

1.1 Tổng quan về bệnh mạn tính 2

1.1.1 Khái niệm về bệnh mạn tính 2

1.1.2 Thực trạng bệnh mạn tính trên thế giới và tại Việt Nam 2

1.2 Tổng quan về bệnh tăng huyết áp 4

1.2.1 Khái niệm tăng huyết áp 4

1.2.2 Phân loại tăng huyết áp 4

1.2.3 Điều trị THA 4

1.2.4 Thuốc sử dụng trong điều trị THA 6

1.2.5 Hướng dẫn về điều trị THA 7

1.2.6 Thực trạng sử dụng thuốc điều trị THA trên thế giới và tại Việt Nam 8

1.3 Tổng quan về bệnh đái tháo đường 12

1.3.1 Khái niệm về bệnh đái tháo đường 12

1.3.2 Phân loại bệnh đái tháo đường 13

1.3.3 Điều trị bệnh đái tháo đường 13

1.3.4 Thực trạng sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường trên thế giới và tại Việt Nam 17

1.4 Tổng quan về bệnh viện Hữu Nghị 20

1.4.1 Vài nét về bệnh viện Hữu Nghị 20

1.4.2 Mô hình bệnh tật tại bệnh viện Hữu Nghị 20

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Đối tượng nghiên cứu 21

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 21

2.3 Phương pháp nghiên cứu 21

2.3.1 Biến số nghiên cứu 21

2.3.2 Thiết kế nghiên cứu 22

2.3.3 Phương pháp thu thập số liệu 22

2.3.4 Mẫu nghiên cứu 23

2.3.5 Phương pháp xử lý và phân tích số liệu 23

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 25

3.1 Thực trạng kê đơn thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp và bệnh mắc kèm trong điều trị ngoại trú tại bệnh viện Hữu Nghị năm 2020 25

3.1.1 Cơ cấu thuốc kê đơn điều trị THA ngoại trú tại bệnh viện Hữu Nghị 25

3.1.2 Cơ cấu bệnh tăng huyết áp và bệnh mắc kèm và phác đồ điều trị trong điều

trị ngoại trú tại bệnh viện Hữu Nghị năm 2020 28

3.1.3 Cơ cấu và chi phí phác đồ điều trị THA đơn độc trong điều trị ngoại trú tại bệnh viện Hữu Nghị năm 2020 32

3.2 Thực trạng kê đơn thuốc điều trị bệnh đái tháo đường và bệnh mắc kèm trong điều trị ngoại trú bệnh viện Hữu Nghị năm 2020 34

3.2.1 Cơ cấu thuốc kê đơn điều trị ĐTĐ ngoại trú tại bệnh viện Hữu Nghị 34

3.2.2 Cơ cấu bệnh đái tháo đường và bệnh mắc kèm và phác đồ điều trị trong điều trị ngoại trú tại bệnh viện Hữu Nghị năm 2020 37

3.2.3 Cơ cấu và chi phí phác đồ điều trị ĐTĐ đơn độc trong điều trị ngoại trú tại bệnh viện Hữu Nghị năm 2020 39

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 40

4.1 Về thực trạng kê đơn thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp và bệnh mắc kèm trong điều trị ngoại trú tại bệnh viện Hữu Nghị năm 2020 40

4.1.1 Về cơ cấu thuốc điều trị ngoại trú THA tại bệnh viện Hữu Nghị năm 2020 40

4.1.2 Về cơ cấu bệnh tăng huyết áp và bệnh mắc kèm và phác đồ điều trị trong điều trị ngoại trú tại bệnh viện Hữu Nghị năm 2020 41

4.1.3 Về cơ cấu và chi phí phác đồ điều trị ngoại trú cho bệnh nhân THA đơn độc tại bệnh viện Hữu Nghị 44

4.2 Về thực trạng kê đơn thuốc điều trị bệnh ĐTĐ và bệnh mắc kèm trong điều trị ngoại trú tại bệnh viện Hữu Nghị năm 2020 46

4.2.1 Về cơ cấu thuốc điều trị ngoại trú ĐTĐ tại bệnh viện Hữu Nghị năm 2020 46

4.2.2 Về cơ cấu bệnh ĐTĐ và bệnh mắc kèm và các phác đồ điều trị trong điều trị ngoại trú tại bệnh viện Hữu Nghị năm 2020 47

4.2.3 Về cơ cấu và chi phí phác đồ điều trị ngoại trú cho bệnh nhân ĐTĐ đơn độc tại bệnh viện Hữu Nghị 49

4.3 Hạn chế của đề tài 50

CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 501

TÀI LI ỆU THAM KHẢO

DANH M ỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ACEI Ức chế men chuyển

ADA Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ

ĐTĐ Đái tháo đường

ESH/ESC Hiệp hội tăng huyết áp châu Âu và Hiệp hội Tim mạch châu Âu FDC Kết hợp đa trị liệu cố định liều

GLP-1 Nhóm thuốc tương tự Glucagon-Like Peptide-1

HA Huyết áp

HATT Huyết áp tâm thu

HATTr Huyết áp tâm trương

KLN Không lây nhiễm

LT Lợi tiểu

NCD Bệnh không lây nhiễm (Noncommunicable diseases)

NMCT Nhồi máu cơ tim

RLLPM Rối loạn lipid máu

SGLT-2 Nhóm ức chế kênh đồng vận chuyển Natri-glucose

SU Sulfonylurea

TDKMM Tác dụng không mong muốn

THA Tăng huyết áp

TLTK Tài liệu tham khảo

TW Trung ương

VN Việt Nam

VNHA Hội tim mạch học Việt Nam

WHO Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization)

DANH M ỤC CÁC BẢNG, BIỂU

STT Tên bảng, biểu Trang

3 Bảng 1.3 Chỉ định và chống chỉ định của một số nhóm thuốc điều trị

THA

6

4 Bảng 1.4 Chỉ định thuốc điều trị THA khi có bệnh mắc kèm 8

5 Bảng 1.5 Thực trạng về cơ cấu thuốc và phác đồ điều trị THA tại

một số cơ sở y tế ở Việt Nam

8 Bảng 1.8 Các loại Insulin và sinh khả dụng của chúng 15

9 Bảng 1.9: Thực trạng cơ cấu thuốc điều trị ĐTĐ tại một số cơ sở y tế

tại VN

19-20

11 Bảng 2.2 Các chỉ số sử dụng trong nghiên cứu 24

12 Bảng 3.1 Cơ cấu thuốc kê đơn THA theo thành phần 25

13 Bảng 3.2 Cơ cấu thuốc kê đơn THA theo nhóm hoạt chất 25

14 Bảng 3.3 Cơ cấu thuốc kê đơn THA theo nguồn gốc xuất xứ 26

15 Bảng 3.4: Cơ cấu các nhóm thuốc cụ thể theo từng nguồn gốc xuất xứ 26-27

16 Bảng 3.5 Cơ cấu thuốc kê đơn THA theo BDG, generic 27

17 Bảng 3.6 Cơ cấu theo tần suất kê đơn của các thuốc BDG trong mẫu

nghiên cứu

27

18 Bảng 3.7 Một số BDG và generic có cùng hoạt chất và hàm lượng 28

19 Bảng 3.8 Cơ cấu bệnh THA và bệnh mắc kèm và phác đồ điều trị 29

20 Bảng 3.9 Cơ cấu phác đồ đơn trị liệu điều trị THA 29-30

21 Bảng 3.10 Các phối hợp trong phác đồ đa trị liệu không cố định liều 30-31

22 Bảng 3.11 Cơ cấu phác đồ đa trị liệu cố định liều 31

23 Bảng 3.12 Cơ cấu phác đồ và chi phí điều trị THA đơn độc 32

24 Bảng 3.13 Cơ cấu phác đồ đơn trị liệu điều trị THA đơn độc 32

25 Bảng 3.14 Cơ cấu phác đồ đa trị liệu không cố định liều điều trị

THA đơn độc

33

26 Bảng 3.15: Các phối hợp trong phác đồ đa trị liệu không cố định liều

điều trị THA đơn độc

33-34

DANH M ỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

27 Bảng 3.16 Cơ cấu phác đồ đa trị liệu cố định liều điều trị THA đơn

độc

34

28 Bảng 3.17 Cơ cấu thuốc kê đơn ĐTĐ theo thành phần 34-35

29 Bảng 3.18 Cơ cấu thuốc kê đơn ĐTĐ theo nhóm hoạt chất 35

30 Bảng 3.19 Cơ cấu thuốc kê đơn ĐTĐ theo nguồn gốc xuất xứ 35

31 Bảng 3.20: Cơ cấu các nhóm thuốc điều trị ĐTĐ cụ thể theo nguồn

gốc xuất xứ

36

32 Bảng 3.21 Cơ cấu thuốc kê đơn ĐTĐ theo BDG, generic 36

33 Bảng 3.22 Cơ cấu theo tần suất kê đơn của các thuốc BDG trong

mẫu nghiên cứu

STT Tên hình vẽ, đồ thị Trang

1 Hình 1.1 Sơ đồ phối hợp các nhóm thuốc điều trị THA 7

2 Biểu đồ 3.1 Cơ cấu phác đồ điều trị bệnh THA 28

3 Biểu đồ 3.2 Cơ cấu phác đồ đa trị liệu không cố định liều trong

điều trị THA

30

4 Biểu đồ 3.3 Cơ cấu phác đồ điều trị ĐTĐ 37

ĐẶT VẤN ĐỀ

Các bệnh mạn tính là vấn đề ngày càng được quan tâm và đặt ra một thách thức lớn đối với hệ thống chăm sóc sức khỏe trên toàn thế giới nói chung cũng như Việt Nam nói riêng Tính đến năm 2018, các bệnh không lây nhiễm (NCD) giết chết 41 triệu người

mỗi năm, tương đương 71% tổng số ca tử vong trên toàn cầu [53] Ảnh hưởng của các

bệnh mạn tính đang là hiện hữu và ngày càng lớn đối với sức khỏe người dân và toàn xã

hội Hiện nay có bốn loại bệnh mạn chính được quan tâm là các bệnh tim mạch, các thể ung thư, bệnh hô hấp mạn tính (như bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính và hen phế quản) và

đái tháo đường[9]

Ở Việt Nam, theo ước tính có 592.000 ca tử vong do các bệnh không lây nhiễm, chiếm 81,4% tổng số tử vong do mọi nguyên nhân [1], bệnh mạn tính chiếm một tỷ lệ

rất lớn trong cơ cấu bệnh tật và trong số đó, hai đại diện chiếm một tỷ lệ lớn là tăng huyết áp và đái tháo đường

Số liệu điều tra cho thấy tỷ lệ hiện mắc tăng huyết áp ở người trưởng thành là 26,2%, tương đương với khoảng 17 triệu người; tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường ở người trưởng thành là 7,06%, tương đương với 4,6 triệu người [1]

Bên cạnh gánh nặng về sức khỏe, gánh nặng về kinh tế cũng được đặc biệt quan tâm khi các bệnh mạn tính thường phải điều trị lâu dài dẫn đến chi phí điều trị cao ảnh hưởng tiêu cực đến việc điều trị của người dân Ước tính thiệt hại về kinh tế do 4 nhóm bệnh KLN chính tới năm 2035 chiếm khoảng 30 nghìn tỷ USD [9]

Bệnh viện Hữu Nghị là bệnh viện đa khoa hạng I trực thuộc Bộ Y Tế, chuyên điều

trị cho đối tượng bệnh nhân chủ yếu là người cao tuổi nên các bệnh mạn tính chiếm tỷ

trọng lớn trong mô hình bệnh tật của bệnh viện, trong đó tăng huyết áp và đái tháo đường

là hai bệnh chiếm tỷ lệ cao Chính vì vậy, đề tài “ Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc trong điều trị ngoại trú một số bệnh mạn tính tại bệnh viện Hữu Nghị năm 2020”

được thực hiện tại bệnh viện Hữu Nghị với hai mục tiêu sau:

1 Mô tả thực trạng kê đơn thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp trong điều trị ngoại trú tại bệnh viện Hữu Nghị năm 2020

2 Mô tả thực trạng kê đơn thuốc điều trị bệnh đái tháo đường trong điều trị ngoại trú tại bệnh viện Hữu Nghị năm 2020

Kết quả của nghiên cứu có thể đưa ra bằng chứng khoa học về thực trạng và chi phí trong sử dụng thuốc điều trị một số bệnh mạn tính, từ đó đề xuất một số giải pháp tối ưu

nhằm sử dụng thuốc hợp lý và kinh tế cho bệnh viện, quỹ BHYT cũng như bệnh nhân

tại bệnh viện Hữu Nghị

1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 T ổng quan về bệnh mạn tính

1.1.1 Khái ni ệm về bệnh mạn tính

Trung tâm quốc gia về thống kê y tế của Mỹ (National Center for Health Statistics) định nghĩa: bệnh mạn tính là bệnh mãn tính kéo dài 3 tháng trở lên Các bệnh mãn tính thường không thể được ngăn ngừa bằng vaccine hoặc chữa khỏi bằng thuốc, cũng như không thể biến mất[47]

Tổ chức Y tế thế giới ( World Health Organization – WHO) định nghĩa: bệnh mạn tính là bệnh không truyền từ người sang người Bệnh tiến triển trong thời gian dài và thường chậm Bốn bệnh mạn tính chính là bệnh tim mạch (như đau tim và đột quỵ), ung thư, bệnh hô hấp mãn tính (như bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính và bệnh hen suyễn) và

bệnh tiểu đường [49]

Định nghĩa của Viện Y tế và Phúc lợi Úc (Australian Institute Of Health And Welfare – AIHW) đề cập đến các đặc điểm chung của các bệnh mãn tính, bao gồm:

- Quan hệ nhân quả phức tạp, với nhiều yếu tố dẫn đến sự khởi phát của bệnh

- Một giai đoạn phát triển dài, mà có thể không có triệu chứng

- Một đợt bệnh kéo dài, có thể dẫn đến các biến chứng sức khỏe khác

- Suy giảm chức năng hoặc các khuyết tật liên quan [51]

Năm 2016, Bộ Y Tế đã ban hành Thông tư 46/2016/TT-BYT ban hành danh mục

bệnh cần chữa trị dài ngày Chúng tôi sử dụng định nghĩa mô tả các đặc điểm của bệnh

mạn tính và đối chiếu với danh mục bệnh của BYT khi tiến hành thực hiện nghiên cứu

1.1.2 Th ực trạng bệnh mạn tính trên thế giới và tại Việt Nam

 Trên th ế giới

Mọi người ở mọi lứa tuổi, khu vực và quốc gia đều bị ảnh hưởng bởi bệnh mạn tính Theo báo cáo của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), trung bình mỗi năm, hơn 15 triệu người chết vì NCD trong độ tuổi từ 30 đến 69 tuổi Các bệnh tim mạch chiếm hầu hết các ca tử vong do NCD, tương đương 17,9 triệu người hàng năm, tiếp theo là ung thư (9,3 triệu), bệnh hô hấp (4,1 triệu) và tiểu đường (1,5 triệu) Bốn nhóm bệnh này chiếm trên 80% tổng số ca tử vong sớm do BKLN [53]

Có một mối quan hệ rõ ràng giữa tỷ lệ tử vong sớm do bệnh mạn tính không lây nhiễm và mức thu nhập của quốc gia Năm 2016, 78% tổng số ca tử vong do bệnh không lây nhiễm, trong đó 85% ca tử vong ở người trưởng thành xảy ra ở các nước có thu nhập

thấp và trung bình Người lớn ở các nước có thu nhập trung bình và thấp đối mặt với nguy cơ tử vong do NCD cao nhất (tương ứng là 21% và 23%) - gần gấp đôi tỷ lệ này ở người lớn ở các nước có thu nhập cao (12%) [48]

2

Xác suất tử vong do NCD ở người trưởng thành cũng thay đổi theo khu vực, với xác

suất cao hơn được quan sát thấy ở các khu vực Châu Phi (22%), Đông Địa Trung Hải (24%) và Đông Nam Á (23%), so với Khu vực Châu Mỹ (15%) và Châu Âu (17%) và Tây Thái Bình Dương (16%) Ở tất cả các khu vực của WHO, xác suất tử vong do BKLN

ở nam cao hơn nữ [48]

 T ại Việt Nam

Việt Nam đang phải đối mặt với gánh nặng bệnh tật kép, trong khi dịch bệnh lây nhiễm diễn biến phức tạp thì gánh nặng bệnh tật và tử vong do các bệnh không lây nhiễm (BKLN) chủ yếu gồm bệnh tim mạch, ung thư, đái tháo đường và bệnh hô hấp mạn tính đang gia tăng nhanh Các BKLN đang là nguyên nhân tử vong hàng đầu, lớn hơn tất cả các nguyên nhân tử vong khác cộng lại Năm 2019, ước tính có 592.000 ca tử vong do các BKLN, chiếm 81,4% tổng số tử vong do mọi nguyên nhân Trong đó chủ yếu là tử vong do các bệnh tim mạch, đái tháo đường, ung thư và bệnh hô hấp mạn tính, chiếm 66,2% tổng số tử vong do mọi nguyên nhân Trong số ca tử vong do các BKLN tại Việt Nam có 41,5% ca tử vong sớm xảy ra trước tuổi 70[1]

Tỷ lệ hiện mắc các BKLN phổ biến cũng đã tăng nhanh qua các năm và số người

hiện mắc bệnh trong cộng đồng hiện tại rất lớn Số liệu điều tra cho thấy tỷ lệ hiện mắc tăng huyết áp ở người trưởng thành năm 2021 là 26,2%, tương đương với khoảng 17 triệu người; tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường/tăng đường huyết ở người trưởng thành là 7,06%, tương đương với 4,6 triệu người Đối với ung thư, theo số liệu công bố của Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC), ước tính năm 2020 Việt Nam có 182.500 ca

mắc mới ung thư Ước tính từ một nghiên cứu dịch tễ học, tỷ lệ mắc COPD trong cộng đồng dân cư từ 40 tuổi trở lên là 4,2%[1]

Tại Việt Nam năm 2019, gánh nặng của các bệnh không lây nhiễm đang chiếm tới 73,7% tổng gánh nặng bệnh tật và tử vong toàn quốc (tính bằng DALY), trong đó bệnh tim mạch chiếm 20,5%, ung thư 13,3%, bệnh hô hấp mạn tính 4% và đái tháo đường chiếm 3,9% tổng gánh nặng bệnh tật Các rối loạn tâm thần kinh (bao gồm rối loạn tâm

thần, động kinh, sa sút trí tuệ ) chiếm 5,3% tổng số tử vong và gây ra gánh nặng bệnh

tật rất lớn, chiếm tới 9,8% tổng số DALY do mọi nguyên nhân [1]

3

1.2 T ổng quan về bệnh tăng huyết áp

1.2.1 Khái ni ệm tăng huyết áp

Hiệp hội THA Châu Âu và Hiệp hội Tim mạch châu Âu ESH/ESC định nghĩa về THA như sau: “Tăng huyết áp được xác định là huyết áp tâm thu (HATT) ≥140 mmHg và/ hoặc huyết áp tâm trương (HATTr) ≥90 mmHg, không phụ thuộc vào tuổi, giới và

bệnh đi kèm”[31]

Tổ chức y tế thế giới (WHO) định nghĩa: “Tăng huyết áp được chẩn đoán nếu, khi

đo vào hai ngày khác nhau, số đo huyết áp tâm thu của cả hai ngày là ≥ 140 mmHg và/ hoặc số đo huyết áp tâm trương ở cả hai ngày là ≥90 mmHg”[50]

Hội Tim mạch học quốc gia Việt Nam định nghĩa tăng huyết áp “khi một người có huyết áp tâm thu (HATT) đo ở phòng khám là ≥ 140mmHg và/ hoặc huyết áp tâm trương (HATTr) là ≥90mmHg” [11]

Có thể thấy khái niệm THA của BYT, VNHA, ESH/ESC tương đồng nhau

1.2.2 Phân lo ại tăng huyết áp

Hướng dẫn ESH/ESC năm 2018 và Hội Tim mạch học quốc gia Việt Nam 2018 sử

dụng hệ thống phân loại:[11], [31]

Bảng 1.1 Phân độ các mức huyết áp (HA) [11], [31]

Nếu HA tâm thu và HA tâm trương của bệnh nhân nằm ở 2 mức khác nhau, phân loại dựa vào mức cao hơn Tăng HA tâm thu đơn độc cũng được phân thành độ 1, 2

hoặc 3 dựa vào trị số HA tâm thu [11]

1.2.3 Điều trị THA

 M ục tiêu điều trị

Theo hướng dẫn điều trị của BYT và VNHA,

- Mục tiêu điều trị là đạt “huyết áp mục tiêu” và giảm tối đa “nguy cơ tim mạch”

“Huyết áp mục tiêu” cần đạt là < 140/90 mmHg và thấp hơn nữa nếu người bệnh vẫn dung nạp được Nếu nguy cơ tim mạch từ cao đến rất cao thì huyết áp mục tiêu cần đạt

là < 130/80 mmHg[4]

(mmHg)

HA tâm trương (mmHg)

- Chọn phương thức điều trị có chứng cứ giảm tối đa nguy cơ lâu dài toàn bộ về bệnh

suất và tử suất tim mạch, tử vong chung [11]

- Xác định ngưỡng HA ban đầu cần điều trị và đích huyết áp cần đạt theo cá nhân hóa:

dựa vào độ THA, bệnh phối hợp và nhóm tuổi [11]

- Điều trị kiểm soát cùng lúc tất cả các yếu tố nguy cơ tim mạch đi kèm và các bệnh đồng mắc theo các khuyến cáo hiện hành [11]

- Xác định các yếu tố cản trở sự tuân thủ điều trị [11]

 Đích điều trị THA

Theo hướng dẫn của BYT, VNHA:

- Khuyến cáo chung đích tác dụng đối với bệnh nhân THA [4], [11]

+ Đích đầu tiên chung cho tất cả bệnh nhân THA là HA<140/90mmHg

+ Nếu bệnh nhân dung nạp tốt phải xem xét đích lớn hơn hoặc bằng 130/80mmHg cho

đa số bệnh nhân THA

+ Đích HA tâm trương <80 mmHg phải được xem xét cho tất cả bệnh nhân

- Ranh giới đích kiểm soát THA [4], [11]

Bên cạnh khuyến cáo đích chung cho hầu hết bệnh nhân thì với bệnh nhân cao tuổi

hoặc có bệnh mắc kèm thì có các đích tác dụng khác được thể hiện ở bảng dưới:

B ảng 1.2 Ranh giới đích điều trị THA [4], [11]

Nhóm

tuổi

Ranh giới đích điều trị HATT (mmHg)

Đích điều trị HATTr mmHg

THA chung THA kèm

ĐTĐ

THA kèm

bệnh

thận mạn

THA kèm

bệnh mạch vành

THA kèm đột quỵ, TIA

130 đến

120 nếu dung nạp

Đích <

140 đến

130 nếu dung nạp

Đích trong khoảng

130 đến

120 nếu dung nạp

Đích trong khoảng 130 đến 120 nếu dung nạp

< 80 đến 70

Đích <

140 đến

130 nếu dung nạp

Đích <

140 đến

130 nếu dung nạp

Đích < 140 đến 130 nếu dung nạp

1.2.4 Thu ốc sử dụng trong điều trị THA

Các nhóm thuốc sử dụng phổ biến trong điều trị THA là ức chế men chuyển (ACEI),

lợi tiểu (LT), ức chế thụ thể AT1 của angiotensin II (ARB), chẹn kênh Canxi (CCB),

chẹn Beta (BB) với các chỉ định và chống chỉ định được thể hiện ở bảng dưới đây:

B ảng 1.3 Chỉ định và chống chỉ định của một số nhóm thuốc điều trị THA [4] Nhóm thu ốc Ch ỉ định ưu tiên Th ận trọng Ch ống chỉ

định

Lợi tiểu thiazide

THA tâm thu đơn độc (người cao tuổi), suy tim, dự phòng

thứ phát đột quỵ

Hội chứng chuyển hóa, rối

loạn dung nạp glucose, thai

Suy tim, rối loạn chức năng

thất trái, sau NMCT, phì đại

thất trái, bệnh thận do ĐTĐ,

có protein niệu, rung nhĩ, hội

chứng chuyển hóa, xơ vữa

động mạch cảnh

Suy thận, bệnh

mạch máu ngoại biên

Thai nghén,

hẹp động

mạch thận hai bên, kali

Suy tim, sau NMCT, phì đại

thất trái, bệnh thận do đái tháo đường, có protein niệu, rung nhĩ, hội chứng chuyển hóa, có

chỉ định dùng nhưng không dung nạp với ƯCMC

Suy thận, bệnh

mạch máu ngoại biên

Thai nghén,

hẹp động

mạch thận hai bên, kali

thai

Nhịp tim nhanh,

suy tim

Chẹn Beta

(BB)

Đau thắt ngực, sau NMCT, suy tim, nhịp tim nhanh, tăng nhãn áp, THA ở phụ nữ có thai

Bệnh mạch máu ngoại vi,

hội chứng chuyển hóa, rối

loạn dung nạp glucose

Hen phế quản,

bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, block nhĩ

thất độ 2-3

6

1.2.5 Hướng dẫn về điều trị THA

Theo hướng dẫn điều trị THA của Bộ Y Tế, Hội tim mạch học Việt Nam, ESH/ESC

 V ề lựa chọn thuốc điều trị THA

+ Lựa chọn một trong 5 nhóm thuốc: ức chế men chuyển (ACEI), chẹn thụ thể Angiotensin II (ARB), chẹn beta giao cảm (BB), chẹn kênh canxi (CCB) và lợi tiểu (LT) đều có hiệu quả giảm huyết áp và các biến cố tim mạch [11], [31], [4]

+ Đối với bệnh nhân trên 65 tuổi nên ưu tiên nhóm CCB và lợi tiểu, còn bệnh nhân dưới

65 tuổi chỉ định ưu tiên với ACEI và ARB [11]

+ Khuyến cáo điều trị ban đầu ưu tiên 2 thuốc liều cố định Với người cao tuổi bị lão hóa, THA độ I có nguy cơ thấp ( HATT<150mmHg) thì ưu tiên đơn trị liệu với 1 trong

5 nhóm thuốc trong điều trị ban đầu [11], [4]

 V ề phối hợp thuốc THA

Với hầu hết trường hợp bệnh THA, nên phối hợp thuốc ngay trong điều trị ban đầu, thường ưu tiên trong phối hợp thuốc là ACEI hoặc ARB với CCB hoặc lợi tiểu Ngoài

ra không khuyến cáo phối hợp giữa các ACEI + ARB vì nguy cơ trên thận nhiều hơn lợi ích trong điều trị [11]

+ Phác đồ phối hợp không chỉ dừng ở 2 thuốc mà có lên 3 hoặc 4 thuốc [11]

+ Ưu tiên dùng phác đồ phối hợp liều cố định trong điều trị huyết áp ban đầu [11], [4]

Sự phối hợp các nhóm thuốc điều trị THA được thể hiện trong sơ đồ dưới đây: [11], [4]

Hình 1.1 Ph ối hợp các nhóm thuốc điều trị THA [4], [11]

Chú gi ải:

: Phối hợp được ưu tiên

: Phối hợp có nhiều ưu điểm nhưng cũng nhiều TDKMM : Phối hợp ít sử dụng

 Chỉ định một số thuốc điều trị THA khi có bệnh mắc kèm [4], [11]

Bảng dưới đây thể hiện chỉ định một số thuốc điều trị THA khi có bệnh mắc kèm

Bảng 1.4: Chỉ định thuốc điều trị THA khi có bệnh mắc kèm [4], [11]

Có thể thêm CCB, LT khi cần kiểm soát HA

Có thể thêm LT khi bị ứ dịch

Ưu tiên ACEI/ARB những trường hợp có đạm niệu

1.2.6 Th ực trạng sử dụng thuốc điều trị THA trên thế giới và tại Việt Nam

 Trên thế giới

Th ực trạng về cơ cấu thuốc và phác đồ điều trị THA trên thế giới

Tăng huyết áp là một tình trạng sức khỏe phổ biến và nghiêm trọng ảnh hưởng đến khoảng một phần ba dân số trưởng thành ở Hoa Kỳ 96,6% trong những người trưởng thành được chẩn đoán tăng huyết áp đã sử dụng thuốc hạ huyết áp Trong số đó, có 44,1% người bệnh sử dụng một loại thuốc và 55,9% người sử dụng nhiều loại thuốc Nhóm thuốc được sử dụng nhiều nhất là ACEI, chiếm 48% trên tổng số thuốc kê đơn và cũng là nhóm thuốc được sử dụng đơn trị liệu cao nhất (38,7% trên tổng số đơn dùng ACEI) Thuốc LT chiếm 34,9% trên tổng số thuốc kê đơn nhưng chủ yếu dược dùng

phối hợp, chỉ có 10,6% trên tổng số đơn dùng lợi tiểu sử dụng đơn trị liệu[32]

Một nghiên cứu quan sát hồi cứu về sử dụng thuốc hạ huyết áp được thực hiện ở Novi Sad năm 2016 đã đưa ra kết quả cho thấy nhóm thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACEI) là loại thuốc được kê đơn phổ biến nhất, được sử dụng nhiều hơn

gấp 3 lần so với thuốc chẹn kênh canxi và gấp 5 lần so với thuốc chẹn bêta Thuốc lợi

tiểu và thuốc cường thụ thể angiotensin được sử dụng ít hơn trong điều trị bệnh nhân ngoại trú [29]

Tại Ấn Độ, đơn trị liệu là được sử dụng nhiều hơn cả là 48,94%, và thứ hai là FDC chiếm 35.04% Trong đơn trị liệu, CCB là nhóm thuốc được sử dụng nhiều nhất (38,59%), tiếp theo là BB (24,07%) Phối hợp FDC của ARB + LT được sử dụng nhiều

nhất [42]

Một nghiên cứu mô tả cắt ngang đã được thực hiện tại một bệnh viện ở Nigeria trên

bệnh nhân tăng huyết áp vào năm 2017 Kết quả của nghiên cứu cho thấy 53,6% người tham gia nghiên cứu có huyết áp kiểm soát tốt Thuốc lợi tiểu, thuốc chẹn kênh canxi

8

(CCB) và thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACEI) là 3 nhóm thuốc được sử dụng

phổ biến nhất trong điều trị tăng huyết áp Trong đó, 17,8% người tham gia được điều

trị đơn trị liệu, 91,2% người tham gia điều trị phác đồ đa trị liệu, trong đó phối hợp được

sử dụng nhiều nhất là thuốc lợi tiểu + ACEI/ARB, sau đó là thuốc lợi tiểu + CCB+ACEI / ARB [27]

Như vậy, trong việc sử dụng thuốc tăng huyết áp trên thế giới, phác đồ đa trị liệu chiếm ưu thế hơn phác đồ đơn trị liệu, các thuốc hạ huyết áp được sử dụng phổ biến

nhất là ACEI, CCB và lợi tiểu

Th ực trạng về chi phí thuốc điều trị THA trên thế giới

Về chi phí điều trị, nghiên cứu sử dụng dữ liệu từ bảng chi tiêu y tế 2014-2015 của Hoa Kỳ cho thấy tổng chi phí trung bình hàng năm cho thuốc điều trị tăng huyết áp là

336 USD trên mỗi người Chi phí trung bình cho đơn đa trị liệu(436 USD) cao hơn gấp đôi so với đơn trị liệu (199 USD) Trong đó, chi phí cho ARB là cao nhất, ước tính trung bình 438 USD/năm, thấp nhất là LT với ước tính trung bình là 49 USD/năm [32] Nghiên cứu tại Ấn Độ cho kết quả nhóm thuốc lợi tiểu có chi phí điều trị trung bình

là thấp nhất, nhóm BB có chi phí điều trị trung bình cao nhất Kết quả phân tích về chi phí điều trị: FDC có chi phí điều trị trung bình cao nhất và phác đồ đơn trị liệu có chi phí thấp nhất: 59.596 VNĐ/30 ngày; Đa trị liệu: 64.988 VND/30 ngày: Thuốc lợi tiểu

có chi phí điều trị thấp nhất: 56.208 VND/30 ngày [42]

Trong một nghiên cứu về tác động của tuân thủ điều trị trên hiệu quả và chi phí điều

trị tăng huyết áp ở 5 nước Châu Âu, kết quả cho thấy chi phí thuốc ước tính chiếm 37% (khoảng 10% ở Anh và 71% ở Tây Ban Nha) tổng chi phí bệnh tật, và nghiên cứu cũng ước tính rằng, tăng 70% sự tuân thủ điều trị ở tất cả các quốc gia, có thể giảm chi phí chăm sóc sức khỏe trực tiếp cho bệnh tăng huyết áp khoảng 332 triệu € [35]

Như vậy, theo các nghiên cứu trên thế giới, việc lựa chọn thuốc điều trị, phác đồ điều

trị cho bệnh nhân có mối liên quan đến chi phí điều trị của bệnh nhân Ngoài ra, việc tuân thủ điều trị cũng là 1 yếu tố giúp cải thiện chi phí của người bệnh

 Tại Việt Nam

Tại Việt Nam, tăng huyết áp đang là bệnh có xu hướng gia tăng mạnh mẽ với tỷ lệ

hiện mắc tăng huyết áp ở người trưởng thành năm 2021 là 26,2%, tương đương với khoảng 17 triệu người [1] Tăng huyết áp nếu không được điều trị đúng cách và đầy đủ

có thể để lại nhiều biến chứng, thậm chí là tử vong, tạo gánh nặng về sức khỏe cho gia đình và xã hội Chính vì vậy, việc sử dụng thuốc điều trị THA đúng có ý nghĩa quan

trọng tới hiệu quả điều trị của bệnh nhân, tuy nhiên, vẫn có sự khác nhau về thực trạng trong kê đơn thuốc THA tại một số cơ sở y tế tại Việt Nam

9

Th ực trạng về cơ cấu thuốc và phác đồ điều trị THA tại một số cơ sở y tế ở Việt Nam

Về cơ cấu thuốc và các phác đồ thuốc điều trị THA được sử dụng tại một số bệnh

viện, trung tâm y tế tại các địa phương ở Việt Nam được tổng hợp trong bảng sau:

B ảng 1.5 Thực trạng về cơ cấu thuốc và phác đồ điều trị THA tại một số cơ sở y

Phác đồ phối hợp 2 thuốc chiếm 12,22%, trong đó phối

hợp được sử dụng nhiều nhất là ARB + CCB và ACEI +CCB

2 nhóm thuốc BB và ACEI được kê phổ biến nhất với tỷ

lệ được kê tương ứng là 54,0% và 53,4% số đơn CCB

Phác đồ đa trị liệu chiếm 78,3% đơn thuốc, đa phần là phác đồ phối hợp 2 thuốc, đại diện chủ yếu là ACEI/ARB + BB (19,3%)

Phác đồ phối hợp 2 thuốc chiếm ưu thế với 60,6%, phối

hợp được sử dụng thường xuyên nhất là ACEI + LT (34,9%) và ARB + LT (18,2%)

Phác đồ đơn trị liệu chiếm 22% Trong đó, ACEI được

kê nhiều nhất, chiếm 43,2%, sau đó là nhóm ARB với 28,4%

[8]

Phác đồ đa trị liệu được sử dụng nhiều nhất, chiếm 78%

số đơn được kê trong đó phối hợp 3 thuốc được kê chủ

Phác đồ đa trị liệu phối hợp 2 thuốc được sử dụng nhiều

nhất (>40%), trong đó phối hợp 2 nhóm thuốc CCB + ARB được sử dụng phổ biến nhất [15]

Có thể thấy, các nhóm thuốc được sử dụng phổ biến nhất là ACEI, CCB, ARB, LT

Có sự khác nhau về cơ cấu phác đồ điều trị THA tại các cơ sở y tế tại Việt Nam, tuy nhiên, phác đồ đa trị liệu vẫn chiếm ưu thế hơn so với phác đồ đơn trị liệu Trong đó,

một số phối hợp được sử dụng nhiều như ACEI+CCB; CCB+ARB Phác đồ FDC được

sử dụng nhiều nhất là ARB + LT

Th ực trạng về chi phí thuốc điều trị THA tại một số cơ sở y tế tại Việt Nam

Bên cạnh các kết quả về cơ cấu thuốc trong đơn thuốc, vấn đề chi phí trong điều trị cũng được đặc biệt quan tâm Tuy nhiên, hiện nay các nghiên cứu về mối quan hệ giữa

về liệu pháp kê đơn và chi phí điều trị THA còn hạn chế Một số kết quả về chi phí trong điều trị THA được tổng hợp trong bảng sau đây:

11

B ảng 1.6 Thực trạng về chi phí thuốc điều trị THA tại một số cơ sở y tế tại VN

Phác đồ đa trị liệu liều không cố định, liệu pháp

phối hợp 2 thuốc ARB + LT có chi phí điều trị trung bình cao nhất (390.000 VNĐ) Liệu pháp phối hợp 3 thuốc ARB + BB + LT được kê nhiều nhất, có chi

phí trung bình là 369.976 VNĐ Chi phí thấp nhất cho phác đồ FDC là phối hợp giữa telmisartan + Hydroclorothiazid (100.800 VNĐ), phác đồ Amlodipin + Telmisartan có chi phí cao

nhất (344.452 VNĐ)

1.3 T ổng quan về bệnh đái tháo đường

1.3.1 Khái ni ệm về bệnh đái tháo đường

Theo Bộ Y Tế, bệnh đái tháo đường là bệnh rối loạn chuyển hóa, có đặc điểm tăng glucose huyết mạn tính do khiếm khuyết về tiết insulin, về tác động của insulin, hoặc cả hai Tăng glucose mạn tính trong thời gian dài gây nên những rối loạn chuyển hóa carbohydrate, protide, lipide, gây tổn thương ở nhiều cơ quan khác nhau, đặc biệt ở tim

Có thể thấy khái niệm của BYT và ADA trên tương đồng nhau

12

1.3.2 Phân lo ại bệnh đái tháo đường

Theo hướng dẫn của BYT, bệnh đái tháo đường được phân thành 4 loại chính:

- Đái tháo đường type 1 (do phá hủy tế bào beta tụy, dẫn đến thiếu insulin tuyệt đối)

- Đái tháo đường type 2 (do giảm chức năng của tế bào beta tụy tiến triển trên nền tảng

đề kháng insulin)

- Đái tháo đường thai kỳ (là ĐTĐ được chẩn đoán trong 3 tháng giữa hoặc 3 tháng cuối

của thai kỳ và không có bằng chứng về ĐTĐ type 1, type 2 trước đó)

- Các loại ĐTĐ đặc biệt do các nguyên nhân khác, như ĐTĐ sơ sinh hoặc đái tháo đường

do sử dụng thuốc và hoá chất như sử dụng glucocorticoid, điều trị HIV/AIDS hoặc sau

cấy ghép mô…[3]

1.3.3 Điều trị bệnh đái tháo đường

 Nguyên t ắc điều trị cho bệnh nhân đái tháo đường [3]

Theo hướng dẫn của Bộ Y Tế, các nguyên tắc điều trị cho bệnh nhân ĐTĐ như sau:

- Lập kế hoạch toàn diện, tổng thể, lấy người bệnh làm trung tâm, cá nhân hóa cho

mỗi người mắc đái tháo đường, phát hiện và dự phòng sớm, tích cực các yếu tố nguy

cơ, giảm các tai biến và biến cố

- Đánh giá tổng thể và quyết định điều trị dựa trên cơ sở:

+ Tình trạng sức khỏe chung, bệnh lý đi kèm, các chức năng trong hoạt động thường ngày, thói quen sinh hoạt, điều kiện kinh tế, xã hội, yếu tố tâm lý, tiên lượng sống, cá

thể hoá mục tiêu điều trị

+ Nguyên tắc sử dụng thuốc: can thiệp thay đổi lối sống ưu tiên hàng đầu, hạn chế

tối đa lượng thuốc dùng, định kỳ kiểm tra tác dụng và tuân thủ thuốc cũ trước khi kê đơn mới, phác đồ phù hợp có thể tuân thủ tốt

+ Tối ưu điều trị, khả thi với BN, có tính yếu tố chi phí và tính sẵn có

- Dịch vụ tư vấn dinh dưỡng, hoạt động thể lực, tự theo dõi, hỗ trợ điều trị nên được triển khai, sẵn sàng cung cấp, hỗ trợ cho bác sỹ điều trị, điều dưỡng, nhân viên y tế, người chăm sóc và BN

- Chất lượng chăm sóc, điều trị BN đái tháo đường cần được thường xuyên giám sát, lượng giá và hiệu chỉnh cho phù hợp 1-2 lần/năm [3]

 Các thu ốc điều trị ĐTĐ

Thu ốc uống:

Có 6 nhóm thuốc chính được sử dụng trong điều trị ĐTĐ bao gồm nhóm

sulfonylurea, biguanide, pioglitazone, ức chế enzym α-glucosidase, ức chế enzym DPP-4 và ức chế kênh đồng vận chuyển Natri-glucose SGLT2 Cơ chế, ưu nhược điểm

của từng nhóm được tổng hợp trong bảng sau:

13

B ảng 1.7 Cơ chế, ưu nhược điểm các nhóm thuốc điều trị ĐTĐ đường uống[3]

Được sử dụng lâu năm

↓ nguy cơ mạch máu nhỏ

↓ nguy cơ tim mạch và tử

vong

Hạ glucose máu Tăng cân

Biguanide

Gồm:

Metformin

Giảm sản xuất glucose ở gan

Có tác dụng incretin yếu

Được sử dụng lâu năm Dùng đơn độc không gây

hạ glucose máu Không thay đổi cân nặng,

Pioglitazone

(TZD)

Pioglitazon

Hoạt hóa thụ thể PPARg Tăng nhạy cảm

ở ruột

Dùng đơn độc không gây

hạ glucose máu Tác dụng tại chỗ

↓ Glucose huyết sau ăn

Rối loạn tiêu hóa: sình bụng, đầy hơi, tiêu phân lỏng

Dùng đơn độc không gây

hạ glucose máu Dung nạp tốt

Giảm HbA1c

Có thể gây dị ứng, ngứa, nổi

mề đay, phù, viêm hầu họng, nhiễm trùng hô hấp trên, đau khớp

14

Dùng đơn độc ít gây hạ glucose máu Giảm cân, giảm huyết áp Giảm biến cố tim mạch chính ở BN ĐTĐ type 2

có nguy cơ tim mạch cao, rất cao và tiền sử bệnh lý tim mạch do xơ vữa

Giảm tỷ lệ nhập viện do suy tim và tử vong tim

mạch đồng thời dự phòng

xuất hiện suy tim bảo vệ

thận (thoái triển giảm albumin niệu và giảm tiến triển bệnh thận mạn và

bệnh thận giai đoạn cuối)

Giảm HbA1c 0,5-1% Nhiễm nấm đường niệu dục, nhiễm trùng tiết

niệu, nhiễm ceton acid (hiếm gặp), mất xương (canagliflozin)

Thu ốc tiêm:

Bên cạnh thuốc uống, thì thuốc tiêm cũng đóng vai trò quan trọng trong điều trị đái tháo đường Bảng dưới đây thể hiện các loại insulin cũng như sinh khả dụng của

chúng

B ảng 1.8 Các loại Insulin và sinh khả dụng của chúng[3]

Lo ại insulin Kh ởi đầu tác

Insulin glargine 30-60 phút Không đỉnh 24 giờ

Insulin detemir 30-60 phút Không đỉnh 24 giờ

Insulin degludec 30-90 phút Không đỉnh 42 giờ

 Nguyên tắc lựa chọn thuốc và hướng dẫn điều trị [3]

Theo hướng dẫn điều trị của BYT năm 2020, các nguyên tắc trong lựa chọn thuốc cụ

thể điều trị ĐTĐ như sau:

15

B ảng 3.7 Một số BDG và generic có cùng hoạt chất và hàm lượng

Đơn giá/viên (VNĐ)

1 Metoprolol 50mg Betaloc Zok 4.389 Egilok 2.322

2 Lisinopril 10mg Zestril Tab 6.097 Lisinopril

Stada 1.680

3 Telmisartan 40mg Micardis 9.832 Actelsar 3.840

4 Indapamid 1,5mg Natrilix SR 3.265 Diuresin

Nh ận xét: Trong 5 khoản mục biệt dược gốc trong nghiên cứu, có 4 khoản mục thuốc

có hoạt chất và hàm lượng trùng với các thuốc generic, trong đó đều là các thuốc đơn thành phần

3.1.2 Cơ cấu bệnh tăng huyết áp và bệnh mắc kèm và phác đồ điều trị trong điều

tr ị ngoại trú tại bệnh viện Hữu Nghị năm 2020

 Cơ cấu bệnh tăng huyết áp và phác đồ điều trị

Khảo sát các phác đồ trong 1967 đơn có bệnh THA, chúng tôi thu được cơ cấu như hình 3.1 :

Hình 3.1 Bi ểu đồ cơ cấu phác đồ điều trị bệnh THA

Nh ận xét: Phác đồ đa trị liệu không cố định liều chiếm tỷ lệ cao nhất với 47,6%, phác

đồ đơn trị liệu chiếm 32,8%, phác đồ FDC sử dụng ít nhất với 19,6%

Cụ thể phác đồ theo bệnh mắc kèm được tổng hợp tại bảng 3.8

645, 32.8%

936 47.6%

386, 19.6%

Cơ cấu phác đồ điều trị bệnh THA

Phác đồ đơn trị liệu Phác đồ đa trị liệu không cố định liều FDC

28