7 hormon vỏ thượng thận

HORMONES VỎ THƯỢNG THẬN & CÁC CHẤT KHÁNG HORMONES... Nêu được các nhóm thuốc kháng HMV TT , các thuốc trong từng nhóm..Biết các CĐ ,Td phụ của các thuốc... Ngoài ra prednisolon có nối

HORMONES VỎ

THƯỢNG THẬN

& CÁC CHẤT

KHÁNG HORMONES

MỤC TIÊU

1 Biết cơ chế Td của 2 nhóm HMV TT

(Mineralocorticoide (MC) & Glucocorticoide (GC)

2 Biết các hiệu ứng dược lý của 2 nhóm MC & GC

3 Biết các CĐ,CCĐ của 2 nhóm MC & GC

4 Phân biệt 3 nhóm Corticosteroids.về Td chống viêm, giữ Na + ,thời gian Td ,ứng dụng LS

5 Biết các nguyên tắc chủ yếu khi dùng GC

6 Nêu được các nhóm thuốc kháng HMV TT , các thuốc trong từng nhóm Biết các CĐ ,Td phụ của các thuốc

2

TUYẾN THƯỢNG THẬN

3

Sơ đồ cắt ngang qua tuỷ & vỏ tuyến TT

4

HORMON VỎ THƯỢNG THẬN

Nhóm Mineralocorticoids

- Aldosterone : 90%, hoạt động CH muối & nước

- Desoxycorticosterone (DOC):1/15sovới Aldosterone

Mỗi ngày cơ thể tiết 100 -200 μg Aldosterone

6

Điều hoà bài tiết

Tăng áp xuất động mạch thận

Giảm phóng xung của TK thận

Renin

8

Tác dụng

(MC) điều hoà H2O,chất điện giải, kiểm soát áp

suất thẩm thấu dịch ngoại bào & thể tích máu do:

-  tái hấp thu Na+& H2O ở ống thận xa & ống góp

-  bài tiết K+ & H+ để hoán đổi Na+

-  hấp thu Na+ ruột nhất đại tràng, ngăn thải trừ Na+

qua phân

Khi thiếu MC K+ dịch ngoại bào , Na+ & CL-

  thể tích ngoại bào và máu gây Shock tử vong

Khi ở N0 cao  phù, cao HA,  K+ máu gây nhiễm

Cơ chế tác dụng

 Receptor của Aldosterone là một proteine

- Aldosterone vào Tb ống thận +receptorR-Al

- Phức hợp R-Aldosterone khuyếch tán vào nhân Tb 

TH RNAm từ AND Proteine kích thích Enzyme

Na + - K + -ATPase tăng vận chuyển chủ động Na + &

K +

10

11

Dược động học

Aldosterone gắn với Proteine khoảng 50% ,

50% ở dạng tự do

CH chủ yếu ở gan ,kết hợp với A Glucuronic một ít với Sulfate

25% bài tiết vào mật

còn lại bài tiết qua nước tiểu

12

Chỉ định & các chế phẩm

- Ít dùng Aldosterone

- Thường dùng Desoxycorticosterone:

(DOCA,Percorten Acetat, Syncortyl )

- Tác dụng yếu hơn Aldosterone

DD tiêm 5mg/ml IM 1-3mg/ngày

Viên cấy dưới da 75mg,125mg

cấy DD 1 viên cách 1-2 tháng

Fludrocortisone ( Florinef acetat )

dẫn xuất TH của Hydrocortisone Td giữ Na+ rất mạnh Viên nén 0,1mg Liều 0,05-0,1mg/ngày 13

GLUCOCORTICOID

• Cortisol được tiết ra 15 – 25mg/ngày

• Stress : lượng cortisol tăng gấp 2 – 3 lần, thậm

chí đến 10 lần so với bình thường

• Bài tiết theo nhịp ngày đêm: [cortisol]/máu tăng từ

4 h sáng

Cao nhất vào 8h sáng

Thấp nhất :12h đêm

Nên uống GC vào buổi

sáng hoặc cách ngày để

tránh suy vỏ thượng thận

Sự phóng thích Cortisol & sự thay đổi

của nó do glucocorticoids

16

Tl Lullmann, Color Atlas of Pharmacology © 2000 Thieme

Điều hoà bài tiết

17

Sự phóng thích Cortisol & sự thay đổi

của nó do glucocorticoids

18

Tl Lullmann, Color Atlas of Pharmacology © 2000 Thieme

LIÊN QUAN GIỮA CẤU TRÚC VÀ TÁC DỤNG

- Nối đôi C4 - C5 : tác dụng điển hình của GC

- OH ở C11, C17 : hoạt tính kháng viêm

và chuyển hóa glucid

- Nối đôi ở C1 - C2 : tăng tỉ lệ tác dụng

điều hòa glucid/tác dụng giữ muối

Ngoài ra prednisolon (có nối đôi

C1 - C2) bị chuyển hóa chậm hơn cortisol

- Fluor ở C9 : tăng hoạt tính kháng viêm lẫn hoạt tính MC

- Metyl hóa ở vị trí 6 làm tăng hoạt tính kháng viêm

- Thêm CH3 hoặc OH ở vị trí 16 làm mất hoạt tính MC và tăng tính

kháng viêm

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Vào tuần hoàn GC gắn thuận ghịch vào α-globulin (80%), albumin (10%), 10% dạng tự do có hoạt tính

Chuyển hóa ở gan bởi 11 β-HSD dạng mất hoạt tính  liên hợp

acid glucuroni hoặc sulfat  dẫn xuất dễ tan thải trừ qua thận Tại mô thận, ruột kết, tuyến mồ hôi, nước bọt có enzym 11 β-HSD

2 biến cortisol  cortison (không có hoạt tính)

Tại da, gan, mô mỡ, TKTƯ : 11 β -HSD 1 chuyên

cortisoncortisol có hoạt tính (kem cortison thoa trên da)

Prednison chuyển hóa ở gan thành prednisolon có hoạt tinh:

Người bệnh gan nên sử dụng prednisolon

Tránh dùng chung với những chất cảm ứng enzym gan

(phenytoin, carbamazepin ) làm mất hoạt tính GC

Tác dụng sinh lý

Trên chuyển hoá

-Chuyển hoá Glucid

-Chuyển hoá Lipid

-Chuyển hoá Protein

-Chuyển hoá Na + & H2O

Trên các cơ quan & tổ chức

-Trên TK trung ương

-Trên tim mạch

-Trên Tb máu

-Trên dạ dày &Trên cơ vân

Tác dụng kháng viêm, ức chế MD & chống dị ứng 22

Chuyển hoá Glucid

- Làm  TH glucose từ A amine & glycerol,

KT dự trữ glucose dưới glycogen => đường máu  tiết Insulin &  tiết Glucagon=>nặng bệnh ĐTĐ

mô liên kết,Tb tuyến ức:

 sử dụng Glucose

 thoái hoá Proteine, lipid, cung cấp A- Amine

glycerol cho sự tân tạo đường ở gan

23

Chuyển hoá Lipid

Làm  thoái hoá Triglycerid

&TH Triglycerid nhưng  TH

ưu thế hơn   dữ trữ mỡ

Mỡ tích tụ nhiều vùng cổ , ngực

& vai Mặt => mặt trăng rằm

Nhưng mất mỡ ở các chi

 Hội chứng Cushing

24

Chuyển hoá Proteine

 Tăng TH Proteine gan  tăng Protein huyết

Giảm nhập A- Amine vào trong Tb teo cơ

Tăng thoái hoá Proteine Tổ chức liên kết kém bền vững(vết rạn dưới da)

25

Chuyển hoá muối & nước

 tái hấp thu Na+ & H2O ống lượn xa & ống góp

 phù ,  HA

bài tiết Ca++,K+& H+thậânkiềm máu, nhược cơ

Ngăn hấp thu canxi ở ruột và tăng đào thải qua thận  giảm dự trữ canxi  xương dài dễ gãy,

lún đốt sống, hoại tử vô khuẩn xương đùi

26

Trên hệ TK trung ương

quan, sản khoái, mất ngủ , bồn chồn,

tăng hoạt động, một số ít Bn bị trầm cảm Gây cảm giác thèm ăn

27

Trên tim mạch

- Tác dụng trực tiếp receptor GC thành mạch

- Tăng cường Td co mạch Catecholamine

& và các chất co mạch khác

28

Trên tế bào máu

29

Trên dạ dày

loét DD dùng liều cao & kéo dài

30

Tác dụng kháng viêm

- Ức chế prostaglandin

- Ức chế sản xuất KT, sự di chuyển, tập trung BC

đại thực bào vào ổ viêm

-  bài tiết Enzyme huỷ protein & mô mỡ, ngăn

chặn các yếu tố tác động trên MM

-  CN nguyên bào sợi,collagen,glycosaminglycan

 hình thành mô LK  ức chế quá trình viêm mãn tính &chậm lành VT

GC chống viêm do bất kỳ nguyên nhân nào

( cơ học, NK, tia xạ, dị ứng…) 31

cyclo-oxygénase(COX) NSAIDs

- COX-1 (thành mạch máu, thận, dạ dày)

- COX-2 ảnh hưởng tác dụng viêm

PROSTAGLANDINES Endoperoxides

PROSTAGL E 2 PROSTAGL F 2 

Proosynthetase (Màng tiểu cầu)

THROMBOXANE SYNTHETASE

PROSTACYCLIN THROMBOXANE A 2

Biến đổi bạch cầu

Viêm

Enzyme oxidante

Kích hoạt

thực bào

Tác dụng ức chế MD & chống dị ứng

ứng như : Histamine,Serotonine, Leucotrien…

33

Tác dụng chính & Td phụ của Glucocorticoids

34

Tl Lüllmann, Color Atlas of Pharmacology © 2000 Thieme

35

Chỉ định

 Điều trị thay thế

- Suy vỏ TT cấp & mạn

- Tăng năng vỏ TT bẩm sinh

 Các trường hợp viêm

 Hen suyễn

 Dị ứng

 Bệnh nhiễm khuẩn

 Bệnh về mắt

 Bệnh về da

 Bệnh đường tiêu hoá

 Một số bệnh ác tính

Thay thế khi thiếu hormon

SUY THƯỢNG THẬN CẤP

-Triệu chứng :

Mất nước nặng,truỵ mạch,HA giảm,

Rối loạn CH: Giảm Na + , tăng K + máu , nhiễm Acid,

hạ đường huyết

Thay thế khi thiếu hormon

 SUY VỎ TT MẠN TÍNH

Nguyên phát (Primary adrenal insufficiency) :

Rối loạn CN vỏ TT do bệnh tự miễn

thiếu cả GC & MC  bổ sung GC & MC

Thường dùng Hydrocortison & Fludrocortison

Thứ phát ( Secondary Adrenal Insufficiency )

Suy TT do rối loạn CN tuyến yên không phải ở vỏ

TT Điều trị như suy vỏ TT nguyên phát nhưng Ko bổ sung MC(MC do hệ RAA điều hòa bài tiết) 38

Thay thế khi thiếu hormon

TĂNG NĂNG VỎ TT BẨM SINH

Thiếu cortisol do thiếu men 21 Hydroxylase cần cho sự TH Cortisol do di truyền

Thiếu Cortisol  cơ chế Feed back làm tiết ACTH gây phì đại vỏ TT  TH hormones khác :Androgen ,DOCphù, HA

Fludrocortison acetat ( 0,05-0,2mg/ ngay

39

Điều trị các trường hợp viêm

• Các bệnh viêm & đáp ứng MD:

- Bệnh thấp : gây đau nhức cơ & khớp

- Bệnh thấp sưng viêm nặng : Lupus ban đỏ,

các loại viêm mạch

- Viêm khớp dạng thấp,

- Thận hư: thuốc đầu bảng trị HC thận hư

người lớn,TE: Prednisolone khởi đầu 1-2mg/kg /ngày trong 6 tuần , sau  liều

95% bệnh nhân khỏi bệnh sau 3 tháng điều trị

40

Hen suyễn

 Nặng : Metylprednisolon (IV 60-120mg/ 6h

liều dần, liêụ trình10-14 ngày

 Nhe ï(cơn cấp COPD)

Prednisone (PO) 40-60mg/ngày X 5 ngày

PO thêm 1 tuần với liều thấp hơn

Corticoid dưới dạng xông hít như:

Beclomethasone dipropionate,triamcinolone acetonic, Flunisolid, Budesonid 41

Các bệnh dị ứng

Shock phản vệ

trong các bệnh dị ứng nhẹ như: bệnh sốt mùa, bệnh huyết thanh, mày đay, viêm

da do tiếp xúc, phản ứng thuốc, côn

trùng đốt…

42

Bệnh nhiễm khuẩn

bệnh nhân AIDS, phối hợp với KS

GC tăng sự Oxy hóa,hạ thấp tỉ lệ suy HH & tử vong

Haemophilus Influenzae type B trẻ em > 2

tháng giảm tỉ lệ suy giảm mô TK lâu dài

43

Bệnh về mắt, da, đường TH

 Bệnh về mắt:-chống viêm ở mắt

 Các bệnh về da:

- Chàm,viêm da tiếp xúc,xơ cứng bì vẩy nến

 Bệnh đường tiêu hoá:

44

Các bệnh ác tính

GC ngăn ngừa sự chèn ép gây phù não

do KST & do khối u đặc biệt do di căn

45

Một số bệnh khác

46

Lieàu duøng cuûa GC

47

Tác dụng phụ

 Suy VỏTT do ngừng thuốc:

Liều cao,dài  ngưng đột ngột  suy TT cấp Dùng liều duy nhất buổi sáng & cách ngày

ít gây suy TT cấp

 Bệnh Cushing do thuốc

,chậm phát triển TE, rối loạn hành vi, xuất

hiện vết rạn da,vết bầm máu, mụn trứng cá ,

49

 Beänh Cushing do thuoác

Tác dụng phụ

- Giữ Na+& H2O gây HA,phù, hạ K+ máu,nhược cơ

- Bồn chồn, lo lắng, thay đổi tính cách, hoang tưởng

- Khoảng 30-50% gãy xương Ko do chấn thương

khi dùng GC liều cao & kéo dài, nhất làngười già & PN MK => phải bổ sung

Canxi1000mg/ngày,Vitamine D 400UI/ngày

50

Tác dụng phụ

cao (Trẻ chơi thể thao, ăn nhiều chất

đạm & calci)

tăng nhãn áp (thường gặp ở người cận thị hay ĐTĐ)

- Không dung khi bị nấm , virut ở mắt

- Thận trọng bị herpes simplex mắt

Chống chỉ định

mụn trứng cá đỏ,nấm da, bôi trên VT hở

52

Các tai biến khi dùng tại chỗ

miệng,ho, khó phát âm ,khàn tiếng => súc miệng với nước sau mỗi lần dùng

da,mất sắc tố da từng phần

Xuất hiện sự MD nhanh (Tachyphylaxis): Lúc đầu đáp ứng với GC bôi tại chỗ sau đó

Ko đáp ứng & tái phát bệnh nặng hơn

53

Các nguyên tắc khi dùng GC

GC có rất nhiều độc tính => Chỉ dùng khi thật cần thiết

Chọn liều tối thiểu có Td

Dùng liều cao & thời gian dài ,ngừng thuốc giảm liều từ từ

Nên dùng cách ngày & liều duy nhất vào buổi sáng (8 giơ)ø

Xác định Bn có bị loét DD - TT hay không?

Kiểm tra: HA,đường huyết ,Kali huyết ,X quang xương

Chế độ ăn nhiều protid, canxi , kali, ít glucid, lipid & natri

Tuyệt đối vô khuẩn khi tiêm GC vào ổ khớp

Cân nhắc khi dùng cho PN mang thai,người già, người có

bệnh khác kèm theo

Nên biết GC chỉ làm giảm triệu chứng Vì vậy mục đích điều trị bằng GC chỉ để đạt được sự giảm bệnh co ùthể chấp nhận

được , Ko nên đòi hỏi khỏi bệnh hoàn toàn 54

Thuốc Liều lực KV Tiềm Tiềm lực giữ Na + Tiềm lực tại chỗ Chú thích

Thời gian tác động ngắn (t 1/2 sinh học 8-12 giờ)

Hydrocortison(Cortef)

Cortison (Corten) 25 0,8 0,8 0 Rẻ tiền, chỉ có hoạt tính khi trở thành

hydrocortison Không dùng kháng viêm vì hoạt tính MC cao

Fludrocortison 10 125 10 Chọn thuốc này khi cần tác dụng MC

Thời gian tác động trung bình (t 1/2 sinh học 12-36 giờ)

Prednison (Cortancyl) 5 4 0,8 0 Chỉ có hoạt tính khi chuyển thành

prednisolon Được dùng để kháng viêm và ức chế miễn dịch

Prednisolon (Hydrocortancyl) 5 4 0,8 4 Thuốc lựa chọn để kháng viêm và ức

chế miễn dịch

Metylprednisolon (Medrol) 4 5 0,5 5 Được dùng để kháng viêm và ức chế

miễn dịch

Triamcinolon (Kenacort) 4 5 0 5 2 Tương đối độc hơn các chất khác

Được dùng để kháng viêm và ức chế miễn dịch

Thời gian tác động dài (t 1/2 sinh học 36-54 giờ)

Betamethason (Celeston) 0,6 25 0 10 Được dùng để kháng viêm và ức chế

miễn dịch, đặc biệt khi có ứ nước Là thuốc lựa chọn để ức chế tiết ACTH

Dexamethason (Decadron) 0,75 25 0 10 Được dùng để kháng viêm và ức chế

miễn dịch, đặc biệt khi có ứ nước Được dùng ức chế tiết ACTH

CÁC CHẤT KHÁNG

HORMONES VỎ

THƯỢNG THẬN

Các chất ĐK tại receptor

Spironolacton :

ĐK tại Receptor của Aldosteron => tăng đào thải Na+ qua thận , dùng làm thuốc lợi tiểu

Mifepriston (RU 486):

ĐK tại Receptor của GC & Progesterone,

dùng điều trị Cushing

57

Thuốc ức chế TH hormones

Aminoglutethimide (CYTADREN) :

Tác dụng : Làm  TH tất cả hormones vỏ TT do:

- Ức chế enzyme chuyen cholesterol pregnenolone

- Ức chế enzym biến đổi androgen estrogen

Chỉ định:

- HC Cushing do K tuyến TT,  tiết ACTH

- K vú & K tuyến TL di căn khi PT thất bại

Liều lượng : 250mg/ 6giờ tăng dần 250mg mỗi ngày

khoảng1-2 tuần đến khi đạt hiệu quả

Độc tính: Buồn ngủ,nổi ban,buồn nôn,giảm BC

58

Thuốc ức chế TH hormones

 Ketoconazole ( NIZORAL )

Liều cao hơn kháng nấm ức chế TH hormon vỏ TT ,nhất là trong HC Cushing

- Ức chế Cyt P450 enzym TH hormon steroid androgen

- Ức chế hormon vỏ TT 600-800mg/ngày chia 2 lần

- Một số Bn có thể dùng 1200mg/ngày chia 2-3 lần

59

Thuốc ức chế TH hormones

Metyrapone ( METOPIRONE)

- Ức chế 11 Hydroxylasegiảm TH Cortisol

- Trị tăng năng vỏ TT do khối u TT,khối u tiếtACTH

Liều ức chế Cortisol : 4g/ngày

Phối hợp với các thuốc khác hay các bệnh dùng xạ trị tuyến yên liều 500-700mg x3-4 lần/ngày

Tác dụng phụ :

Tăng HA,nhức đầu,nôn,phát ban,rậm lông

60

Thuốc ức chế TH hormones

 Mitotan (LYSODREN):

Diệt côn trùng loại Clor hữu cơ tương tự như DDT

Tác dụng :

- Teo lớp cầu & lớp lưới => giam tiết GC

- CH => mất hoạt tính cortisol ngoại biên

Chỉ định:

- HC Cushing

- K vỏ TT nguyên phát Ko xạ trị & PT ( lựa chọn)

Độc tính : ngủ lịm,lú lẫn, nổi ban,rối loạn CN gan,

đau DD,ruột 61

Thuốc ức chế TH hormones

 Triolastan (MODRASTAN)

- Ức chế 3-β-HSD biến Pregnenolon->Progesterone -ĐT HC Cushing khi không áp dụng trị liệu khác

- Gây suy TT không hồi phục & kết quả ít khả quan

Độc tính : Rối loạn TH , nhức đầu ,

ức chế chức năng tuyến sinh dục

62