K22YDH1 NhhNhan ĐỀ CƢƠNG BÀO CHẾ 1 Chƣơng 1 Đại cƣơng về bào chế và sinh dƣợc học Đại cƣơng sinh dƣợc học 1 Một số khái niệm a) Sinh dƣợc học là môn học nghiên cứu về yếu tố thuộc về sinh học (người dùng thuốc) và yếu tố thuộc về bào chế có ảnh hưởng đến quá trìn hấp thu dược chất từ một chế phẩm bào chế nhằm nâng cao hiệu quả điều trị của chế phẩm đó Quá trình SDH của thuốc trong cơ thể gồm 3 giai đoạn + Giải phóng bước mở đầu cho quá trình SDH, không có giải phóng sẽ không có hòa tan và hấp t.
Trang 1K22YDH1 NhhNhan
ĐỀ CƯƠNG BÀO CHẾ 1 Chương 1: Đại cương về bào chế và sinh dược học
Đại cương sinh dược học:
1/ Một số khái niệm:
a) Sinh dược học: là môn học nghiên cứu về yếu tố thuộc về sinh học (người dùng thuốc) và yếu tố thuộc
về bào chế có ảnh hưởng đến quá trìn hấp thu dược chất từ một chế phẩm bào chế nhằm nâng cao hiệu quả điều trị của chế phẩm đó
Quá trình SDH của thuốc trong cơ thể: gồm 3 giai đoạn
+ Giải phóng: bước mở đầu cho quá trình SDH, không có giải phóng sẽ không có hòa tan và hấp thu + Hòa tan: muốn hấp thu vào máu, DC phải hòa tan, phụ thuộc vào tá dược và kỹ thuật bào chế
+ Hấp thu: Tốc độ và mức độ hấp thu phụ thuộc vào quá trình giải phóng, hòa tan của DC
b) Sinh khả dụng: là đại lượng chỉ mức độ và tốc độ hấp thu dược chất của một chế phẩm bào chế vào tuần hoàn chung một cách nguyên vẹn và đưa đến nơi tác dụng
c) Tương đương bào chế: chỉ hai hay nhiều chế phẩm bào chế cùng loại đạt các tiêu chuẩn chất lượng quy định, chứa cùng một lượng dược chất
d) Thế phẩm bào chế: chỉ hai hay nhiều chế phẩm bào chế chứa cùng một dược chất nhưng khác nhau về dẫn chất, hàm lượng, dạng thuốc
e) Tương đương sinh học: chỉ hai hay nhiều chế phẩm bào chế có tốc độ và mức độ hấp thu dược chất như nhau trên cùng đối tượng và điều kiện thử
f) Tương đương lâm sàng: chỉ hai hay nhiều chế phẩm thuốc tạo nên đáp ứng dược lý như nhau và kiểm soát được triệu chứng bệnh ở mức độ giống nhau
2/ Yếu tố ảnh hưởng đến SKD:
a) Yếu tố thuộc về dược chất:
- Thuộc tính lý hóa của dược chất
+ Độ tan và tốc độ hòa tan
+ Trạng thái kết tinh hay vô định hình: dạng kết tinh là dạng có cấu trúc mạng lưới tinh thể tương đối bền vững, cho nên thường khó hòa tan hơn dạng vô định hình => dạng vô định hình tạo SKD cao hơn dạng kết tinh
+ Hiện tượng đa hình: Một dược chất có thể kết tinh dưới nhiều dạng tinh thể khác nhau tùy theo điều kiện kết tinh: dạng bền và không bền Dạng không bền dễ hòa tan hơn dạng bền
+ Hiện tượng hydrat hóa: dược chất có thể ở dạng khan hay dạng hydrat hóa Dạng khan hòa tan trong nước nhanh hơn dạng ngậm nước
+ Kích thước tiểu phân: ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng => ảnh hưởng đến SKD
+ Độ ổn định hóa học của dược chất: dược chất không bền về mặt hóa học dưới tác dụng của ngoại môi bị oxy hóa, thủy phân => giảm SKD
- Đặc tính hấp thu của dược chất và những biến đổi hóa học
+ Đặc tính hấp thu dược chất:
DC hấp thu qua màng theo cơ chế khuếch tán thụ động
DC có HSPB tương đối ổn định thì dễ đi qua màng
DC có khả năng ion hóa cao sẽ khó đi qua màng
+ Tạo muối: tiểu phân muối acid dễ tan trong nước tạo vùng micro pH bao quanh tiểu phân DC => tăng diện tích BMTX
+ Tạo ester: một số DC chuyển thành ester tạo ra các tiền thuốc => tăng SKD
b) Yếu tố thuộc về người dùng thuốc
- Yếu tố sinh lý: Tuổi, có thai, thể trọng
- Yếu tố bệnh lý: yếu tố làm tăng/ giảm sự hấp thu thuốc
3/ Ý nghĩa SKD invitro: SKD invitro đánh quá trình giải phóng, hòa tan DC từ dạng thuốc
- Là công cụ kiểm soát CL các dạng thuốc rắn để uống, đảm bảo đồng nhất CL giữa các lô mẻ sx, giữa các nhà
sx
- Dùng sàng lọc, định hướng đánh giá SKD invivo
Trang 2K22YDH1 NhhNhan
- Thay thế SKD in vivo trong trường hợp đã c/m được có sự tương quan đồng biến giữa SKD invitro và invivo với điều kiện công thức và quy trình sx không thay đổi
- Là công cụ cơ bản xây dựng công thức, thiết kế dạng thuốc trên cơ sở coi tỷ lệ hòa tan DC là thông số CL đầu
ra => lựa chọn dạng thuốc và công thức bào chế tối ưu
4/ Ý nghĩa SKD invivo: SKD invivo đánh giá giai đoạn hấp thu DC từ chế phẩm bào chế
- Phản ánh hiệu quả điều trị thuốc => Nâng cao SKD => nâng cao hiệu lực
- Trong lâm sàng thực chất là xác định TĐSH => thầy thuốc lựa chọn được đúng chế phẩm thay thế
- Thúc đẩy các nhà sx nâng cao CL sản phẩm của mình, đảm bảo đồng nhất giữa các lô mẻ sx, giữa các nhà sx
- Thể hiện bước tiến về chất của kỹ thuật bào chế, đánh dấu chuyển từ bào chế quy ước sang bào chế hiện đại
Chương 2: Dung dịch thuốc
I/ Đại cương:
1/ Định nghĩa và đặc điểm:
a) Định nghĩa: Dung dịch thuốc là những chế phẩm lỏng, được điều chế bằng cách hòa tan một hoặc nhiều
dược chất, trong một dung môi hoặc một hỗn hợp dung môi Được dùng trong hoặc ngoài
b) Vị trí - đặc điểm:
- Theo thể chất: 3 dạng thuốc lỏng, mềm, rắn
- Theo cấu trúc: 3 nhóm đồng thể, dị thể, cơ học
2/ Phân loại:
- Theo cấu trúc hóa lý: dd thật, dd keo, dd cao phân tử
- Theo trạng thái tập hợp: chất rắn/ chất lỏng, chất lỏng/chất lỏng, chất khí/chất lỏng
- Theo dung môi: dd nước, dd dầu, dd cồn
- Theo xuất xứ công thức pha chế: dd dược dụng, dd pha chế theo đơn
- Theo tính chất đường sử dụng: thuốc nc chanh, potio, siro thuốc, thuốc súc miệng, thuốc ống uống, thuốc nhỏ mắt
3/ Ưu điểm - nhược điểm:
a) Ưu điểm:
- So với các dạng thuốc rắn (bột, viên, nang):
+ Dễ nuốt, đặc biệt với TE và người cao tuổi
+ Hấp thu nhanh
+ Ít kích ứng niêm mạc
+ Kỹ thuật bào chế tương đối đơn giản, đầu tư
không cao
- So với dạng hỗn dịch: chia liều chính xác hơn
b) Nhược điểm:
+ Dược chất kém ổn định, tuổi thọ ngắn hơn thuốc rắn
+ Phân liều kém chính xác hơn thuốc rắn, kèm dụng
cụ phân liều + Vị khó chịu thể hiện rõ vì DC đã được hòa tan + Dễ bị nhiễm khuẩn nhất là dd nước
+ Cồng kềnh, khó vận chuyển, bảo quản
4/ Thành phần:
a) Chất tan: gồm dược chất và chất phụ
- Dược chất: phải dễ tan trong dm pha chế (nước, cồn, dầu); ổn định (nhất là dd nước); mùi vị dễ chịu (thuốc uống)
- Chất phụ: Chất ổn định, chất làm tăng độ tan, chất bảo quản, chất tạo hệ đệm, điều chỉnh pH, chất đẳng trương b) Dung môi
- Vai trò: là môi trường phân tán, là chất mang DC để đưa DC vào cơ thể, ảnh hưởng trực tiếp đến độ ổn định của thuốc
- Yêu cầu: diện hòa tan rộng; trung tính, bền vững; ít tương tác với bao bì; sử dụng an toàn (không độc, dị ứng, không dễ cháy nổ); rẻ, dễ kiếm
II/ Các dung môi phân cực thân nước:
1/ Ethanol
- Tạo hòa tan bất cứ tỷ lệ nào với nước và glycerin
- Diện hòa tan rộng hơn nước
- Tăng độ tan và hạn chế thủy phân DC
- Dùng pha dd cồn dùng ngoài (cồn iod, benzosali ); tạo hỗn hợp DM với glycerin-nước, tăng độ tan và độ ổn định
Trang 3K22YDH1 NhhNhan
2/ Glycerin
- Hòa tan một số DC ít phân cực, dung môi tốt cho tanin, cao mềm
- Hòa tan với ethanol và nước ở bất cứ tỷ lệ nào, không hòa tan cloroform, ether, dầu mỡ
- Độ nhớt cao, háo ẩm, dễ bắt dính da, niêm mạc
- Tác dụng sát khuẩn
- Dùng pha dd dùng ngoài (rà miệng, súc miệng, nhỏ tai, bôi da ); tạo hỗn hợp DM; hòa tan cao mềm trong potio
3/ Glycol và các dẫn chất
Butylen glycol và propylen glycol: là những dung môi hữu cơ khan nước, trộn lẫn với nước, hòa tan được nhiều chất ít tan/ k tan trong nước (phẩm màu, tinh dầu, nhựa )
Glycol và các dẫm chất là dung môi tốt, làm tăng độ ổn định dược chất dễ bị thủy phân
III/ Các phương pháp hòa tan đặc biệt
1/ Phương pháp tạo dẫn chất dễ tan:
Đối với một số chất khó tan trong dung môi, có thể sử dụng chất có khả năng tạo thành dẫn chất dễ tan với DC Dẫn chất này cần giữ được tác dụng dược lý của dược chất ban đầu, chất trợ tan có trong dung dịch phải không đem lại những tác dụng bất lợi cho dd dược chất
Vd: dd lugol 1%
Iod 1g
KI 2g
Nước cất vđ 100ml
Phân tích: Iod là chất khó tan trong nước, thêm kali iodid vào sẽ xảy ra pứ: I2 + KI -> KI3 => dẫn chất rất dễ tan trog nước
2/ Phương pháp dùng hỗn hợp dung môi:
Sử dụng một hỗn hợp nước và những dung môi thân nước khác làm cho hỗn hợp dung môi có độ phân cực gần với độ phân cực của dược chất khó tan trong nước, từ đó hòa tan DC dễ dàng
Vd: dd Digitalin 0,1%
Digitalin 10centigam
Cồn 90% 46g
Glycerin 40g
Nước cất vđ 100ml
Phân tích: Digitalin là một glycosid tim khó tan trong nước nhưng tan dễ dàng trong hỗn hợp glycerin-nước-cồn
=> tăng độ hòa tan của digitalin
3/ Phương pháp sử dụng chất trung gian thân nước:
Những chất trung gian thân nước có cấu trúc phân tử một phần mang nhiều nhóm -OH, -COOH, nhóm amin, sulfat là các nhóm phân cực, phần còn lại không phân cực là nhữ HC mạch thẳng/vòng
Vd: thuốc tiêm cafein 7%
Cafein 7g
Natri benzoate 10g
Nước cất pha tiêm vđ
Phân tích: Natri benzoate có 1 đầu thân dầu và 1 đầu thân nước, cafein có ái lực với đầu thân dầu của natri benzoate làm tăng độ tan của cafein
4/ Phương pháp sử dụng chất diện hoạt:
Chất diện hoạt là những chất khi tan trong dung môi có khả năng làm giảm sức căng bề mặt cách pha Đặc điểm cấu tạo gồm hai phần: phần thân nước và phần thân dầu
Vd: pha nước thơm
Tinh dầu hoa hồng 2g
Tween 20 20g
Ethanol 200g
Nước cất 778g
Phân tích: Tinh dầu khó tan trong nước, dễ tan trong dm hữu cơ, dùng tween 20 làm chất diện hoạt hòa tan chất khó tan như tinh dầu
Trang 4K22YDH1 NhhNhan
IV/ Dung dịch thuốc nước:
1/ Định nghĩa, phân loại:
- DD thuốc nước là dạng thuốc được điều chế bằng cách hòa tan một hoặc nhiều dược chất trong dung môi nước
- thuốc nước còn một số tên gọi riêng để chỉ mục đích điều trị và cách dùng như: thuốc súc miệng, rà miệng, nhỏ tai, nhỏ mũi, nhỏ mắt, thụt trực tràng
2/ Kỹ thuật điều chế
a) Dùng pp hòa tan thông thường: áp dụng khi điều chế các dung dịch thuốc có dược chất dễ tan, chất ít tan,
có thể đun nóng nước để hòa tan nhanh
Vd: DD acid boric 3%
Acid boric 3g
Nước cất vđ 100ml
Cách pha: vì a.boric ít tan trong nước, để hòa tan nhanh cần hòa tan tong nước nóng Sau đó để nguội, thêm
nước vđ 100ml, lọc
b) Dùng phương pháp hòa tan đặc biệt:
Vd: dd lugol 1% (phương pháp tạo dẫn chất dễ tan)
Iod 1g
KI 2g
Nước cất vđ 100ml
Cách pha: Hòa tan KI, iod trong khoảng 2-3ml nước cất, khuấy kỹ đến khi hòa tan hoàn toàn, thêm nước vừa
đủ 100ml, lọc nhanh qua bông
c) Trường hợp dd thuốc có các chất phản ứng với nhau tạo ra chất có tác dụng dược lý:
Vd: Dung dịch Kali asenit 1% (dd fowler)
Thành phần có As2O3 (1g), K2CO3 (1g) Tinh dầu quế (1 giọt) làm thơm, ethanol 10ml, HCl 10% vđ để trung tính, nước vđ 100ml As2O3 phản ứng với K2CO3 khi đun nóng tạo KAsO2 có tác dụng dược lý
d) Trường hợp dd thuốc có chất làm giảm độ tan DC:
Vd:
Codein phosphat 0,5g
Natri bromid 10g
Nước vđ 200ml
Cách pha: Trong dd có mặt ion bromid, codein phosphat dễ tan (độ tan 1:3,5) chuyển thành codein
hydrobromid ít tan (độ tan 1:100) cần hòa tan riêng, pha loãng rồi phối hợp hai dung dịch dược chất
V/ Siro thuốc:
1/ Định nghĩa, phân loại, thành phần:
- Định nghĩa: là chế phẩm lỏng sánh, trong đó đường chiếm tỉ lệ cao khoảng 56-64%, được điều chế bằng cách hòa tan dược chất/ dung dịch DC trong siro đơn hoặc hòa tan đường trong dd DC, dùng để uống
a) Ưu điểm:
+ dd có tính ưu trương cao -> ngăn cản sự phát
triển của VSV, nấm mốc
+ Che dấu mùi vị khó chịu của thuốc
+ Thích hợp TE
+ SKD cao vì dd nước
+ Tác dụng dinh dưỡng
b) Nhược điểm:
+ Dễ nhiễm vsv, nấm mốc nếu không pha chế bảo quản đúng
+ Thể tích cồng kềnh, phân liều không chính xác + Hoạt chất dễ hỏng
+ Dễ bị kết tinh đường + Không thích hợp BN kiêng đường
- Phân loại: siro dùng làm chất dẫn và siro thuốc
- Thành phần chính: dược chất, dung môi nước và đường
2/ Kỹ thuật điều chế:
a) Điều chế bằng cách hòa tan dược chất, phối hợp dung dịch dược chất vào siro đơn: áp dụng với dược chất dễ tan trong siro đơn
- Điều chế siro đơn:
+ Phương pháp nóng: 165g đường, 100g nước Đường được hòa tan trong nước đặt trên nồi cách thủy, nhiệt
độ không quá 60°C Lọc siro đơn qua nhiều lớp vải gạc
Trang 5K22YDH1 NhhNhan
+ Phương pháp nguội: 180g đường, 100g nước Đường đặt trong túi vải nhúng ngập ở bề mặt nước, để yên,
quá trình hòa tan tự xảy ra theo cách đối lưu từ trên xuống Khi đường hòa tan hết mới khuấy đều
- Chuẩn bị dung dịch dược chất
- Hòa tan dược chất, phối hợp dd dược chất và siro đơn
- Hoàn chỉnh thành phẩm
b) Điều chế bằng cách hòa tan đường vào dung dịch dược chất: áp dụng điều chế phần lớn siro thuốc
- Chuẩn bị dung dịch dược chất: pp hòa tan thường/đặc biệt
- Hòa tan đường vào dd dược chất
- Đưa nồng độ đường đến giới hạn quy định
- Làm trong siro
Chương 3: Thuốc tiêm
I/ Ưu , nhược điểm của thuốc tiêm
1/ Ưu điểm:
- Tác dụng nhanh (tiêm TM), tác dụng tức thì (tiêm
vào cơ quan đích)
- Thích hợp với DC bị phân hủy, không hấp thu
hoặc kích ứng khi dùng đường uống
- Thích hợp với bệnh nhân không uống được (ngất,
phẫu thuật đường tiêu hóa, không hợp tác điều trị)
- Bổ sung nhanh nước, điện giải, dinh dưỡng
- Kiểm soát được liều lượng chính xác hơn
2/ Nhược điểm:
- Tiêm trực tiếp vào các mô, bỏ qua hàng rào bảo vệ
tự nhiên của cơ thể (da, niêm mạc), thuốc tiêm phải
là những chế phẩm vô khuẩn, tinh khiết
- Nguyên liệu, bao bì dùng để pha chế thuốc tiêm phải đạt tiêu chuẩn dùng cho thuốc tiêm
- Chỉ những người có trình độ chuyên môn y học nhất định mới được tiêm thuốc cho bệnh nhân
- Quá liều, sai đường tiêm gây tai biến nặng
II/ Dung môi hay chất dẫn
- Là những chất lỏng dùng để hòa tan, phân tán dược chất tạo thành các dung dịch, hỗn dịch hay nhũ tương tiêm
- Yêu cầu:
+ Độ tinh khiết cao
+ Tương hợp với máu
+ Không có tác dụng dược lý riêng
+ Không độc, không kích ứng tại nơi tiêm, duy trì độ tan, độ ổn định của DC
1/ Nước cất pha thuốc tiêm:
- Đặc tính: tương hợp cao với mô, khả năng hòa tan rộng, hằng số điện môi và tạo LK H cao => hòa tan nhiều loại DC Tuy nhiên là môi trường phản ứng thủy phân => độc hại
- Yêu cầu: theo DĐVN IV
+ Điện trở cao
+ Vô khuẩn, không có chất gây sốt
+ Mới cất trong vòng 24h
+ Không O2, CO2 hòa tan => tránh tủa acid yếu, bảo vệ các chất dễ bị oxh
+Loại khí bằng cách đun sôi 10’ hoặc sục N2
2/ Dung môi đồng tan với nước
- Dung môi đồng tan: alcol benzylic, glycerin, propylen glycol, PEG 300, 400 => hỗn hòa với nước
- Ưu: tăng độ tan, hạn chế thủy phân ở nhiệt độ cao
- Nhược: một số DM bị phân hủy khi tiệt khuẩn tạo formaldehyd gây kích ứng, tăng độc tính
- Tỉ lệ sử dụng: ethanol (<15%), propylen glycol dùng nhiều (PG:N=9:1), Glycerin (<15%), PEG 300, 400
3/ Dung môi không đồng tan với nước
- Đặc tính: hòa tan các DC không phân cực, thân dầu; giúp tạo chế phẩm tác dụng kéo dài; chỉ tiêm bắp; không tiêm mạch máu sẽ gây tắc mạch; có thể kích ứng, pư quá mẫn
- Yêu cầu: (USP26)
+ Thể lỏng, trong suốt (10°C)
+ chỉ số xà phòng 185-200
+ Chỉ số iod 79-141
+ Trung tính hóa dầu bằng Na2CO3
Trang 6K22YDH1 NhhNhan
+ Đựng trong bình thủy tinh/sứ
+ Đậy kín và tránh as chống oxh
- Các dung môi:
+ Dầu thực vật: lạc, vừng, hướng dương, bông, thầu dầu
+ Ester acid béo: ethyl oleat (ít nhớt hơn dung môi dầu nên tiêm dễ dàng hơn, nhất trời lạnh); benzyl benzoat (tăng độ tang steroid trong dầu)
+ Triglycerid mạch trung bình
III/ Thành phần khác của trong công thức thuốc tiêm
1/ Biện pháp làm tăng độ tan:
- Dùng hỗn hợp dung môi
- thêm chất tạo phức với DC làm tăng độ tan
- Tạo muối dễ tan
- Kết hợp dùng hh dung môi với điều chỉnh pH
- Thêm chất diện hoạt
2/ Chất điều chỉnh pH và hệ đệm:
Mục đích:
- Tăng độ tan, độ ổn định của DC
- Làm giảm đau, giảm kích ứng tại nơi viêm
- Tăng sinh khả dụng thuốc
3/ Biện pháp chống oxh dược chất trong thuốc tiêm
- Thêm chất chống oxh (Natri bisulfit, vitC, cystein, thioure )
- Thêm chất hiệp đồng chống oxh (natri edetat, a.citric, a.tartric)
- Sử dụng kỹ thuật bào chế:
+ Khi thiết kế công thức: sd nguyên liệu tinh khiết, chọn pH ở khoảng thích hợp
+ Trong quá trình pha chế: dùng nước cất pha tiêm đã loại oxy hòa tan, thực hiện đúng trình tự, đóng ống tiêm dưới dòng khí trơ, tiệt khuẩn đúng nhiệt độ và thời gian cần thiết
4/ Chất sát khuẩn
- Mục đích: duy trì độ vô khuẩn của thuốc trong quá trình pha chế và sử dụng thuốc
- Cần cho thuốc tiêm đơn liều pha chế vô khuẩn và không tiệt trùng công đoạn cuối; thuốc tiêm đa liều/ đơn vị đóng gói
- Không dùng cho thuốc tiêm TM trên 15ml/lần tiêm; thuốc tiêm truyền; thuốc tiêm vào cơ quan đích
- Yêu cầu:
+ Có hoạt tính kháng khuẩn với nhiều loại VSV ở C thấp
+ T/d ở pH rộng
+ Không độc, dị ứng, cản trở tác dụng của DC
+ Tan hoàn toàn trong dm pha tiêm
+ Không tương kị với các thành phần khác trong thuốc tiêm
+ Không bị hấp thu bởi bao bì đựng
5/ Chất đẳng trương
- Khi tiêm 1 dd thuốc tiêm không đẳng trương, do hiện tượng thẩm thấu, tb tại nơi tiêm thuốc sẽ bị tổn thương gây đau, thậm chí hoại tử, phá máu, rối loạn điện giải => phải đẳng trương
- TT nhược trương: chỉ tiêm SC, IM, IV với V nhỏ
- TT ưu trương: chỉ tiêm IV chậm với liều nhỏ, không được không tiêm SC, IM
- Các pp tính để đẳng trương một chế phẩm thuốc tiêm:
+ Dựa vào áp suất thẩm thấu
+ Dựa vào độ hạ băng điểm
+ Dựa vào đương lượng NaCl của DC
+ Dựa vào chỉ số V đẳng trương của chất tan
+ Dựa vào miligam đương lượng
- Nghiệm pháp hematocrit:
Trang 7K22YDH1 NhhNhan
2 ống hematocrit + 1ml hồng cầu: 1 ố + 1ml huyết tương, ố kia + 1ml dd thử => nếu V hồng cầu 2 ống khác nhau => không đẳng trương
6/ Chất gây thấm và phân tán
- Yêu cầu:
+ Dễ dàng đóng vào lọ (ống) với sai số cho phép
+ Dễ dàng rút thuốc vào bơm tiêm để tiêm
+ Không “đóng bánh”, dễ dàng phân tán đồng nhất trở lại khi lắc lọ thuốc và không gây tắc kim khi tiêm + Giữ được KTTP DC ổn định trong quá trình bảo quản
- Chất gây thấm: chất diện hoạt
- Các tác nhân gây treo: NaCMC, povidon, sorbitol
IV/ Sơ đồ pha chế thuốc tiêm dung dịch
V/ Tiến hành pha chế
1/ Thuốc tiêm dung dịch:
- Cân, kiểm tra hóa chất, dung môi
- Hòa tan các chất tan: trình tự hòa tan, điều chỉnh pH, V, kiểm tra IPC, kiểm tra bán thành phẩm
- Lọc trong dung dịch: qua màng 0,45 m hoặc 0,22 m, kiểm tra màng lọc, độ trong dịch lọc
- Đóng và hàn ống: kiểm tra V thuốc trong ống
- Tiệt khuẩn:
+ Vô khuẩn bằng cách lọc
+ Tiệt khuẩn bằng nhiệt:
Nhiệt khô (áp dụng thuốc tiêm dầu)
Nhiệt ẩm (áo dụng thuốc tiêm nước
- Dán nhãn, đóng gói
- Kiểm nghiệm thành phẩm
- Nhập kho
2/ Thuốc tiêm hỗn dịch:
Trang 8K22YDH1 NhhNhan
- Pha dung dịch chất dẫn: kiểm tra cân đong, trình tự hòa tan
- Lọc, tiệt khuẩn: kiểm tra độ trong
- Dung dịch chất dẫn vô khuẩn: kiểm tra V
- Đồng nhất hóa
- Tạo hỗn dịch thuốc: kiểm nghiệm bán thành phẩm
- Đóng lọ: kiểm tra V
- Ghi nhãn, đóng gói, nhập kho
3/ Thuốc tiêm nhũ tương:
- Phân tán pha dầu vào pha nước hoặc ngược lại tạo nhũ tương, lọc qua màng lỗ lọc 0,5 m
- Đồng nhất
- Điều chỉnh V, pH: kích thước giọt <0,5 m
- Lọc
- Đóng ống
Chương 4: Thuốc nhỏ mắt
I/ Một số đặc điểm sinh lý của mắt liên quan đến sự hấp thu dược chất từ thuốc nhỏ mắt:
1/ Đặc điểm sinh lý của hệ thống nước mắt:
- Nước mắt tiết ra liên tục với tốc độ 1 micro lít/phút
- Túi cùng kết mạc chứa 20-30 micro lít
- Dịch nước mắt thừa mà túi cùng kết mạc không chứa hết sẽ rút vào túi nước mắt
- Khi chớp mắt, túi nước mắt bị ép và nước mắt bị bơm vào ống mũi - lệ đổ và khoang miệng khoảng 2 micro lít
2/ Kết mạc:
- Là niêm mạc nối liền mi mắt và giác mạc
- Tổng diện tích kết mạc khoảng 16 cm2
- Có nhiều mạch máu
- Là màng có tính thấm tốt với nhiều loại dược chất
- DC hấp thu qua kết mạc chủ yếu đi vào tuần hoàn máu gây ra nhiều tác dụng phụ, giảm SKD với các DC cần thấm sâu vào tổ chức bên trong giác mạc
3/ Giác mạc:
- Là hàng rào chính gây ra sự cản trở hấp thu thuốc vào mắt
- Cấu tạo gồm 3 lớp mô
- Biểu mô và nội mô thân lipid: DC thân lipid, DC dạng phân tử dễ đi qua
- Lớp đệm có khả năng thân nước cao: cho DC thân nước / ion thấm qua
- DC hấp thu qua giác mạc vừa có tính thân nước vừa có tính thân dầu + mức độ ion hóa vừa phải
II/ Các chất thêm vào công thức thuốc nhỏ mắt
1/ Chất sát khuẩn:
- Mục đích: phòng nguy cơ thuốc nhỏ mắt bị nhiễm khuẩn từ môi trường sau mỗi lần nhỏ thuốc, có tác dụng diệt ngay VSV ngẫu nhiên rơi vào thuốc sau mỗi lần nhỏ
- Yêu cầu:
+ Phổ sát khuẩn rộng
+ Hoạt tính ổn định
+ Diệt khuẩn nhanh
+ Không độc, không dị ứng, không kích ứng
+ Không tương kỵ với các thành phần khác trong thuốc
+ Hòa tan tốt trong dung môi
+ Bền vững về mặt hóa học, không biến màu
- Một số chất SK thường dùng: Benzalkonium clorid, hợp chất thủy ngân hữu cơ, Clohexidin acetat, clorobutanol
2/ Chất điều chỉnh pH
- Mục đích:
+ Giữ cho DC có độ ổn định cao nhất
Trang 9K22YDH1 NhhNhan
+ Làm tăng độ tan DC
+ Ít gây kích ứng với mắt
+ Làm tăng khả năng hấp thu DC qua màng giác mạc
+ Làm tăng tác dụng diệt khuẩn của CSK
- Một số dd và hệ đệm dùng điều chỉnh pH: dd acid boric 1,9%, hệ đệm boric - borat, hệ đệm phosphat, hệ đệm citrat - citric
3/ Chất đẳng trương
- Mục đích: làm đẳng trương thuốc nhỏ mắt => tránh gây khó chịu cho mắt
- Các chất đẳng trương thường dùng: NaCl, KCl, các muối dùng trong dd đệm, glucose, manitol
4/ Chất chống oxy hóa
- Mục đích: bảo vệ DC, hạn chế sự oxh Dc dưới tác động của chất oxh được xúc tác bởi as, vết ion kim loại
- Chất hay dùng: Natri sulfit, natri bisulfit, natri methabisulfit, natri thiosulfat, dinatri edetat
5/ Chất làm tăng độ nhớt:
- Mục đích: Cản trở tốc độ rút và rửa trôi liều thuốc đã nhỏ vào mắt, kéo dài thời gian lưu thuốc => hấp thu thuốc tốt hơn Với hỗn dịch TNM giúp tiểu phân DC phân tán đồng nhất, tăng độ ổn định
- Chất thường dùng: Methylcellulose, HPMC, alcol polyvinic, propylen glycol, dextran 70
6/ Chất hoạt động bề mặt:
- Mục đích: Tăng độ tan DC trong dd, phân tán đều các tiểu phân chất rắn trong hỗn dịch, tăng SKD
- Chất thường dùng: Amoni lauryl sulfat, benzalkonium clorid, polysorbat
Chương 5: Các dạng thuốc điều chế bằng phương pháp chiết xuất
I/ Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất và chất lượng dịch chiết:
1/ Độ mịn của dược liệu:
- Các dược liệu chia nhỏ sẽ làm tăng diện tích tiếp xúc giữa DL và DM, làm tăng hệ số khuếch tán trong giai đoạn một của quá trình chiết xuất => tăng hiệu suất chiết
- Nếu DL quá nhỏ => tạo đkiện cho tạp chất dễ hòa tan vào DM => chiết được ít hoạt chất và nhiều tạp chất hơn
=> phân chia dược liệu bằng cách thái lát mỏng hoặc xay thô
2/ Tỷ lệ dược liệu và dung môi
- Dùng ít dung môi => không chiết hết hoạt chất
- Dùng nhiều dung môi => tăng tạp chất
3/ Độ pH
- Chiết dược liệu chưa alkaloid, tỷ lệ hoạt chất trong dịch chiết tăng lên nếu dung môi được acid hóa vs acid citric, tartric , hydroclorid
- Dung môi dùng cho mỗi loại DL cần dc acid hóa bằng một loại acid thích hợp
4/ Chênh lệch nồng độ và điều kiện thủy động
- Sự chênh lệch nồng độ là động lực chính của quá trình khuếch tán, do đó quá chiết xuất cần phải thường xuyên tạo ra sự chênh lệch nồng độ tối đa
- Thường xuyên khuấy trộn dược liệu trong dung môi đối với pp ngâm
- Cho các lớp dung môi mới thay thế các lớp dịch chiết để luôn tạo ra sự chênh lệch nồng độ cao giữa dược liệu
và dung môi như pp ngấm kiệt
5/ Nhiệt độ
- Ưu:
+ Giảm độ nhớt dung môi
+ Với pp sắc, cung cấp nhiệt đun sôi tạo ra sự
khuếch tán đối lưu liên tục
+ Làm tăng độ tan và tốc độ khuếch tán của chất
tan vào dung môi
=> tăng hiệu suất quá trình chiết
- Nhược:
+ Phá hủy một số hoạt chất + Tăng độ tan một số tạp chất = > dịch chiết khó lọc, khó bảo quản
+ Không an toàn đối với một số dung môi dễ bay hơi dễ cháy, nổ
6/ Thời gian chiết xuất:
- Kéo dài thời gian => tăng tạp chất trong dịch chiết
- Phụ thuộc vào dược liệu, dung môi, nhiệt độ và phương pháp chiết
Trang 10K22YDH1 NhhNhan
7/ Chất diện hoạt
- Tăng độ tan của một số hoạt chất trong dung môi
- Tăng khả năng thấm ướt dung môi vào dược liệu
=> tăng hiệu suất và tốc độ chiết xuất
II/ Cao thuốc:
1/ Định nghĩa, đặc điểm, phân loại
a) Định nghĩa: là chế phẩm được điều chế bằng cách cô đặc, sấy khô các dịch chiết thảo mộc tới thể chất nhất
định (lỏng, đặc, khô)
b) Đặc điểm: được loại bỏ 1 phần hoặc hoàn toàn các tạp chất; có thể hình thành sản phẩm của quá trình oxh,
thủy phân trong quá trình điều chế; ít sử dụng trực tiếp, dùng bào chế các dạng thuốc khác như siro, potio, viên tròn, thuốc mỡ
c) Phân loại:
- Theo thể chất: cao lỏng, cao đặc, cao khô
- Theo dung môi: Các thuốc điều chế với dung môi nước, các thuốc điều chế với dung môi ethanol
2/ Kỹ thuật điều chế
- Điều chế dịch chiết:
+ chọn nguyên liệu
+ chọn pp chiết xuất: pp ngâm lạnh, pp hầm và sắc, pp ngấm kiệt
- Loại tạp chất:
+ Tạp chất tan trong nước: (chủ yếu gôm, chất nhầy, pectin, tinh bột, tanin) dùng nhiệt, dùng ethanol 90o , dùng chì acetat hoặc dùng sữa vôi
+ Tạp chất tan trong cồn: (chủ yếu là nhựa, chất béo) dùng nước acid, dùng parafin, dùng bột talc, dùng ether, cloroform
- Cô đặc - sấy khô
+ Cô đặc: ở áp suất thường và ở áp suất giảm
+ Sấy khô: dưới áp suất giảm, nhiệt độ dưới 50oC; sấy trên trống quay tạp thành màng mỏng; sấy khô bằng
pp phun sấy; sấy khô bằng pp đông khô
- Hoàn chỉnh chế phẩm
Chương 6: Nhũ tương thuốc
I/ Ưu, nhược điểm của nhũ tương:
1/ Ưu điểm:
- Dễ dàng phối các DC lỏng không tan với nhau => giải quyết tương kỵ trong bào chế
- Tăng tác dụng điều trị vì thường có độ phân tán cao và đồng nhất, S tiếp xúc lớn
- Nhũ tương D/N làm tăng tác dụng dược lý, tăng tác dụng hợp đồng, dễ hấp thụ, che dấu mùi vị khó chịu, giảm kích ứng đường niêm mạc tiêu hóa
- DC dễ tan trong nước nhưng gây kích ứng niêm mạc dạ dày có thể bào chế dạng nhũ tương N/D/N
- Nhũ tương D/N giúp điều chế các dạng thuốc tiêm tĩnh mạch nhưng các hoạt chất của nó không tan trong nước
- Tùy vào loại nhũ tương D/N, N/D hoặc thành phần tá dược mà ta có thể điều chế các dạng thuốc mỡ, xoa ngoài da có thể tác dụng thấm sâu hoặc nông bên ngoài
- Thuốc đạn có thể phối nhiều loại hoạt chất khác nhau, đảm bảo độ bền cơ học, tác dụng dược lý, tác dụng tại chỗ hay toàn thân
2/ Nhược điểm:
- Hệ phân tán cơ học, không đồng thể => không bền
- Đòi hỏi phương tiện nhất định
- Người pha chế nắm vững kỹ thuật
II/ Yêu cầu đối với chất nhũ hóa: (không chỉ là chất nhũ hóa mạnh mà còn là tá dược tốt)
- Khả năng nhũ hóa mạnh dù ở lượng nhỏ
- Bền vững (pH, to, chất điện giải )
- Không gây tương kỵ
- Không tác dụng dược lý riêng