Thuốc trị tăng huyết áp, đau thắt ngực

THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ TIM MẠCH ThS DS NGUYỄN HUỆ MINH Khoa Dược – Trường ĐH Quốc Tế Hồng Bàng Năm học 2020 2021 1 TÀI LIỆU HỌC TẬP 1 PGS TS Lê Minh Trí, PGS TS Huỳnh Thị Ngọc Phương, PGS TS Trương Phương, GS TS Trần Thành Đạo Hóa Dược, tập 2, NXB Giáo dục Việt Nam 2 Victoria, PhD F Roche PhD, S William, PhD Zito PhD, Thomas Lemke Ph D , David A Williams, Foye’s Principles of Medicinal Chemistry (2019), 8th edition 2 MỤC TIÊU 1 Hiểu sơ lược về huyết áp và bệnh tăng huyết á.

Trang 2

TÀI LIỆU HỌC TẬP

1 PGS TS Lê Minh Trí, PGS TS Huỳnh Thị

Ngọc Phương, PGS TS Trương Phương,

GS TS Trần Thành Đạo Hóa Dược, tập 2, NXB Giáo dục Việt Nam

2 Victoria, PhD F Roche PhD, S William, PhD

Zito PhD, Thomas Lemke Ph.D., David A

Williams, Foye’s Principles of Medicinal

Chemistry (2019), 8th edition

2

Trang 3

chất và kiểm nghiệm các thuốc thông dụng

thuốc điều trị đau thắt ngực

Trang 4

ĐẠI CƯƠNG

4

Huyết áp là áp lực máu đo ở động mạch

+ HA tâm thu = HA tối đa

+ HA tâm trương = HA tối thiểu

Các yếu tố chính ảnh hưởng tới HA

HA = Cung lượng tim x Sức cản ngoại biên

Trang 5

ĐẠI CƯƠNG

Bảng phân loại huyết áp theo WHO/ISH 1999, 2005, JNC VI, VII, khuyến cáo của Hội tim mạch Việt Nam

(JNC= Joint Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure)

Phân loại cao HA HA tối đa (mmHg) HA tối thiểu (mmHg)

Trang 6

ĐẠI CƯƠNG

6

Khuyến cáo mới về quản lý và điều trị tăng HA trong INC VIII (2014)

Trang 7

ĐẠI CƯƠNG

Khuyến cáo cụ thể

Trang 8

ĐẠI CƯƠNG

8

Điều trị cao huyết áp bằng thuốc

Cần chú ý:

+ Dùng thuốc lâu dài (có thể suốt đời)

+ Chỉ nên hạ huyết áp từ từ tới huyết áp thích hợp cho từngngười

+ Tuyệt đối không ngừng thuốc đột ngột, mà giảm liều từ từ

+ Nên kết hợp các thuốc hạ huyết áp khác nhau

Trang 9

THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN

ACEI

ACEI = Angiotensin – Converting Enzyme Inhibitors

Trang 10

10

ACEI

↓ HA

Trang 11

ACEI

Trang 12

12

ACEI

Tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính ứcchế ACE khi dùng đường uống

+ Từ những năm 1960 dựa trên giả định rằng ACE liên quan

đến cao HA

+ Một trích tinh từ nọc rắn Brazil Bothrop jaracara được

nghiên cứu và cho thấy là chất ức chế ACE mạnh

+ Từ trích tinh chỉ hoạt tính cao, một số peptid được tách ra

và xác định trình tự acid amin Một trong những peptid này,

teprotid nanopeptid (Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro)

được cho là có hoạt tính cao, nhưng không may chúng

không có hoạt tính đường uống

Trang 13

ACEI

Sau nhiều nghiên cứu, captopril được xem như chất

ức chế ACE đường uống đầu tiên được sử dụngtrong lâm sàng

(2S)-1-[(2S)-2-methyl-3-sulfanylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid

Trang 14

14

ACEI

LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG – SARS

- Có vị trí gắn kết với Zn2+

- Dị vòng N phải có nhóm acid tạo liên kết ion

- Ceton giúp tạo lk H

- X (methyl, butylamin): cấu hình trans

Trang 15

ACEI

Đưa vào nhiều hệ vòng thay đổi bao

gồm: hệ spiro và bicyclo thay cho hệ

proline có thể tạo ra những hợp chất

mạnh hơn

LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG – SARS

Trang 16

Trang 17

ACEI

Trang 18

18

ACEI

Phân loại

• Dựa vào nhóm tương tác với ion Zn2+

1 ACEI chứa nhóm sulfhydryl: …

2 ACEI chứa nhóm dicarboxyl:…

3 ACEI chứa nhóm phophinyl:…

• Phân loại dựa trên sự chuyển hóa thuốc trong cơ thể

1 Captopril không phải là tiền dược, chất chuyển hóa của

captopril cũng có hoạt tính

2 Dạng tiền dược:….

3 Lisinopril không phải là tiền dược, được bài tiết qua thận ở

dạng không đổi

Trang 19

ACEI

KIỂM NGHIỆM

Định tính

+ Phổ IR, năng suất quay cực

Kiểm tinh khiết

+ pH

+ Năng suất quay cực

+ Tạp liên quan (sắc kí lỏng)

Định lượng

+ PP acid – base môi trường nước (DD chuẩn độ NaOH)

+ PP acid – base môi trường khan (DD chuẩn độ: acid percloric+ HPLC

Phương pháp iodid – iodat (???)

Trang 20

Điều trị suy tim

Tác dụng phụ

+ Ho khan (do bradykinin)

+ Tăng kali huyết

+ Mẩn ngứa

+ Mất vị (captopril)

+ Suy thận cấp

Trang 21

ACEI

Ho khanPhù mạch

Tìm thuốc khác tương tác trên hệrenin - angiotensin

Trang 22

Receptor AT1 có nhiều ở: cơ trơn mạch máu, tuyến thượng

thận

Trang 23

NHÓM KHÁNG THỤ THỂ ANGIOTENSIN II

(AIIRAs)

Thụ thể AT-1 là một thụ thể màng.(thụ thể của angiotensin II, type 1Định vị ở mạch, tim, thận, nãoChất chủ vận (agonist) tự nhiên: Angiotensin II

NH 2 – Asp – Arg – Val – Tyr – Ile – His – Pro – Phe – OH

Trang 24

Chất đối vận peptid (antagonist) đầu tiên: saralasin

Sar – Arg – Val – Tyr – Ile – His – Pro – Ala – OH

+ Không hiệu quả đường uống + Không bền chuyển hóa

+ Có hoạt tính chủ vận một phần (partical agonist)

Trang 25

(AIIRAs) SAR

1: cho nhánh imidazol -2-alkyl 2: nhóm thế 4-imidazol

3: cho vòng thơm tận cùng

Trang 26

(AIIRAs)

26

Trang 27

(AIIRAs)

D/c và chất tương đồng Tetrazolyl N-(biphenyl)-imidazole

đối vận thụ thể Angiotensin II

Trang 30

(AIIRAs) KIỂM NGHIỆM

30

Kiểm tạp liên quan

+ HPLC

+ Chuẩn độ môi trường khan với

dung dịch chuẩn độ là acid

percloric (HClO4 )???

+ Chuẩn độ môi trường khan với

dd chuẩn độ là tetrabutyl amonium

hydroxyd (C4H9)4NOH???

Trang 31

Sự chuyển hóa trong cơ thể của các tiền dược

(AIIRAs)

Trang 32

Sự chuyển hóa trong cơ thể

Losartan carboxylic acid (EXP 3174)(Hoạt tính cao hơn losartan)

(AIIRAs)

Trang 33

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

TÁC DỤNG PHỤ

+ Làm mất hiệu lực của angiotenin II Do vậy mạch máu

bị giãn, dẫn đến giảm sức cản ngoại vi, giảm huyết áp

+ Khác với ức chế men chuyển, các chất này không làm

ứ đọng bradykinin → không gây ho dai dẳng

+ Thuốc ít gây tác dụng phụ, có thể thấy chóng mặt,

buồn nôn

+ Thuốc không làm hạ huyết áp nhiều ở liều đầu tiên

(trừ trường hợp bệnh nhân mất nước do dùng thuốc

lợi tiểu liều cao đồng thời)

(AIIRAs)

Trang 34

NHÓM CHẸN THỤ THỂ β

34

β - Blocker

Trang 35

+ Tăng nhu động ruột+ Tăng tiết dịch

Trang 36

(Cơ trơn)

Giãn

Trang 37

β - Blocker

Dẫn chất và chất tương đồng phenylethanolamin

Chất đối vận mạnh

Trang 38

38

β - BlockerCấu trúc tổng quát

Cấu trúc tổng quát của các thuốc chẹn β

Benzen

Naphtalen

Dị vòng thơm

Alkyl nhánhAryl

thếO-CH2 hoặc liên kết trực tiếp

Trang 39

β - Blocker

Phân loại cấu trúc

+ Dẫn chất phenylethanolamin+ Chất tương đồng aryloxypropanolamin(N-isopropyl)

Trang 40

Trang 41

β - Blocker

Chất tương đồng aryloxypropanolamin(N-isopropyl)

Benzen Naphtalen

Dị vòng thơm

Alkyl nhánh Aryl

thế O-CH2 hoặc liên kết trực tiếp

Trang 42

Dị vòng thơm

Alkyl nhánh Aryl

thế O-CH2 hoặc liên kết trực tiếp

Trang 43

β - Blocker

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

+ Cấu trúc tương đồng noradrenalin

→ Tranh chấp với norepinephrin trên receptor

β-1 và β-2 (chủ yếu là β-1 có ở cơ tim) làm

mất sự hoạt hóa trên các receptor này →

giảm co bóp cơ tim, hạ tần số tim → hạ HA

+ Chú ý: β-2 có nhiều ở các cơ trơn khác mà

không có ở cơ tim nên cẩn thận khi dùng cho

những bệnh nhân cao HA kèm………

Trang 44

(2RS)-1-[(1-methylethyl)amino]-3-(naphthalen-1-Thuốc Log P tính toán Log P trong y văn

Trang 45

Thuốc Log P tính toán Log P trong y văn

Trang 46

46

β - Blocker

METOPROLOL

Metoprolol tartrat viên nén 50mg hoặc 100mg

Metoprolol tartrat tiêm 1mg/ml

+ Chất đối vậnchọn lọc β1

+ Thân lipidnhiều hơnatenolol

Trang 47

β - Blocker

ESMOLOL

+ Được thiết kế để có tác động ngắn: nhóm ester được thủy giải

nhanh chóng bởi esterase/huyết tương để phóng thích nhóm

COOH tự do (sản phẩm thủy giải không có hoạt tính).

+ T1/2 esmolol huyết tương # 9 phút

+ Chỉ định trong các trường hợp không cần sự ức chế nhịp tim

kéo dài (trước hay sau phẫu thuật) hay ở những bệnh nhân có

cơ chẹn β kéo dài.

Esmolol HCl tiêm truyền tĩnh mạch 250mg/ml

Sản phẩm thủy giải

không có hoạt tính

Trang 48

48

β - Blocker

TIMOLOL

+ Nhóm thế tert-butyl trên N thay vì nhóm isopropyl

+ Vòng thơm được thay đổi thành hệ dị vòng

+ Timolol là chẹn β được kê toa rộng rãi nhất trong điều trị

glaucoma (cơ chế chính xác dựa trên việc tác động vào thụ

thể nào vẫn còn chưa biết)

+ Vẫn được dùng để trị cao huyết áp

+ Là một trong số ít chất đối vận β1 được dùng dưới dạng

một đồng phân đơn lẻ S(-) trong trị liệu.

Timolol hydrogen maleat nhỏ mắt 0.25% hay 0,5% w/v

Timolol hydrogen maleat viên 10 mg

Trang 49

Định tính

+ Độ hấp thu UV, IR, năng suất quay cực, điểm chảy

+ SKLM, phản ứng màu (Timolol)

Kiểm tinh khiết

+ Các tạp thông thường: clorid, sulfat, kim loại nặng

+ Năng suất quay cực, tạp liên quan

+ Môi trường khan Timolol

Nếu là dạng muối HCl, có thể định lượng gốc HCl đi kèm

β - Blocker

Trang 50

THUỐC ĐỐI KHÁNG (CHẸN) CALCI

(CCBs)

50

Dòng Ca2+ đi qua

màng tế bào đến môi

trường nội bào được

kiểm soát bởi các loại

kênh Ca2+ khác nhau

Voltage-gates calcium channelReceptor-activated calcium channel

Ligand-gated calcium channel

Một sự thay đổi về điện thế tế bào, từ tình trạng phân cực(tình trạng nghỉ) sang tình trạng khử cực (kiểm soát việc calci

đi vào kênh trong suốt pha khử cực) chịu trách nhiệm cho sựkhởi phát một tín hiệu điện cần thiết cho sự co, sự tiết,neurotransmission và những hoạt động nội tế bào khác

ĐẠI CƯƠNG

Trang 51

(CCBs)

Có 6 loại Voltage-gates calcium channel

+ 2 có ở tim và cơ trơn mạch máu

+ Các loại khác có ở hệ thần kinh

Kênh calci cổng voltage là những

protein phức tạp, bao gồm chủ

yếu 4 tiểu đơn vị: α1, α2, β và δ

+ “Pore” ở kênh calci (α1) thể hiện tác động chính đối với CCBs.+ Khi CCBs gắn với đơn vị này, chúng thể hiện tác động đối vận

→ làm chậm nhịp tim, làm ↓ co thắt cơ tim, ↓ co thắt mạch máu

ĐẠI CƯƠNG

Trang 52

(CCBs)

52

ĐẠI CƯƠNG

Trang 53

(CCBs)

Vị trí gắn đối với CCBs

Trang 54

Benzothiazepine

Cơ tim và hệ dẫn truyền của tim (nút xoang và nút nhĩ thất)

??

Phenylalkylamine

Cơ tim và hệ dẫn truyền của tim (nút xoang và nút nhĩ thất)

Trang 55

(CCBs)

Nhóm dihydropyridine (DHP)

Cấu trúc - Tác động

Trang 56

Trang 57

(CCBs)

Nhóm dihydropyridine (DHP)

Cấu trúc - Tác động

+ Chọn lọc nhiều hơn trên cơ trơn mạch máu

+ Được dùng dưới dạng muối của acid benzensulfonic+ Dùng dưới dạng kết hợp với olmesartane trong điềutrị cao huyết áp

DHP thế hệ thứ 2

Trang 58

+ Dihydropyridin được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4

Trang 59

Trang 60

a blank titration.

1 mL of 0.1M cerium sulfate is equivalent to 17.32 mg of C17H18N2O6

Trang 61

(CCBs)

Nhóm Phenylalkylamines (PAAs)

SAR

+ Dạng L (tả triền) của thuốc là dạng có hoạt tính duy nhất

+ Hai nhóm phenyl quan trọng trong hoạt tính

+ Tiapamil được cho là hiệu quả hơn các thuốc chẹn calci kháctrong nhồi máu cơ tim cấp Do tăng tính thân ???

Trang 62

Prolonged-release Verapamil capsules

Prolonged-release Verapamil Tablets

VERAPAMIL

(2RS)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl] (methyl)amino]-2-(1-methylethyl)pentanenitrile hydroclorid

IDENTIFICATION

First identification B, D

Second identification A, C, D

A Ultraviolet and visible absorption spectrophotometry (2.2.25)

B Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24)

C Thin-layer chromatography (2.2.27)

D Its gives reaction (b) of chlorides (2.3.1)

Trang 63

(CCBs)

Nhóm Phenylalkylamines (PAAs)

Verapamil Injection

Verapamil Tablets

VERAPAMIL

TESTS

Solution S

Dissolve 1.0g in carbon dioxide-free water R while gently heating and dilute

to 20.0 mL with the same solvent

Appearance of solution

pH (2.2.3): 4.5 to 6.0 for solution S

Optical rotation (2.2.27): -0.10o to +0.10 o determined on solution S.

Trang 64

VERAPAMIL

ASSAY

Dissolve 0.400g in 50 mL of anhydrous ethanol R and add 5.0 mL of 0.01 M hydrocloric acid Titrate with 0.1 M sodium hydroxyde,

determining the end-point potentiometrically (2.2.20) Measure the

volume added between the 2 points of inflexion.

1 mL of 0.1 M sodium hydroxyded is equivalent to 49.11 mg of

C27H39ClN2O4

Trang 65

Trang 66

+ Nhức đầu, giãn mạch cấp tính, đỏ bừng (flushing), tim đập

nhanh là tác dụng phụ ít phổ biến đối với alkylphenylamin

khi so với DHP

+ Táo bón được xem là tác dụng phụ đặc trưng đối với nhóm

phenylalkylamin do khả năng tương tác với kênh calci của cơtrơn trong ruột

+ Tác dụng phụ của benzothiazepin dường như là phụ thuộcliều (bao gồm nhức đầu, phù)

Trang 67

THUỐC LỢI TIỂU

Trang 68

+ Rối loạn nước và điện giải

+ Rối loạn chuyển hóa lipid, acid uric, đường

Trang 69

Thuốc lợi tiểu là những thuốc gia tăng sự tạo thành và bài tiếtnước tiểu tại thận Có nhiều loại thuốc lợi tiểu với các cơ chếkhác nhau:

+ Lợi tiểu thẩm thấu:manitol ngừa và điều trị suy thận cấp,giảm áp và thể tích dịch não tủy

+ Ức chế carbonic anhydrase: acetazolamid (↑ nhãn áp)

+ Lợi tiểu thiazide hoặc tương tự thiazide: trị cao HA

+ Lợi tiểu quai: trị cao HA

+ Lợi tiểu tiết kiệm kali: spironolacton, thường phối hợp vớicác thuốc lợi tiểu mất K+ để điều hòa nồng độ K+ huyết

Trang 70

Trang 71

Ức chế carbonic anhydrase (CA)

Sulfanilamid Acetazolamid

Trang 72

72

Lợi tiểu thiazid

(Lợi tiểu yếu)

Trang 73

THUỐC LỢI TIỂULợi tiểu thiazide - benzothiadiazin

Clorothiazid

Hydroclorothiazid

Trang 74

Trang 75

+ HPLC

Trang 76

THUỐC LỢI TIỂUCác chất giống thiazide – Quinazolinon, Phtalimidin, Indolin

Trang 77

THUỐC LỢI TIỂULợi tiểu quai

Trang 78

THUỐC LỢI TIỂULợi tiểu quai

50x furosemid

Trang 79

THUỐC LỢI TIỂULợi tiểu tiết kiệm kali – Đối vận aldosteron

Spironolacton

Trang 81

THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN THẦN KINH

GIAO CẢM

Thuốc ảnh hưởng đến sự dự trữ và phóng thích noadrenaline

+ Trimethaphan

Trang 83

ĐẠI CƯƠNGĐịnh nghĩa cơn đau thắt ngực

Cơn đau ngực ngay tại vùng tim do cơ tim bị thiếu oxy một cáchđột ngột và thuận nghịch

+ Đau thắt ngực điển hình thường

là kết quả của tiến triển của sơ vữa

Trang 84

ĐẠI CƯƠNG

84

Trang 85

+ Nhu cầu oxy cơ tim tăng lên đột ngột.

+ Chất lượng máu kém Cơ

tim thiếu oxy BỆNH ĐAU THẮT NGỰC

Trang 86

+ Bảo vệ tế bào cơ tim khi bị thiếu máu

ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐAU THẮT NGỰC

Trang 87

ĐẠI CƯƠNG

1 Chất giãn mạch nitrosyl

- Nitrit hữu cơ

- Nitrat hữu cơ

Trang 88

CHẤT GIÃN MẠCH NITROSYL

88

+ Những hợp chất nitroso, nitrit, nitrat hữu cơ và nhiều chất

chứa nitrogen khác như natri nitroprusside

Gây ra tác dụng dược lý

bằng cách tạo ra hay

phóng thích NO in situ

Những thuốc này có thể

được xem như những

tác nhân thay thế cho

NO nội sinh được tạo

bởi con đường NO

synthase từ arginine

Hợp chất nitrosyl

Trang 89

Quá trình tạo NO trong nội bào từ arginine

Trang 90

GTPmlCK hoạt hóa GMP vòng

Myosin – LC Myosin – LC – PO4

Myosin – LC

Giãn mạch

Trang 91

CHẤT GIÃN MẠCH NITROSYLNitrit hữu cơ

Phản ứng với nhóm thiol sẵn cótrong cơ thể tạo S-nitrosothiols(R-S-NO) không bền

Amyl nitrit

Cơ trơn động vật hữu nhũ

→Glutathion

NO

Trang 92

92

Nitrat hữu cơ

Nitrat hữu cơ là ester củanhững alcol đơn giản haypolyol với acid nitric

Trang 93

CHẤT GIÃN MẠCH NITROSYLNitrat hữu cơ

Quá trình tạo NO từ ester nitric

+ Các ester nitrat gây nổ, đặc biệt là dạng đậm đặc tinh khiết

→ Pha loãng trong tá dược loại trừ nguy cơ này

+ Bản chất không phân cực ester

→ Thuận lợi trong điều trị cấp cứu đau thắt ngực

Trang 94

94

Nitrat hữu cơ

Bản chất ester cũng gây ra nhiều vấn đề trong bào chế

+ Đặc tính ester kém phân cực → dễ bay hơi

+ Khi phân liều, dễ mất hoạt chất đo đặc tính dễ bay hơi →mối quan tâm lớn trong công thức bào chế

+ Khi bảo quản phải tránh ẩm tối đa → ???→ giảm hoạt tính

Định dạng
Số trang	101
Dung lượng	4,59 MB