50
Dòng Ca2+ đi qua màng tế bào đến môi trường nội bào được kiểm soát bởi các loại kênh Ca2+ khác nhau.
Voltage-gates calcium channel
Receptor-activated calcium channel Ligand-gated calcium channel
Một sự thay đổi về điện thế tế bào, từ tình trạng phân cực (tình trạng nghỉ) sang tình trạng khử cực (kiểm soát việc calci đi vào kênh trong suốt pha khử cực) chịu trách nhiệm cho sự khởi phát một tín hiệu điện cần thiết cho sự co, sự tiết, neurotransmission và những hoạt động nội tế bào khác.
ĐẠI CƯƠNG
THUỐC ĐỐI KHÁNG (CHẸN) CALCI (CCBs)
Có 6 loại Voltage-gates calcium channel + 2 có ở tim và cơ trơn mạch máu
+ Các loại khác có ở hệ thần kinh Kênh calci cổng voltage là những protein phức tạp, bao gồm chủ yếu 4 tiểu đơn vị: α1, α2, β và δ
+ “Pore” ở kênh calci (α1) thể hiện tác động chính đối với CCBs.
+ Khi CCBs gắn với đơn vị này, chúng thể hiện tác động đối vận
→ làm chậm nhịp tim, làm ↓ co thắt cơ tim, ↓ co thắt mạch máu ĐẠI CƯƠNG
THUỐC ĐỐI KHÁNG (CHẸN) CALCI (CCBs)
52
ĐẠI CƯƠNG
THUỐC ĐỐI KHÁNG (CHẸN) CALCI (CCBs)
Vị trí gắn đối với CCBs
THUỐC ĐỐI KHÁNG (CHẸN) CALCI (CCBs)
54
Tác nhân chẹn kênh calci
Nơi hiện diện Đặc tính
DHPs
Mạch Tính chọn lọc cao ở
mạch máu với hoạt tính tối thiểu ở cơ tim và hệ dẫn truyền của tim
Benzothiazepine
Cơ tim và hệ dẫn truyền của tim (nút xoang và nút nhĩ thất)
??
Phenylalkylamine
Cơ tim và hệ dẫn truyền của tim (nút xoang và nút nhĩ thất)
THUỐC ĐỐI KHÁNG (CHẸN) CALCI (CCBs)
Nhóm dihydropyridine (DHP) Cấu trúc - Tác động
THUỐC ĐỐI KHÁNG (CHẸN) CALCI (CCBs)
56
Nhóm dihydropyridine (DHP) Cấu trúc - Tác động
+ Sự gia tăng half-life (35h) và giảm thanh thải cho phép amlodipin sử dụng một liều 1 lần/ngày so với 2 hay 3 liều đối với nifedipin. T1/2 của amlodipine dài hơn nifedipine???
+ Thời gian để thuốc có hoạt tính của amlodipin nhanh hơn nifedipin.
THUỐC ĐỐI KHÁNG (CHẸN) CALCI (CCBs)
Nhóm dihydropyridine (DHP) Cấu trúc - Tác động
+ Chọn lọc nhiều hơn trên cơ trơn mạch máu
+ Được dùng dưới dạng muối của acid benzensulfonic + Dùng dưới dạng kết hợp với olmesartane trong điều trị cao huyết áp.
DHP thế hệ thứ 2
THUỐC ĐỐI KHÁNG (CHẸN) CALCI (CCBs)
58
Nhóm dihydropyridine (DHP) Sự chuyển hóa DHPs
+ DHP bị oxy hóa thành chất tương đồng pyridin, tiếp theo là sự thủy giải 1 nhóm ester hoặc ở C3 hay C5 bởi esterase.
+ Dihydropyridin được chuyển hóa chủ yếu bởi CYP3A4
THUỐC ĐỐI KHÁNG (CHẸN) CALCI (CCBs)
Nhóm dihydropyridine (DHP)
+ Phổ IR + Phổ UV + Điểm chảy + SKLM
+ Phản ứng màu KIỂM NGHIỆM
THUỐC ĐỐI KHÁNG (CHẸN) CALCI (CCBs)
60
Nhóm dihydropyridine (DHP)
Định lượng: Phương pháp ……….
KIỂM NGHIỆM
Dissolve 0.1300g in a mixture of 25 mL of 2-methyl-2-propanol R and 25 mL perchloric acid solution R. Titrate with 0.1M cerium sulfate using 0.1mL of ferroin R as indicator. Titrate slowly towards the end of the titration. Carry out a blank titration.
1 mL of 0.1M cerium sulfate is equivalent to 17.32 mg of C17H18N2O6
THUỐC ĐỐI KHÁNG (CHẸN) CALCI (CCBs)
Nhóm Phenylalkylamines (PAAs)
SAR
+ Dạng L (tả triền) của thuốc là dạng có hoạt tính duy nhất + Hai nhóm phenyl quan trọng trong hoạt tính
+ Tiapamil được cho là hiệu quả hơn các thuốc chẹn calci khác trong nhồi máu cơ tim cấp. Do tăng tính thân ???
THUỐC ĐỐI KHÁNG (CHẸN) CALCI (CCBs)
62
Nhóm Phenylalkylamines (PAAs)
Verapamil Injection Verapamil Tablets
Prolonged-release Verapamil capsules Prolonged-release Verapamil Tablets
VERAPAMIL
(2RS)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]
(methyl)amino]-2-(1-methylethyl)pentanenitrile hydroclorid
IDENTIFICATION
First identification B, D
Second identification A, C, D
A. Ultraviolet and visible absorption spectrophotometry (2.2.25) B. Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24)
C. Thin-layer chromatography (2.2.27)
D. Its gives reaction (b) of chlorides (2.3.1)
THUỐC ĐỐI KHÁNG (CHẸN) CALCI (CCBs)
Nhóm Phenylalkylamines (PAAs)
Verapamil Injection Verapamil Tablets
Prolonged-release Verapamil capsules Prolonged-release Verapamil Tablets
VERAPAMIL
(2RS)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]
(methyl)amino]-2-(1-methylethyl)pentanenitrile hydroclorid
TESTS
Solution S
Dissolve 1.0g in carbon dioxide-free water R while gently heating and dilute to 20.0 mL with the same solvent
Appearance of solution
pH (2.2.3): 4.5 to 6.0 for solution S
Optical rotation (2.2.27): -0.10o to +0.10o determined on solution S.
THUỐC ĐỐI KHÁNG (CHẸN) CALCI (CCBs)
64
Nhóm Phenylalkylamines (PAAs)
Verapamil Injection Verapamil Tablets
Prolonged-release Verapamil capsules Prolonged-release Verapamil Tablets
VERAPAMIL
(2RS)-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]
(methyl)amino]-2-(1-methylethyl)pentanenitrile hydroclorid
ASSAY
Dissolve 0.400g in 50 mL of anhydrous ethanol R and add 5.0 mL of 0.01 M hydrocloric acid. Titrate with 0.1 M sodium hydroxyde, determining the end-point potentiometrically (2.2.20). Measure the volume added between the 2 points of inflexion.
1 mL of 0.1 M sodium hydroxyded is equivalent to 49.11 mg of C27H39ClN2O4
THUỐC ĐỐI KHÁNG (CHẸN) CALCI (CCBs)
Nhóm Benzothiazepin
Nhóm thế alkylaminoalkyl ở N5 đóng vai trò quan trọng trong hoạt tính của BTZs, loại nhóm thế N5 bằng cách dealkyl hóa.
→ Bất hoạt hợp chất này.
+ Diltiazem được sử dụng ở dạng muối HCl + Sử dụng tương tự verapamil
THUỐC ĐỐI KHÁNG (CHẸN) CALCI (CCBs)
66
Calcium chanel blockers - CCBs Tác dụng phụ:
+ Các dạng bào chế phóng thích chậm (long acting – tác dụng kéo dài) sẽ gây ra một sự tăng chậm hơn nồng độ DHP trong máu, điều này gây ra tác dụng phụ ít hơn khi so sánh dạng tác dụng nhanh
+ Nhức đầu, giãn mạch cấp tính, đỏ bừng (flushing), tim đập nhanh là tác dụng phụ ít phổ biến đối với alkylphenylamin khi so với DHP.
+ Táo bón được xem là tác dụng phụ đặc trưng đối với nhóm phenylalkylamin do khả năng tương tác với kênh calci của cơ trơn trong ruột.
+ Tác dụng phụ của benzothiazepin dường như là phụ thuộc liều (bao gồm nhức đầu, phù)