chương 7 bào chế thuốc đặt

2. Phân loại và đặc điểm thuốc đặt. ĐẶC ĐIỂM * Về hình dáng, kích thước và khối lượng - Thuốc đạn thường có 3 dạng chính: hình trụ, hình nón và hình thuỷ lôi. Đường kính từ 8 - 10 mm, chiều dài 30 - 40 mm, khối lượng 1 - 3 g. - Thuốc trứng cũng có 3 dạng: hình cầu (Globula), hình trứng (Ovula) và hình lưỡi (Pessaria). Khối lượng từ 2 - 4g. - Thuốc bút chì có hình trụ, một đầu nhọn, đường kính 1 - 4mm, chiều dài 6 – 20cm, khối lượng từ 0,5 – 4g. * Về tác dụng Thuốc đạn, thuốc trứng có TD tại chỗ để sát trùng, giảm đau, cầm máu, làm dịu, săn se, chống nấm,... hoặc có TD toàn thân như an thần gây ngủ, hạ sốt giảm đau, chữa hen phế quản, chữa thấp khớp, sốt rét, tim mạch,... Thuốc niệu đạo có tác dụng sát trùng tại chỗ.

1 Định nghĩa.

Thuốc đạn (thuốc đặt) là những dạng thuốc phân liều, có thể rắn ở nhiệt độ thường, khi đặt vào các hốc tự nhiên của cơ thể thì chảy lỏng hoặc hòa tan trong niêm dịch để giải phóng dược chất, nhằm gây tác dụng điều trị tại chỗ hoặc tác dụng toàn thân

PHÂN LOẠI

Theo vị trí đặt, thuốc đặt được phân thành 3 loại:

-Đặt trực tràng (thuốc đạn)

-Đặt âm đạo (thuốc trứng)

-Đặt niệu đạo hoặc các hốc nhỏ hơn hoặc các lỗ rò (thuốc bút chì)

ĐẶC ĐIỂM

* Về hình dáng, kích thước và khối lượng

- Thuốc đạn thường có 3 dạng chính: hình trụ, hình nón và hình thuỷ lôi Đường kính từ 8 - 10 mm, chiều dài 30 - 40 mm, khối lượng 1 - 3 g

- Thuốc trứng cũng có 3 dạng: hình cầu (Globula), hình trứng (Ovula) và hình lưỡi (Pessaria) Khối lượng từ 2 - 4g

- Thuốc bút chì có hình trụ, một đầu nhọn, đường kính 1 - 4mm, chiều dài 6 – 20cm, khối lượng từ 0,5 – 4g

* Về tác dụng

Thuốc đạn, thuốc trứng có TD tại chỗ để sát trùng, giảm đau, cầm máu, làm dịu, săn se, chống nấm, hoặc có TD toàn thân như an thần gây ngủ, hạ sốt giảm đau, chữa hen phế quản, chữa thấp khớp, sốt rét, tim mạch, Thuốc niệu đạo có tác dụng sát trùng tại chỗ

3.1 Sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn

Do đặc điểm sinh lý riêng, trực tràng có hệ tĩnh mạch dày đặc được chia thành 3 vùng: tĩnh mạch trực tràng dưới, tĩnh mạch trực tràng giữa và tĩnh mạch trực tràng trên

Hình Sơ đồ tĩnh mạch tuần hoàn vùng trực tràng

3.1 Sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn

Sau khi đặt vào trực tràng, viên thuốc được chảy lỏng hoặc hòa tan trong niêm dịch, dược chất được giải phóng và hấp thu vào cơ thể theo các đường sau:

- Đường thứ nhất: theo TM trực tràng dưới và TM trực tràng giữa qua TMC dưới rồi vào hệ tuần hoàn chung k qua gan

- Đường thứ hai: theo TM trực tràng trên vào TMC qua gan rồi vào hệ tuần hoàn chung

- Đường thứ ba: theo hệ lympho rồi vào hệ tuần hoàn

Thực tế lượng DC hấp thu theo hệ lympho là không đáng kể, có thể xem như từ dạng thuốc đạn dược chất được hấp thu vào cơ thể theo 2 đường trên là chủ yếu

3.1 Sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn

Nếu thuốc đặt ở vùng TM trực tràng dưới thì lượng DC được hấp thu theo đường thứ nhất là 70% và theo đường thứ hai là 30%, còn nếu như viên thuốc đặt ở vùng TM trực tràng giữa thì tỷ lệ dược chất được hấp thu theo mỗi đường là 50%

3.1 Ảnh hưởng của các yếu tố sinh học tới sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn.

- Niêm dịch:

Trực tràng của người chỉ có một lượng nước rất nhỏ, chừng 3ml, được gọi là niêm dịch trực tràng

Sau khi được giải phóng khỏi tá dược, chỉ dưới dạng hòa tan trong niêm dịch dược chất mới được hấp thu qua niêm mạc vào hệ tuần hoàn chung

Niêm dịch được coi là dung môi cần thiết để hòa tan dược chất

► cơ thể bị mất nước do bệnh lý hoặc táo bón… thì sự hấp thu DC khó khăn, ngược lại trực tràng được thụt rửa trước khi đặt thuốc thì sự hấp thu DC được thuận lợi hơn

3.1 Ảnh hưởng của các yếu tố sinh học tới sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn.

- Độ pH của niêm dịch trực tràng:

Có pH từ 7,6 - 8, hơi kiềm so với máu và không có khả năng đệm DC từ thuốc đạn có thể làm thay đổi

pH của niêm dịch Những dược chất có tính acid hoặc base yếu, ít phân ly, không làm thay đổi pH của niêm dịch thì được hấp thu nhanh qua niêm mạc trực tràng Ngược lại, những dược chất có tính acid hoặc base mạnh làm thay đổi pH của niêm dịch, đều chậm hấp thu qua niêm mạc

- Sự co bóp của trực tràng:

Sự co bóp và nhu động của trực tràng giúp cho dược chất được hòa tan và khuếch tán nhanh qua niêm mạc, còn lớp chất nhày phủ trên bề mặt trực tràng sẽ làm chậm sự khuếch tán và hấp thu qua niêm mạc

3.1 Ảnh hưởng của các yếu tố sinh học tới sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn.

- Hệ tĩnh mạch trực tràng:

Hệ tĩnh mạch trực tràng dày đặc, tuần hoàn với lưu lượng 50ml/ 1 phút là rất có ý nghĩa với sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn, đặc biệt theo tĩnh mạch trực tràng dưới và giữa, dược chất được chuyển vào

hệ tuần hoàn chung không qua gan

Nếu như dùng những tá dược chảy lỏng hoặc hòa tan nhanh vào niêm dịch để cố định được viên

thuốc ở vùng tĩnh mạch trực tràng dưới thì hoàn toàn có thể tăng sinh khả dụng của thuốc, vì tránh cho

dược chất không phải qua gan lần đầu

3.2 Ảnh hưởng của các yếu tố dược học tới sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn.

* Ảnh hưởng của dược chất

- Độ tan :

Khả năng hoà tan của thuốc trong dịch tràng quyết định tốc độ và mức độ hấp thu qua niêm mạc Dược chất muốn được hấp thu tốt qua niêm mạc trực tràng phải có hệ số phân bố D/N hợp lý

- Dẫn chất khác nhau của dược chất:

Dẫn chất khác nhau của cùng một dược chất được hấp thu ở mức độ khác nhau qua niêm mạc trực tràng Hydrocortison từ thuốc đạn được điều chế với tá dược Witepsol H15 được hấp thu khoảng 30% trong khi dẫn chất acetyl của nó được hấp thu khoảng 60%

3.2 Ảnh hưởng của các yếu tố dược học tới sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn.

* Ảnh hưởng của dược chất

- Mức độ ion hóa:

Những DC ở trạng thái ít phân ly được hấp thu nhanh qua niêm mạc trực tràng và ngược lại Sử dụng thêm các chất có khả năng đệm, điều chỉnh pH của niêm dịch đến 1 giá trị thích hợp mà ở đó dược chất ít phân ly để tăng hấp thu DC

- Kích thước của các tiểu phân phân tán:

Với DC ít tan thì KTTP ảnh hưởng đáng kể đến mức độ hấp thu do dạng thuốc càng mịn thì bề mặt tiếp xúc càng lớn, quá trình hòa tan và hấp thu càng nhanh Thường sử dụng bột siêu mịn để BC

KTTP testosteron 2-3µm có mức độ hấp thu khoảng 65% trong khi với KT 120µm hấp thu không đáng kể

3.2 Ảnh hưởng của các yếu tố dược học tới sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn.

* Ảnh hưởng của tá dược

TD béo có nhiệt độ nóng chảy thấp, mức độ giải phóng và hấp thu DC tốt hơn các TD béo có nhiệt độ

nóng chảy cao hơn.

- các DC dễ tan trong nước thì được giải phóng và hấp thu tốt từ các tá dược béo.

- Các DC ít tan trong nước thì được giải phóng và hấp thu tốt từ các tá dược thân nước.

3.2 Ảnh hưởng của các yếu tố dược học tới sự hấp thu dược chất từ thuốc đạn.

* Ảnh hưởng của chất diện hoạt.

Chất diện hoạt làm tăng khả năng giải phóng và hấp thu DC theo các cơ chế:

- Tăng khả năng hòa tan của các dược chất ít tan.

- Thay đổi hệ số phân bố dầu / nước của DC.

- Làm giảm sức căng bề mặt và làm sạch màng nhày phủ trên niêm mạc trực tràng.

- Tăng khả năng hấp thu của niêm mạc.

Trong 1 số TH, thêm chất DH làm tăng độ độc của dược chất

Thuốc đặt cần phải đạt những tiêu chất lượng sau:

- Hình dạng, kích thước và khối lượng phù hợp nơi đặt thuốc, sai số về khối lượng từng viên so với m

1 Yêu cầu đối với tá dược thuốc đặt:

- Phải giải phóng dược chất nhanh, tạo điều kiện cho dược chất hấp thu dễ dàng

- Thích hợp với nhiều loại dược chất, không gây tương kỵ với các dược chất đó, có khả năng tạo với các dược chất thành hỗn hợp đồng đều

- Thích hợp với nhiều phương pháp điều chế: đổ khuôn, nặn hoặc ép khuôn

- Vững bền, không bị biến chất trong quá trình bảo quản và không gây kích ứng niêm mạc nơi đặt

►Thực tế không có tá dược nào đáp ứng đầy đủ các yêu cầu trong mọi trường hợp Tùy theo dạng thuốc, tính chất lý, hóa học của DC mà lựa chọn tá dược thích hợp để thu được thuốc đặt đáp ứng yêu cầu

Dựa vào khả năng hòa tan và cơ chế giải phóng DC chia thành 3 nhóm:

• Nhóm 1:

Các TD béo không tan trong nước nhưng chảy lỏng ở thân nhiệt để gp DC Gồm 2 phân nhóm:

- Các dầu, mỡ, sáp (bơ cacao và các chất thay thế bơ cacao: copraol, bơ dừa, butyrol…)

- Các dẫn chất của dầu, mỡ, sáp (các dầu mỡ hydrogen hóa: Astrafat, Xalomat, Suppositol…; các triglycerid bán tổng hợp: Witepsol H/ W/ S/ E…)

Dựa vào khả năng hòa tan và cơ chế giải phóng DC chia thành 3 nhóm:

• Nhóm 2:

Các TD thân nước, hòa tan trong niêm dịch để gp DC Gồm 2 phân nhóm:

- Các keo thân nước có nguồn gốc tự nhiên (gelatin glycerin, Pharmagel A và B; thạch…)

- Các keo thân nước có nguồn gốc tổng hợp (PEG…)

• Nhóm 3:

Các TD nhũ hóa, vừa có khả năng chảy lỏng, vừa có khả năng nhũ hóa để gp DC (Monnolen, Tween 61….)

Có 3 phương pháp:

- PP đun chảy đổ khuôn

- PP nặn

- PP ép khuôn

1 Phương pháp đun chảy đổ khuôn

Nguyên tắc: dược chất được hoà tan hoặc phân tán trong tá dược đã được đun chảy, sau đó đổ vào khuôn có thể tích nhất định ở nhiệt độ thích hợp

Phương pháp này là phương pháp thông dụng nhất, được nhiều nước áp dụng ở cả quy mô nhỏ lẫn quy mô công nghiệp

Tiến hành qua 2 giai đoạn:

- Chuẩn bị dụng cụ và nguyên liệu

- Phối hợp dược chất vào tá dược và đổ khuôn

1 Phương pháp đun chảy đổ khuôn

1.1 Chuẩn bị dụng cụ và nguyên liệu

Dụng cụ

 Ở quy mô nhỏ:

Dùng cối chày để nghiền dược chất; chén sứ để đun chảy tá dược và phối hợp dược chất vào tá dược.Các khuôn bằng đồng, chất dẻo, có hình viên thích hợp có thể tháo lắp dễ dàng để lấy thuốc ra khỏi khuôn

Dụng cụ phải được rửa sạch và tiệt trùng Khuôn sau khi được tiệt trùng phải được bôi trơn để viên thuốc không dính khuôn Nếu thuốc được điều chế với tá dược béo thì bôi trơn bằng cồn xà phòng, với tá dược thân nước thì bôi trơn bằng dầu parafin Sau đó làm lạnh khuôn Nếu tá dược có khả năng co rút thể tích tốt thì không cần phải bôi trơn khuôn khi điều chế

1 Phương pháp đun chảy đổ khuôn

1.1 Chuẩn bị dụng cụ và nguyên liệu

Dụng cụ

 Ở quy mô công nghiệp:

SD máy tự động bơm khối thuốc đã được đun chảy vào những khuôn đồng thời cũng là bao bì cho viên thuốc

1 Phương pháp đun chảy đổ khuôn

1.1 Chuẩn bị dụng cụ và nguyên liệu

Hệ số thay thế (HSTT) thuận (E) của 1 chất so với tá dược là lượng chất đó chiếm 1 thể tích tương đương 1g tá dược khi đổ khuôn

HSTT nghịch (F = 1/E) của 1 chất so với tá dược là lượng tá dược chiếm thể tích tương đương 1g chất đó khi đổ khuôn

Cách tính HSTT của dược chất với 1 TD:

E2 = E1 d1 / d2

E2 là HSTT của DC với TD khác

E1 là HSTT của DC với bơ ca cao

d1 là khối lượng riêng của bơ ca cao

d2 là khối lượng riêng của tá dược khác

1 Phương pháp đun chảy đổ khuôn

1.2 Phối hợp dược chất vào tá dược và đổ khuôn

Phối hợp DC vào TD đã được đun chảy bằng 3 cách: hoà tan, nhũ hoá hoặc trộn đều đơn giản Để khối thuốc nguội đến gần nhiệt độ đông đặc, đổ vào khuôn đã được tiệt trùng, bôi trơn và làm lạnh Cần lưu ý:

- Trong lúc để nguội và đổ khuôn phải khuấy đều để tránh lắng đọng, đặc biệt khi thuốc có cấu trúc kiểu hỗn dịch

- Phải đổ đầy và cao hơn bề mặt khuôn 1 - 2 mm

- Phải đổ nhanh và liên tục để tránh tạo ngấn

- Sau đó làm lạnh ngay để thuốc đông rắn hoàn toàn, tránh tách lớp Khi khối thuốc đông rắn hoàn toàn dùng dao gạt phần thừa ở phía trên, tháo khuôn để lấy viên ra

- Gói viên trong giấy chống ẩm, dán nhãn đúng quy định, bảo quản nơi mát

1 Phương pháp đun chảy đổ khuôn

1.2 Phối hợp dược chất vào tá dược và đổ khuôn

- Khuôn kim loại, cỡ viên thường thay đổi từ 1 - 2,5g, số lượng viên trong một khuôn có thể từ 6 - 100 viên Hai nửa của khuôn được ghép lại với nhau bằng những đinh ốc

- Khuôn chất dẻo, các viên có thể được gắn kết với nhau thành từng dãy dài và được cắt thành từng đoạn với số lượng viên mong muốn Một ưu điểm của khuôn loại này là nếu viên thuốc chảy lỏng trước khi

sử dụng nó có thể được làm đông đặc lại và vẫn giữ được hình dạng viên thuốc ban đầu Khuôn loại này có thể tạo viên có khối lượng từ 1 - 5g, khuôn có nhiều màu sắc khác nhau

- Thêm dần từng phần tá dược trộn đều

- Tiếp tục nghiền và lèn kỹ cho đến khi được khối thuốc dẻo dai

- Dùng thước bẹt và bàn chia lăn viên lăn thành đũa viên hình trụ

- Dùng dao chia thành các phần bằng nhau, sửa thành hình viên phù hợp vào nơi đặt

3 Phương pháp ép khuôn

Về nguyên tắc phương pháp này phải chế khối thuốc giống như phương pháp nặn, sau cho khối thuốc vào những thiết bị kiểu pittong ép khối thuốc vào các khuôn có hình thù và kích thước phù hợp với nơi đặt thuốc

Nguyên tắc của hai phương pháp trên là dược chất mịn được trộn đều vào tá dược rắn đã được xát nhỏ (không dùng nhiệt), sau đó, tạo viên có hình dạng, kích thước và khối lượng thích hợp với nơi đặt thuốc Hiện nay hai phương pháp này ít được sử dụng.

Ưu điểm:

- KTBC đơn giản

- Không cần dùng dụng cụ phức tạp

Nhược điểm:

- Khó phân tán dược chất đều vào tá dược

-Chỉ điều chế được với các TD béo.

- Viên thuốc không đẹp (ép khuôn đẹp cho viên đẹp hơn).

- Không đảm bảo vệ sinh vô khuẩn

- Chỉ điều chế được 1 số lượng nhỏ viên thuốc.

- Xác định khả năng giải phóng dược chất.

+ Phương pháp hòa tan trực tiếp

+ Phương pháp khuếch tán qua màng

bán thấm

- Nghiên cứu invivo