chương 2 bào chế dung dịch thuốc

1.1. Định nghĩa và đặc điểm:ĐN: DD thuốc là những chế phẩm lỏng, được điều chế bằng cách hòa tan một hoặc nhiều DC trong một DM hoặc HHDM. Dung dịch thuốc có thể dùng trong hoặc ngoài.Đặc điểm:. Là dạng thuốc lỏng đồng thể, một pha. Gồm 3 loại: DD thật, DD keo, DD cao phân tử.

BÀO CHẾ - GMP I

Giảng viên: Nguyễn Ngọc Thạch

Thuốc tiêm – thuốc nhỏ mắt

Các dạng thuốc điều chế bằng phương pháp chiết xuất

Nhũ tương và hỗn dịch thuốc

3 Kỹ thuật điều chế dung dịch thuốc

4 Một số dung dịch thuốc dùng ngoài

1.1 Định nghĩa và đặc điểm:

-ĐN: DD thuốc là những chế phẩm lỏng, được điều chế bằng cách hòa

tan một hoặc nhiều DC trong một DM hoặc HHDM Dung dịch thuốc có thể dùng trong hoặc ngoài

- Đặc điểm:

Là dạng thuốc lỏng đồng thể, một pha

Gồm 3 loại: DD thật, DD keo, DD cao phân tử

Phân loại hệ phân tán theo kích thước tiểu phân phân tán

 Theo trạng thái tập hợp:

- DD chất rắn/ chất lỏng: NaCl trong nước.

- DD chất lỏng/ chất lỏng: Hỗn hợp cồn nước

-DD chất khí/ chất lỏng: Clo trong nước  Acid clohydric

 Theo bản chất dung môi:

- DD nước: Dung môi là nước

- DD dầu: Dung môi là dầu

-DD cồn: Dung môi là cồn

 Theo xuất xứ công thức pha chế:

Theo công thức trong Dược điển: DD dược dụng Pha chế theo đơn: DD pha chế theo đơn.

1.3 Ưu nhược điểm:

 Ưu điểm:

- So với các dạng thuốc rắn (bột, viên, nang):

Dễ nuốt (đặc biệt là với trẻ em, người cao tuổi: chuyển rắn->lỏng) Hấp thu nhanh: Qúa trình SDH không qua GP, HT

Ít kích ứng niêm mạc: do DC đã bị pha loãng

KTBC tương đối đơn giản, đầu tư không cao

- So với hỗn dịch: chia liều chính xác hơn

+ DC kém ổn định, tuổi thọ ngắn hơn dạng

thuốc rắn

+ Dễ bị nhiễm khuẩn, nhất là dd nước

+ Vị khó chịu: do DC đã hòa tan

+ Chia liều kém chính xác hơn các dạng phân liều + Tỉ lệ hư hao trong sản xuất cao hơn thuốc rắn + Cồng kềnh, khó vận chuyển và bảo quản

thuốc

DC vào cơ thể, ảnh hưởng trực tiếp đến độ ổn định của thuốc (không gọi là tá dược: vehicle)

- Với thuốc uống: uống vào cơ thể, hấp thu cùng DC

- Với thuốc dùng ngoài: phối hợp với tác dụng của DC

- Với thuốc tiêm: Đạt yêu cầu riêng

- Diện hoà tan rộng: hòa tan được nhiều loại DC

điện môi

80 Nước Muối vô cơ, hữu cơ

50 Các glycol Đường, tanin

30 Ethanol, methanol Dầu thầu dầu

20 Aldehyd, ceton, alcol bậc cao,

ether, este Nhựa, tinh dầu, alcaloid,phenol

5 Benzen, CCl4, ether dầu hoả,

dầu, khoáng vật, dầu thực vật Chất béo, parafin, các hydrocacbon

Dùng HH DM làm thay đổi hằng số điện môi, độ phân cực

=> Thay đổi khả năng hòa tan => Vận dụng trong BC

2.4 Nước tinh khiết:

-Sử dụng rộng rãi nhất: rẻ, không độc, hòa tan nhiều DC phân cực

- Điều chế: Làm tinh khiết từ nước uống bằng pp:

Cất Trao đổi ion Thẩm thấu ngược Siêu lọc

-Ứng dụng: Điều chế các chế phẩm không yêu cầu độ vô khuẩn và chất gây sốt.

2.4.1 Nước cất:

- Điều chế bằng PP cất.

- Xử lý nguồn nước trước khi cất: nước sinh hoạt

Loại tạp cơ học: phèn, lắng gạn, lọc

Loại tạp hữu cơ: thuốc tím (KMnO4)

Loại tạp bay hơi (amoniac): phèn KAl(SO4)2, đun sôi Loại tạp vô cơ (CaHCO3, MgHCO3):làm mềm

2.4.1 Nước cất:

- Thiết bị điều chế nước cất:

(nồi cất nước hay máy cất nước) Gồm các bộ phận: Nồi bốc hơi (nồi đun)

Nắp và bộ phận dẫn hơi

Bộ phận ngưng tụ

Bình hứng

2.4.1 Nước cất:

- Một số điểm cần chú ý trong quá trinh cất nước:

Cho nước đến 2/3 dung tích nồi đun.

Xả hơi nước 5 - 10 phút (không làm lạnh).

Cất đến 1/4 lượng nước ban đầu ( không liên tục) Với nồi cất liên tục phải dùng nước làm lạnh là nước tinh khiết hay nước đã xử lý.

- PP điều chế:

.Loại tạp ion bằng cột trao đổi ion (R+OH- ; R-H+)

R+-OH- anionit (chất trao đổi anion).

R H+ cationit (chất trao đổi cation).

- Cột cation/ dạng acid -> Hấp thụ cation

2-N ư ớ c k h o á n g

Nước SH Lắng lọc Cationit Anionit

K.tra chất lượng nước KK bằng đồng hồ đo điện trở

(Hoàn nguyên nhựa cationit bằng dd HCl 3-6% & anionit bằng

dd NaOH 3-4%)

2.4.2 Nước khử khoáng:

- Chất lượng và ứng dụng:

Tạp vô cơ: tinh khiết hoá học cao

Tạp hữu cơ, vi sinh, cơ học: không loại hết

Có thể hòa tan tạp từ nhựa

Dùng rửa chai lọ, pha thuốc uống, dùng ngoài, điều chế nước cất

So sánh chất lượng một số loại nước BC bằng pp khác nhau

Tạp Tr đổi ion Thẩm thấu Siêu lọc Cất

Đặc điểm:

Diện hòa tan rộng hơn N (cả DC it phân cực: tinh dầu)

Tăng độ tan và hạn chế thủy phân DC

Trộn lẫn với nước, glycerin ở bất kỳ tỉ lệ nào

Có TD riêng: dùng ngoài sát khuẩn (15%), uống dễ hấp thu

Có khả năng bay hơi, cháy, nổ, tủa protein, albumin…

- Vận dụng:

Pha dd cồn dùng ngoài: cồn iod, benzosali,…(bảo quản chổ mat)

Tạo hỗn hợp DM với glycerin-nước, tăng độ tan và độ ổn định cho: dung dịch, elixir,…

-Hòa tan các chất ít tan hoặc không tan trong nước (chất màu, tinh dầu, nhựa )

- Khan nước, trộn lẫn được với nước,

- Tăng độ ổn định DC dễ bị thủy phân

-PG cải thiện tính thấm qua màng sinh học của DC thấm kém (Dùng trong và ngoài)

PEG 200, 400: cách dùng giống PG

.Hòa tan DC không phân cực: chất béo, tinh dầu,

vitamin, anca.base, hocmon,…

Cơ thể hấp thu được: dầu lạc, vừng, dừa, thầu dầu,

oliu, hướng dương,…

Dễ bị ôi khét (thêm chất chống oxh: BHA, BHT, )

Độ nhớt cao (hòa tan nóng), khó lọc (giấy lọc thô, lọc nóng)

-Vận dụng: Pha dung dịch dầu uống hay đóng nang mềm: dd

vitamin A,D,E,…(không nhiều)

2.9 Dầu parafin (Dầu khoáng):

Hòa tan các chất không ph.cực (tinh dầu, chất béo, )

3.1.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ tan:

- Tính chất lý hóa của dược chất:

Cấu trúc hóa học: nhóm thân nước (OH, NH 2 , SH…), nhóm không bền (oxi hóa, thủy phân, )

Dạng muối: Diclofenac, dexamethason,

Dạng ester: cloramphenicol, erythromycin…

Trạng thái kết tinh – VĐH

- Nhiệt độ hòa tan: Chú ý phân tử kết tinh ngậm nước

3.1.1 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ tan:

- pH dung dịch:

Với acid yếu:

Với base yếu:

Chất lưỡng tính: Tùy thuộc vào điểm đẳng điện

Vận dụng pH để làm tăng độ tan cần chú ý đến độ ổn định DC và yêu cầu của chế phẩm

- Tạo dẫn chất dễ tan (không làm thay đổi TD dược lý)

Iod

Kali iodid

Nước cất vđ

1 g 2g 100ml

- Dùng các chất trung gian thân nước:

Các chất này làm trung gian liên kết giữa phân tử DC và DM Cafein - natri benzoat, natri salicylat…Quinin - urethan

3.1.2 Giải pháp làm tăng độ tan:

- Dùng chất diện hoạt: pha nước súc miệng

Nước tinh khiết vừa đủ 100 ml

Phần lớn các chất diện hoạt có vị đắng và độc tính cao nên chú ý khi pha chế dung dịch thuốc uống

3.1.2 Giải pháp làm tăng độ tan:

- Dùng hỗn hợp DM: Thay đổi độ phân cực của DM Elixir theophylin

s  C )

3.1.3 Giải pháp làm tăng tốc độ tan:

PT tốc độ hòa tan Noyes – Withney:

A : Là diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với dung môi Cs :

Là nồng độ bão hoà của dược chất

Ct: Là nồng độ dược chất tại thời điểm t

dt h

3.1.2 Giải pháp làm tăng tốc độ tan:

- Ngiền mịn DC: Tăng A (bột siêu mịn: pred…, dexa…)

- Đun nóng DM: Tăng D, áp dụng khi:

DC khó tan, chịu nhiệt DM có độ nhớt cao: dầu, glycerin, PEG,…

Nhiệt độ phòng thấp Đun nóng tác động vào cả độ tan và tốc độ tan

3.1.3 Giải pháp làm tăng tốc độ tan:

- Khuấy trộn: giảm h, tăng ∆C:

dt  h (C

Khuấy cơ học: thùng pha có cánh khuấy (kín).

Khuấy từ: quy mô PTN Siêu âm

Pha dd keo, dd cao phân tử: tránh khuấy trộn mạnh vì dễ tạo bọt

- Chất ít tan trước, chất dễ tan sau.

- Pha hỗn hợp DM trước

- Chất làm tăng độ tan trước DC sau.

-Sử dụng DM trung gian: hoà tan DC vào DM trung gian trước rồi phối hợp từ từ vào DD.

-Các chất chống oxy hoá, các hệ đệm, chất bảo quản: hoà tan trước khi hoà tan DC.

3.1 Hòa tan

3.1.4 Thứ tự hòa tan: theo nguyên tắc sau

-Cao mềm, cao đặc: hoà tan vào siro hoặc glycerin, có thể đun nóng để làm giảm độ nhớt và tăng tốc độ hòa tan

-Các chất làm thơm, dễ bay hơi: hòa tan sau, trong dụng cụ kín

a.KT tiểu phân rắn > KT lỗ lọc b, c: KT tiểu phân rắn < KT lỗ lọc

3.2.1 Vật liệu lọc: SV đọc tài liệu

nhỏ: bông, giấy, vải: phểu trên giá, ống lọc,…

- Lọc áp suất giảm: lọc trong, phễu xốp, màng lọc

-Lọc áp suất cao: lọc trong, lọc loại khuẩn: màng lọc, nến lọc (bơm nén, năng suất cao)

3.2.2 Phương pháp lọc

Kích thước một số màng lọc và kiểu lọc

Dung dịch thuốc nước (gọi tắt là thuốc nước) là dạng thuốc được điều chế bằng cách hoà tan một hoặc nhiều dược chất trong dung môi là nước.-Phân loại:

Thuốc nưước có tên gọi riêng để chỉ nội dung thuốc và mục đích điều trị: thuốc nhỏ mắt, nhỏ tai, nhỏ mũi, thuốc rà miệng, thuốc xúc miệng, thuốc thụt trực tràng

Ví dụ: Dung dịch Acid Boric 3% (DĐVNI)

Hoà tan đặc biệt tạo dẫn chất dễ tan: I2 + KI

<=> phức KI3

Tạo dẫn chất dễ tan, hh DM, chất diện hoạt…

Vớ dụ:

* Phương phỏp tạo chất dễ tan

Dung dịch Iod 1% - Dung dịch Lugol (DĐVN I)

Iod 1gKali iodid 2gNước cất vđ 100ml

VD: DD Chì acetat base

Chì acetat 30gChì oxyd 10gNước cất 70g

Dược chất tạo thành theo PƯ: xảy ra chậm ở t0 thường nên dùng t0 cao

Pb(CH3COO)2.3H2O + PbO  Pb(CH3COO)2.Pb(OH)2 + 2H2O

KTBC: Hoà tan chì acetat trong 80ml nước, thêm chì oxyd tán mịn, đun, khuấy đến khi hết màu Đậy, để lắng, lọc nóng vào chai

cùng tên với dược chất, các chất điện giải, các chất tạo muối kém tan với dược chất Cần tạo nồng độ thấp (pha loãng) để không làm tủa hoặc làm giảm độ tan của dược chất

VD:

Codein phosphat 0,5gNatri bromid 10g

Nước cất vừa đủ 200ml

Codein phosphat (dễ tan) + Br-  Codein hydrro bromid (ít tan)

KTBC: Hoà riêng thành 2 dung dịch loãng rồi phối hợp

hoà tan dược chất, dung dịch dược chất vào trong siro đơn hoặc hoà tan đường trong dung dịch dược chất, dùng để uống.

-Theo cách hoà tan đường: Siro chế nóng và siro chế nguội

-Theo mục đích sử dụng: Siro dùng làm chất dẫn và siro thuốc

2.3 Thành phần:

- Dược chất

- Dung môi: nước

- Đường: saccarose, glucose, manitol, sorbitol,…

* Các bước:

- Điều chế siro đơn

- Chuẩn bị dung dịch dược chất (nếu cần)

- Hoà tan dược chất, phối hợp dung dịch dược chất vào siro đơn

- Hoàn chỉnh chế phẩm

Kiểm tra C đường

Kiểm tra C đường

• - Chia nhỏ lượng dung môi

Điều chế siro đơn: chế nóng hoặc chế nguội2.4.1 PP hoà tan dược chất, dung dịch dược chất vào siro đơn

thích hợp để hoà tan, tạo thành dung dịch dược chất

Nếu dược chất là các dịch chiết dược liệu: cô đặc và phối hợp với siro đơn theo tỷ lệ: DCDL/Siro đơn= 1/10

- Hoà tan dược chất, phối hợp dung dịch dược chất vào siro đơn:

Có thể đun nóng nhẹ để dễ hoà tan

Siro đơn có thể trộn lẫn với các dung môi phân cực

- Hoàn chỉnh chế phẩm:

Siro thuốc được lọc trong bằng PP lọc nóng, kiểm tra các chỉ tiêu chất

lượng trước khi đóng gói

2.4.2 PP hoà tan đường vào dung dịch dược chất

• áp dụng cho hầu hết các siro thuốc do dễ điều chế dung dịch dược chất và phối hợp

• đường cũng như các chất phụ

* Các bước:

- Chuẩn bị dung dịch dược chất

- Hoà tan đường vào dung dịch dược chất

- Đưa nồng độ đường về giới hạn quy định

- Làm trong siro

- Hoàn chỉnh chế phẩm

- Hoà tan đường vào dung dịch dược chất:

Có thể hoà tan nóng hoặc hoà tan nguội (như chế siro đơn)

Chọn PP tuỳ theo tính chất của dược chất

- Đưa nồng độ đường về giới hạn quy định:

Kiểm tra nồng độ đường: tỷ trọng kế, phù kế Baume, nhiệt kế, cân,…

Phù kế Baume có tương quan với tỷ trọng và nồng độ đường trong siro

Siro đạt tiêu chuẩn có nồng độ đường khoảng 64% (tỷ trọng 1,32) ứng với 35

độ Baume ở 200C

d1(d- d2)

Nếu C đường thấp hơn: Cô bớt hoặc tính thêm đường

Nếu C đường cao hơn: thêm nước theo 1 trong 2 công thức

Nếu C đường cao hơn: thêm nước theo 1 trong 2 công thức

+ Dùng phù kế Baume:

X = 0,033.a.Da: lượng siro cần pha loãng

D: chênh lệch độ Baume của siro cần pha loãng với 35 độ BaumeVD: Tính lượng nước cần thêm vào để điều chỉnh 1000g

siro có tỷ trọng 1,38 về siro đạt tiêu chuẩn

- Làm trong siro:

+ Nguyên tắc: lọc nóng qua vải gạc hoặc giấy lọc có lỗ xốp lớn

Nếu điều chế từ dịch chiết dược liệu hoặc dịch quả thì phải lọc trước khi hoà tan đường

+ Các cách: dùng bột giấy lọc (tỷ lệ 1g/1000g siro)

dùng lòng trắng trứng (1 lòng trắng trứng/10 lít siro)+ Tẩy màu: dùng bột than hoạt (3 -5%)

- Hoàn chỉnh chế phẩm:

kiểm tra các chỉ tiêu chất lượng trước khi đóng gói

- Bảo quản: trong chai lọ nút kín, thêm chất bảo quản: nipazin, nipasol,

- Không nên bảo quản lạnh do đường kết tinh

-Cánh kiến trắng: Thành phần chứa các chất như acid benzzoic, acid cinamic,

vanilin, … dùng nước kiềm hoá để tăng độ tan

-Tán nhỏ cánh kiến trắng, thêm nước, đun cách thuỷ, gạn lọc lấy nước Sau đó, thêm nước amoniac ( 2 lần, 500 và 200ml), đun cách thuỷ, gạn, lọc, lấy 1000ml dịch chiết -Thêm đường vào, đun, khuấy cho tan hết.