chương 5 bào chế nhũ tương hỗn dịch thuốc

1.1. Định nghĩa Hỗn dịch là các thuốc lỏng để uống, tiêm, dùng ngoài chứa các dược chất rắn không tan dưới dạng các hạt rất nhỏ (đường kính  0,1µm) được phân tán đều trong chất lỏng là môi trường phân tán (chất dẫn). 1.1.2. Phân loại hỗn dịch thuốc * Theo nguồn gốc chất dẫn: Hỗn dịch nước, hỗn dịch dầu, hỗn dịch glycerin. * Theo đường dùng: Hay gặp nhất là các hỗn dịch nước dưới cả ba dạng: uống, tiêm dưới da, tiêm bắp và dùng ngoài (không được tiêm hỗn dịch thuốc vào mạch và tủy sống). Các hỗn dịch dầu chỉ gặp dưới dạng tiêm bắp và dùng ngoài. Hỗn dịch – nhũ tương có thể gặp ở hai dạng uống và dùng ngoài.

KỸ THUẬT BÀO CHẾ HỖN DỊCH THUỐC

Giảng viên: Nguyễn Ngọc Thạch

Các hỗn dịch dầu chỉ gặp dưới dạng tiêm bắp và dùng ngoài.

Hỗn dịch – nhũ tương có thể gặp ở hai dạng uống và dùng ngoài

1 ĐẠI CƯƠNG

1.1.2 Phân loại hỗn dịch thuốc

* Theo kích thước tiểu phân dược chất rắn phân tán:

Có thể chia thành 2 loại hỗn dịch:

- Hỗn dịch thô: Còn gọi là “hỗn dịch phải lắc”, trong đó tiểu phân dược chất rắn có kích thước

từ 10 - 100µm, nên chịu tác dụng của trọng lực và thường tách lớp, đóng cặn ở đáy chai trong quá trình BQ Được điều chế theo đơn trong phòng TN, bằng pp phân tán cơ học Về mặt cấu trúc hóa lý, các hỗn dịch thô là những hệ phân tán dị thể

- Hỗn dịch mịn còn gọi là “hợp dịch đục”, trong đó tiểu phân dược chất rắn có kích thước ~ 0,1

- 1µm, chúng là các hệ phân tán khá bền vững, vì vậy thường thấy ở trạng thái chất lỏng đục Về mặt cấu trúc hóa lý, các hỗn dịch này là những hệ phân tán vi dị thể

1 ĐẠI CƯƠNG

1.2 Đặc điểm của hỗn dịch thuốc

- Không bền vững về mặt nhiệt động học Pha phân tán dần dẫn sẽ tách ra khỏi môi trường phân tán

- Cảm quan: Hỗn dịch là chất lỏng đục, hoặc ở thể lỏng trong đó chứa một lớp cặn đọng ở đáy chai và khi lắc nhẹ chai thuốc, cặn này sẽ phân tán trở lại trong chất lỏng tạo ra thể lỏng đục Còn có dạng bột hoặc cốm nhỏ được điều chế sẵn để trước khi dùng chuyển thành dạng hỗn dịch bằng cách lắc với một chất dẫn thích hợp Trên chai thuốc hỗn dịch phải có nhãn phụ ghi dòng chữ “ Lắc kỹ trước khi dùng”

- Về cách gọi tên, trong thực tế hỗn dịch thuốc thường được gọi tên theo cách sử dụng Ví dụ như: Potio, thuốc xoa, thuốc bôi (lotio), thuốc súc miệng, thuốc nhỏ mắt, thuốc tiêm dạng hỗn dịch hoặc thuốc tiêm tác dụng chậm

1 ĐẠI CƯƠNG

1.2 Đặc điểm của hỗn dịch thuốc

- Về mặt lý hóa, là những hệ phân tán dị thể, cấu tạo bởi một pha phân tán rắn và một môi trường phân tán lỏng Tiểu phân rắn phân tán trong hỗn dịch thuốc có đường kính khoảng 1 đến hàng chục micromet, lớn hơn tiểu phân của pha phân tán trong dung dịch keo

- Có nhiều TH, môi trường phân tán của hỗn dịch thuốc là dung dịch của các dược chất và chất phụ hoặc là một nhũ tương nên là những hệ phân tán phức tạp như: dung dịch - hỗn dịch hoặc hỗn dịch - nhũ tương

- Trong dạng thuốc mỡ, thuốc đặt hoặc thuốc phun mù, có thể gặp chế phẩm có cấu trúc kiểu hỗn dịch, hay hệ phân tán dị thể Nhưng khác với hỗn dịch, chất dẫn trong các chế phẩm này có thể chất mềm hoặc thể khí nên chúng có đặc điểm khác và được sử dụng khác với hỗn dịch

- Hạn chế được nhược điểm của một số dược chất mà khi hòa tan sẽ không bền hoặc có mùi vị khó uống hoặc có tác dụng gây kích ứng niêm mạc tiêu hóa Ví dụ: cloramphenicol, tetracyclin, penicilin.

1 ĐẠI CƯƠNG

1.3 Ưu, nhược điểm của hỗn dịch thuốc

* Nhược điểm:

- Với bản chất là những hệ phân tán dị thể (cơ học), dạng thuốc này là những hệ phân tán không bền

về mặt nhiệt động học nên thường khó điều chế và không ổn định

- Nếu không được điều chế và sử dụng một cách cẩn thận sẽ không đảm bảo liều lượng một cách chính xác của dược chất rắn phân tán và có thể gây ra các tác dụng không mong muốn cho bệnh nhân

1 ĐẠI CƯƠNG

1.4 Yêu cầu chất lượng của hỗn dịch thuốc

- HD phải đóng vào chai có dung tích lớn hơn thể tích của thuốc cần đựng, trên chai phải dán nhãn

phụ có ghi “Lắc trước khi dùng”.

- Phải đảm bảo: “Khi để yên dược chất rắn có thể tách thành lớp riêng nhưng phải trở phân tán lại trạng thái đồng đều trong chất dẫn khi lắc nhẹ chai thuốc trong 1 - 2 phút và giữ nguyên trạng thái phân tán đều đó trong vài phút”

- Chất lượng lý tưởng đối với hỗn dịch thuốc là phải luôn ở trạng thái ổn định, nói cách khác là các tiểu phân dược chất rắn không tan phải luôn ở trạng thái phân tán đồng đều trong chất dẫn

1 ĐẠI CƯƠNG

1.4 Yêu cầu chất lượng của hỗn dịch thuốc

Trên thực tế không thể thực hiện được điều này khi môi trường phân tán là một chất lỏng (chỉ có thể thực hiện được khi môi trường phân tán là các chất mềm như các thuốc mỡ, thuốc đặt…)

Để đề phòng tai biến ngộ độc có thể xảy ra, nhất là khi bệnh nhân không thực hiện đúng sự hướng dẫn, không lắc chai thuốc trước khi dùng Hầu như tất cả các Dược điển còn qui định không được phép điều chế dược chất có dược lực mạnh dưới dạng hỗn dịch khi chúng không hòa tan trong môi trường

phân tán

2 THÀNH PHẦN HỖN DỊCH THUỐC

2.1 Dược chất

- Dược chất chủ yếu là các chất không tan hoặc rất ít tan trong chất dẫn Ngoài ra, trong chất dẫn có thể có mặt của các dược chất khác hòa tan, có tác dụng hợp đồng với dược chất rắn không tan Các dược chất không tan gồm có 2 loại:

+ Dược chất rắn không tan nhưng có bề mặt tiểu phân dễ thấm môi trường phân tán Nếu MTPT là nước thì được gọi là thân nước: MgCO3 , 1 số KS, Sulfamid…

+ Một số chất có bề mặt rất khó thấm nước được gọi là các chất sơ nước (thân dầu): terpin hydrat, long não, menthol…

2 THÀNH PHẦN HỖN DỊCH THUỐC

2.1 Dược chất

- Một số nhóm hoạt chất dùng trong hỗn dịch như:

+ Hỗn dịch uống chứa: Al(OH)3, Mg(OH)2, chloramphenicol, ibuprofen, paracetamol, bari sulphat…

+ Hỗn dịch dùng ngoài chứa: ZnO, lưu huỳnh, long não

+ Hỗn dịch tiêm chứa: bethamethasone, dexamathasone acetat, cortisone acetat, estradiol, một số vaccin, penicillin…thường dùng với tỷ lệ 0,5 - 5%, có trường hợp đến 30%

+ Thuốc nhỏ mắt chứa: Chloramphenicol, indomethacin, corticoid…

2 THÀNH PHẦN HỖN DỊCH THUỐC

2.2 Môi trường phân tán

- Môi trường phân tán của hỗn dịch thuốc có thể là nước cất, các chất lỏng phân cực khác (ethanol, glycerin…) hoặc các loại dầu lỏng (không phân cực), không có tác dụng dược lý và các chất lỏng tổng hợp hoặc bán tổng hợp khác

- Các chất bảo vệ dược chất (cả các dược chất rắn không tan và dược chất hòa tan trong môi trường phân tán) giúp cho các dược chất này không bị biến đổi về hóa học trong quá trình bào chế và bảo quản thuốc Các chất điều hương, điều vị (cho thuốc uống) Các chất bảo quản chống sự xâm nhập và phát triển của vi khuẩn, vi nấm

Chất gây thấm cho hỗn dịch thường là các chất diện hoạt không ion hóa có giá trị HLB trong khoảng 7 –

10, nồng độ thường là 0,05 – 0,5% Hầu hết các chất diện hoạt có vị đắng, trừ poloxamer

Cần lựa chọn chất diện hoạt gây phân tán mạnh nhất để có thể dùng ở tỷ lệ thấp nhất Chất diện hoạt thường dùng nhất là Tween 80, Natri laurylsulfat (lưu ý chất này tương kỵ với các dược chất mang diện tích dương)

2 THÀNH PHẦN HỖN DỊCH THUỐC

2.3 Các chất thường thêm vào hỗn dịch thuốc

2.3.2 Chất gây tán và chống kết tụ

Thường dùng polymer hóa muối hữu cơ của acid sulfonic

Hầu hết các chất này không an toàn khi sử dụng cho hỗn dịch tiêm hoặc uống, nên lecithin hoặc dẫn chất của nó gần như là sự lựa chọn duy nhất cho các chế phẩm dùng trong

2.3.3 Chất ổn định điện ly

Các tiểu phân dược chất rắn hấp phụ các ion cùng dấu tạo lực đẩy tĩnh điện, ngăn cản sự tích tụ và lắng đọng Một số chất điện ly thường dùng: natri clorid, kali clorid với nồng độ 0,01-1% Trong hầu hết trường hợp dùng kết hợp làm hệ đệm, chỉnh pH tăng độ ổn định

2 THÀNH PHẦN HỖN DỊCH THUỐC

2.3 Các chất thường thêm vào hỗn dịch thuốc

2.3.4 Chất ổn định keo thân nước

Các chất ổn định keo thân nước thường dùng là:

+ Dẫn chất cellulose: Na CMC, HPMC, cellulose vi thể, hydroxyethyl cellulose, tinh bột…+ Chất tạo keo vô cơ: bentonit, magnesium nhôm silicat, kaolin, silicon dioxid

+ Gôm: arabic, thạch, carrageenan, gôm guar, pectin, xanthan

+ Các polymer: polyvinyl alcohol (PVA), povidone (PVP)

+ Đường: Dextrin, malnitol, succrose…

+ Các chất khác: Nhôm monostearat, sáp nhũ hoá, gelatin…

2 THÀNH PHẦN HỖN DỊCH THUỐC

2.3 Các chất thường thêm vào hỗn dịch thuốc

2.3.5 Chất điều chỉnh pH và hệ đệm

Sử dụng trong TH dược chất ổn định vật lý tốt nhất trong một khoảng pH nhất định

Chú ý: sử dụng chất điều chỉnh pH hoặc hệ đệm sẽ cung cấp các ion nên sẽ làm thay đổi bề mặt của tiểu phân chất rắn, là nguyên nhân làm giảm độ ổn định của hỗn dịch kết bông

2.3.6 Chất bảo quản, làm thơm và làm ngọt

Một số chất bảo quản điển hình như: Nhóm alcol (alcol benzylic, chlorobutanol, phenoxyethanol), benzoat (acid benzoic, natri benzoat), các paraben (Methyl paraben, propyl paraben, ethyl paraben), phenolic (chlorocresol)…

Chất làm thơm, làm ngọt thường được dùng cho hỗn dịch uống và dùng ngoài

3 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN SỰ HÌNH THÀNH, ĐỘ ỔN ĐỊNH VÀ SINH KHẢ DỤNG CỦA HỖN DỊCH THUỐC

4 KỸ THUẬT BÀO CHẾ HỖN DỊCH THUỐC

4 KỸ THUẬT BÀO CHẾ HỖN DỊCH THUỐC

4.1 Phương pháp phân tán

* Cách tiến hành:

- Quy mô sản xuất lớn: Dùng các thiết bị cơ khí để nghiền các dược chất rắn đến độ mịn xác định, sau đó rây qua hai cỡ rây để lựa chọn được tiểu phân có kích thước đồng đều Sau đó phân tán chất rắn trong chất dẫn Cuối cùng cho hỗn hợp thu được qua máy xay keo để làm mịn

* Cách tiến hành:

- Ở quy mô bào chế nhỏ: Sử dụng chày cối, thì hỗn dịch được bào chế qua ba bước:

+ Nghiền khô: tiểu phân dược chất rắn được nghiền trong cối đến khi thu được bột có độ mịn tối đa Nếu số lượng dược chất rắn lớn thì cần rây qua hai cỡ rây thích hợp

4.1 Phương pháp phân tán

+ Nghiền ướt:

Nếu dược chất rắn dễ thấm chất dẫn thì thêm vào bột chất rắn một lượng chất dẫn vừa đủ để tạo thành khối bột nhão đặc và tiếp tục nghiền kỹ đến khi thu được khối nhão thật mịn Lượng chất dẫn thêm vào bằng khoảng ½ lượng chất rắn

Nếu dược chất rắn khó thấm chất dẫn thì thêm vào bột dược chất một lượng dịch thể chất gây thấm thích hợp và một lượng chất dẫn vừa đủ để tạo thành khối nhão đặc, sau đó tiếp tục nghiền kỹ cho đến khi thu được khối nhão thật mịn

+ Phân tán khối bột nhão mịn dược chất vào chất dẫn: Thêm dần từng lượng nhỏ chất dẫn vào khối bột nhão mịn ở trên, vừa thêm vừa khuấy đều, có thể kết hợp nghiền và lắng gạn để thu được hỗn dịch mịn

Chú ý: Giai đoạn nghiền ướt là giai đoạn quyết định độ mịn và chất lượng của hỗn dịch Không lọc

các hỗn dịch thô

4.2.2 Phương pháp ngưng kết

Dựa trên cơ sở của quá trình kết hợp các tiểu phân kích thước bé như các ion, phân tử, micell thành các tiểu phân lớn hơn có kích thước đặc trưng cho các tiểu phân của hệ phân tán hỗn dịch (đường kính lớn hơn 0,1 µm)

Trong quá trình điều chế, hoạt chất rắn ở dạng tiểu phân phân tán trong chất dẫn được hình thành từ quá trình kết tủa do thay đổi dung môi hoặc do phản ứng trao đổi ion tạo ra chất mới không hoà tan hoặc rất

ít tan trong chất dẫn

Chú ý: nếu dược chất kết tủa là những chất khó thấm môi trường phân tán phải tiến hành tủa trong

sự có mặt của các chất gây thấm Tỷ lệ chất gây thấm được dùng tùy thuộc vào mức độ thấm của chất kết tủa (khó thấm hoặc hầu như không thấm môi trường phân tán)

4.2.2 Phương pháp ngưng kết

- Trường hợp tạo tủa hoạt chất bằng cách thay đổi dung môi phải trộn trước dung dịch dược chất (sẽ kết tủa) với các chất thân nước có độ nhớt cao như siro, glycerin, dung dịch keo thân nước, sau đó phối hợp từ từ từng ít một hỗn hợp này vào toàn bộ chất dẫn, vừa phối hợp vừa khuấy trộn đều

- Trường hợp tủa hoạt chất tạo ra do phản ứng hoá học, dùng toàn bộ lượng chất dẫn để hoà tan

riêng từng dược chất thành các dung dịch thật loãng, sau đó phối hợp dần dần các dung dịch lại với nhau, vừa phối hợp vừa phân tán Cần tiến hành trong những điều kiện thật xác định về nồng độ, nhiệt độ và tốc

độ khuấy

KỸ THUẬT BÀO CHẾ NHŨ TƯƠNG THUỐC

I ĐẠI CƯƠNG

1. Định nghĩa:

Nhũ tương là những hệ phân tán cơ học vi dị thể, tạo bởi 2 chất lỏng không đồng tan, trong đó một chất lỏng

là pha phân tán (pha nội) được phân tán đồng đều vào chất lỏng thứ hai là môi trường phân tán (pha ngoại) dưới dạng tiểu phân cơ học có đường kính từ 0,1 đến hàng chục micromet

Nhũ tương thuốc có thể có cấu trúc dạng lỏng hay dạng mềm (thuốc mỡ, thuốc đặt, ) dùng để uống, tiêm hoặc dùng ngoài Dạng nhũ tương lỏng dùng để uống thường được gọi là nhũ dịch

I ĐẠI CƯƠNG

2 Thành phần

- Nhũ tương thuốc bao gồm 3 thành phần chính

+ Pha nội (pha phântán): rời rạc, k liên tục, chiếm lượng ít

+ Pha ngoại (MT phân tán): tính chất liên tục, chiếm lượng nhiều trong công thức

+ Chất nhũ hoá (chất gây phân tán): giúp NT dễ hình thành và ổn định

- Hai pha lỏng không đồng tan với nhau trong nhũ tương được qui ước gọi là pha dầu (D) và pha nước (N).Pha dầu gồm các chất lỏng không phân cực (không tan trong nước) như dầu lạc, dầu hướng dương, dầu parafin, chloroform, các loại dầu, mỡ, sáp, tinh dầu, nhựa, Pha nước gồm các chất lỏng phân cực (tan trong nước) hay dùng trong bào chế như nước, nước cất thơm, nước sắc, nước hãm dược liệu, cồn, glycerin, PG,…

I ĐẠI CƯƠNG

2 Thành phần

- Dược chất, DM, các chất phụ tham gia vào thành phần pha nội hay pha ngoại (pha D hay pha N) tuỳ theo độ phân cực của các thành phần

+ Chất phụ tan trong D như chất chống oxy hoá, chất làm thơm,

+ Chất phụ tan trong nước như chất BQ, chất làm ngọt,

- Chất nhũ hoá: có tác dụng làm NT dễ hình thành và ổn định Các chất nhũ hoá tan trong nước hoặc dễ thấm

nước (gôm arabic, gelatin, tinh bột, ) thì tạo kiểu nhũ tương D/N, các chất nhũ hóa tan trong D hoặc dễ thấm D (lanolin, sáp ong, ) sẽ tạo kiểu nhũ tương N/D.

+ Chất nhũ hoá thiên nhiên

 Các carbonhydrat: Gôm arabic, adragant, pectin, tinh bột, các alginat, chất nhày…

 Các saponin

 Các protein: gelatin, gelactose, sữa, casein, lòng đỏ trứng…

 Các phospholipid: lecithin…

I ĐẠI CƯƠNG

2 Thành phần

+ Chất NH tổng hợp và bán tổng hợp:

 Các chất diện hoạt: Na laurylsulfat, tween, spans, CMC, Na CMC,

 Các chất nhũ hóa ổn định: PEG, polyvinylic, dẫn chất cellulose (CMC, Na CMC, Carbopol…)

+ Chất nhũ hoá rắn ở dạng hạt nhỏ:

bentonit, Mg nhôm silicat,

- Theo tỷ lệ pha phân tán và môi trường phân tán:

+ Nhũ tương đặc (nồng độ pha phân tán ≥ 2%)

+ Nhũ tương loãng (nồng độ pha phân tán < 2%)

I ĐẠI CƯƠNG

3 Phân loại

- Theo kiểu nhũ tương:

+ Nhũ tương dầu trong nước (D/N)

+ Nhũ tương nước trong dầu (N/D)

4 Ưu nhược điểm.

* Ưu điểm.

- Cho phép phối hợp dễ dàng các DC lỏng không đồng tan hoặc các DC rắn chỉ tan/1 loại DM trong một CP đồng nhất mở rộng p.vi BC

- Phát huy tốt hơn tác dụng điều trị vì DC có độ phân tán cao và đồng nhất

- Cho phép sử dụng các DC không tan/nước vào dạng thuốc uống (nhũ tương D/N), đồng thời che dấu mùi vị khó chịu của DC hoặc giảm kích ứng của DC với niêm mạc đường tiêu hoá

- Dạng thuốc tiêm có thể chứa DC không tan hoặc ít tan trong nước dưới dạng tiêm tĩnh mạch

- Thuốc mỡ - xoa - đặt có thể phối hợp nhiều loại DC có t/c khác nhau thành CP đồng nhất và phát huy được nhiều ưu điểm của dạng thuốc

4 Ưu nhược điểm.

* Nhược điểm.

- Nhũ tương là hệ phân tán cơ học, không đồng thể nên không bền, dễ bị tách lớp trong quá trình bảo quản

- Việc phân liều nhũ tương đôi khi không đảm bảo chính xác

5 Các yếu tố ả/h đến sự hình thành, ổn định và SKD của NT

5.1 Sức căng bề mặt phân cách pha:

Giảm sức căng bề mặt thì NT dễ hình thành và ổn định Vì vậy, phải chọn chất diện hoạt phù hợp

5.2 Chất nhũ hóa.

Chất nhũ hóa là chất có khả năng phân tán và quyết định kiểu nhũ tương sẽ hình thành Cấu tạo gồm: 1 phần thân dầu và 1 phần thân nước nên làm giảm sức căng bề mặt giữa 2 pha Mặt khác, một số chất nhũ hóa làm tăng độ nhớt của môi trường nên làm nhũ tương bền vững

5.3 Độ nhớt môi trường phân tán.

NT càng bền vững khi môi trường phân tán có độ nhớt càng cao