Lec 4 thuốc tác dụng hệ TKTC

Phân tích được cơ chế tác dụng, tác dụng dược lý và ADR của một số thuốc tác động lên thần kinh giao cảm: Thuốc cường adrenergic adrenalin, noradrenalin, dopamin, dobutamin, isoprotoreno

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

BỘ MÔN DƯỢC LÝ

THUỐC TÁC DỤNG LÊN

HỆ THẦN KINH TỰ CHỦ

ThS BS Nguyễn Phương Thanh

Bộ môn Dược lý - Đại học Y Hà Nội Email: nguyenphuongthanh.hmu@gmail.com

NỘI DUNG

I Đại cương hệ TKTV

II Phân loại thuốc tác động trên TKTV

III Thuốc tác dụng trên hệ Giao cảm

IV Thuốc tác dụng trên hệ Phó giao cảm

Sau khi học xong sinh viên có khả năng:

1 Phân tích được cơ chế tác dụng, tác dụng dược lý và ADR của một số thuốc tác động lên thần kinh giao cảm: Thuốc cường adrenergic (adrenalin, noradrenalin, dopamin, dobutamin, isoprotorenol, thuốc cường beta 2 chọn lọc, thuốc cường alpha), thuốc ức chế hoặc chẹn giao cảm (thuốc chẹn alpha giao cảm, thuốc chẹn beta giao cảm).

MỤC TIÊU

2 Phân tích được cơ chế tác dụng, tác dụng dược lý và ADR của một số thuốc tác động lên thần kinh phó giao cảm : Thuốc kích thích hệ muscarinic (acetylcholin), thuốc ức chế hệ muscarinic (atropin), thuốc ức chế hệ nicotinic.

3 Kể tên được các nhóm thuốc thường được sử dụng trong điều trị suy tim mạn tính

4 Phân tích được cơ chế tác dụng, tác dụng dược lý, đặc điểm sử dụng và ADR của digoxin và các thuốc làm tăng AMP vòng.

I Đại cương về hệ TKTV

Hệ thần kinh thực vật:

hệ TK tạng

động cơ quan, điều hòa nội môi

giải phẫu và đặc điểm Dược lý học

Hệ thần kinh trung ương

(Não và tủy sống) (Hạch, sợi tk ngoài não, tủy sống)Hệ thần kinh ngoại biên

I Đại cương về hệ TKTV

1 Nhắc lại phân loại theo giải phẫu:

I Đại cương về hệ TKTV

1 Nhắc lại phân loại theo giải phẫu:

THÀNH PHẦN HỆ GIAO CẢM HỆ PHÓ GIAO CẢM

Trung ương Tủy T1 - L3 • Não giữa và hành não:

Theo các dây TKTW III, VII, IX, X

• Tủy cùng: S2-S4

• Tủy cùng: S2-S4 Hạch 3 nhóm:

• Hạch cạnh cột sống

• Hạch trước cột sống

• Hạch tận cùng

Hạch ngay cạnh các cơ quan

Sợi thần kinh Sợi tiền hạch tiếp nối với 20 sợi hậu

hạch: Lan tỏa Sợi tiền hạch tiếp xúc với 1 sợi hậu hạch: khu trú

I Đại cương về hệ TKTV

Chất dẫn truyền thần kinh của hệ TKTV:

• Chất dẫn truyền: Chất hóa học làm trung gian cho sự

dẫn truyền

• Hạch thực vật: Acetylcholin (Ach) là chất dẫn truyền

• Hậu hạch GC: Catecholamin bao gồm: adrenalin,

noradrenalin, dopamin

• Hậu hạch PGC: Acetylcholin

• Một số chất dẫn truyền khác không phải Ach hoặc

catecholamin

I Đại cương về hệ TKTV

Chất dẫn truyền thần kinh của hệ TKTV:

ACETYLCHOLIN

Tổng hợp Ach từ Acetyl CoA và Cholin

Phân hủy nhanh bằng Acetylcholinesterase (AchE)

Cholin quay trở lại đầu tận cùng

để tiếp tục tổng hợp Ach

I Đại cương về hệ TKTV

CATECHOLAMIN:

• Được tổng hợp từ tyrosin

• Kết hợp với ATP hoặc protein

hòa tan tạo dạng không hoạt

tính

• Ion Ca ++ đóng vai trò quan

• Ion Ca đóng vai trò quan

trọng giải phóng ra khỏi tận

cùng.

• Bị mất hoạt tính bởi MAO

(Mono aminoxidase) (ti thể)

và COMT

(catecholoxytransferase)

(ngoài tế bào)

I Đại cương về hệ TKTV

Chất dẫn truyền thần kinh của hệ TKTV:

Một số điểm đặc biệt:

serotonin, catecholamin, GABA, …

I Đại cương về hệ TKTV

2 Chức phận sinh lý và các receptor:

Hệ thần kinh giao cảm:

1 Tăng huyết áp và cung lượng tim

2 Tăng cấp máu tới não, tim, cơ vân; giảm cấp máu tới da, nội tạng

3 Tăng chuyển hóa tế bào, tăng tiêu thụ oxy và tăng tạo carbonic

4 Tăng phân hủy glycogen ở cơ

5 Tăng glucose máu

6 Tăng hoạt động tâm thần

I Đại cương về hệ TKTV

Receptor của hệ Giao cảm:

Receptors Vị trí chủ yếu Vai trò

4 Tăng tiết và tăng nhu động ruột

5 Co cơ trơn khí quản

6 Tăng tiết dịch ở phổi, dạ dày, ruột và mồ hôi

7 Co đồng tử

8 Co cơ trơn bàng quang

9 Tăng lực co bóp cơ vân

- Cơ trơn (nói chung)

- Tuyến bài tiết

điện, giảm sức co bóp

Co thắt (riêng cơ vòng bàng quan giãn)

Tăng tiết Nicotinic Hạch thực vật

Bản vận động cơ vân Thần kinh trung ương

 Dẫn truyền thần kinh thực vật

 Co cơ vân

I Đại cương về hệ TKTV

3 Phân loại theo dược lý học:

 Hệ đáp ứng với acetylcholin : Hệ cholinergic bao gồm:

 Hạch thực vật: PGC và GC

 Hậu hạch PGC

 Bản vận động cơ vân

 Một số vùng trên TKTW

 Các receptor của hệ cholinergic gồm 2 loại: Loại bị kích thích bởi

muscarin (hệ muscarinic – hệ M) và loại bị kích thích bởi nicotin (hệ nicotinic – hệ N)

 Hệ đáp ứng với noradrenalin : Hệ adrenergic chỉ gồm hậu hạch GC (receptor alpha và beta)

I Đại cương về hệ TKTV

Hệ thần kinh thực vật theo dược lý học:

Dẫn truyền synap ở thần kinh ngoại biên

Trung gian noradrenalin

(adrenergic) Trung gian acetylcholin (Cholinergic) (adrenergic) (Cholinergic)

Hệ muscarinic (M) Hậu hạch phó giao

cảm

Hệ nicotinic (N)

Cơ vân Hạch thực vật Receptor  Receptor 

II Phân loại thuốc tác động lên

hệ TKTV

Các kiểu tác dụng:

 Kích thích:

 Tăng cường tổng hợp chất dẫn truyền thần kinh

 Phong tỏa enzym phân hủy chất dẫn truyền

 Ngăn cản thu hồi chất dẫn truyền thần kinh

PHÂN LOẠI THUỐC

 Ngăn cản thu hồi chất dẫn truyền thần kinh

 Kích thích trực tiếp receptor

 Ức chế:

 Ngăn cản tổng hợp chất dẫn truyền

 Ngăn cản giải phóng chất dẫn truyền

 Phong tỏa tại receptor

 Thuốc kích thích GC: Các thuốc cường adrenergic (gồm các catecholamin)

 Thuốc ức chế GC: Thuốc chẹn hoặc đối kháng giao cảm

PHÂN LOẠI THUỐC

cảm

 Kích thích PGC: Thuốc cường cholinergic hoặc bắt chước phó giao cảm

 Ức chế PGC: Thuốc chẹn PGC, kháng cholinergic, ức chế muscarinic

Thảo luận

Acetylcholin là chất: (Đ/S)

cường giao cảm?

III THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ

III THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ

GIAO CẢM

– transferase) và MAO (mono – amin – oxydase)

renalin) và dopamin

2 Chất kích thích adrenergic

2.1 Các cách (cơ chế) tác dụng

 Trực tiếp: TD trực tiếp lên receptor alpha hoặc beta

sau synap  thay đổi tính thấm của màng với các ion hoặc enzym ngoại bào (hầu hết các loại thuốc)

 Gián tiếp: Thay đổi lượng norepinephrin được giải

phóng vào synap từ nơi dự trữ: VD: amphetamin

 Cả hai cơ chế: giống ephedrin hoặc

pseudoephedrin

− Tăng huyết áp tâm thu, ít làm tăng huyết áp trung bình

− Giãn mạch và tăng cấp máu cho cơ vân, tim, não

− Co mạch ngoại vi

− Tăng nhịp tim

• Trên chuyển hóa:

 Tăng glucose và acid béo tự do (beta 2)

 Ức chế tiết insulin (alpha 2)

2 Chất kích thích adrenergic

2.2 Các thuốc cường alpha và beta giao cảm2.2.1 EPINEPHRINE (ADRENALIN)

Tác dụng: (Có thể là TDKMM)

2 Chất kích thích adrenergic

2.2 Các thuốc cường alpha và beta giao cảm

2.2.1 EPINEPHRINE (ADRENALIN)

Dược động học:

đường uống

2 Chất kích thích adrenergic

2.2.2 NOREPINEPHRINE (NORADRENALIN)

Tác dụng :

 Là chất trung gian thần kinh

 Tác dụng mạnh trên receptor alpha, yếu trên beta

 Nâng HA trong sốc nhiễm khuẩn, sốc phản vệ

Đường dùng: Chỉ dùng đường tĩnh mạch IV, không SC, IM (hoại tử) Iv: Intra venous, IM, SC: subcutaneous

2 Chất kích thích adrenergic

2.2.3 DOPAMIN

Tác dụng : Phụ thuộc liều do đáp ứng khác nhau lên receptor

• Liều thấp: 1- 2 g/ kg/phút: Liều thận, chủ yếu tác dụng lên D1 dopaminergic receptor: giãn mạch thận và mạch vành.

• Liều trung gian > 2- 10 g/ kg/ phút: receptor 1, tăng HĐ của tim.

• Liều cao> 10g/ kg/ min: receptor  Co mạch: tăng huyết áp.

• Liều cao> 10g/ kg/ min: receptor 1: Co mạch: tăng huyết áp.

Chỉ định : Nhiều loại sốc (Chú ý bù đủ dịch với sốc giảm thể tích).

Quá liều : Cường giao cảm: buồn nôn, ói mửa, loạn nhịp tim, tăng

HA

Dạng bào chế : Ống 200 mg/ 5 ml

2 Chất kích thích adrenergic

2.3 Các thuốc cường beta giao cảm

Tác dụng chung :

 Giãn cơ khí quản: cường beta2

 Giãn mạch: Cường beta 2

 Trên tim: Tăng lực co bóp, tăng nhịp: cường beta 1

 Trên tim: Tăng lực co bóp, tăng nhịp: cường beta 1

 Dọa xảy thai: giảm co tử cung.

Các thuốc : Dobutamin, isoproterenol, cường beta 2 chọn lọc (salbutamol, salmeterol, terbutalin)

 Tăng lực co bóp cơ tim, ít tăng nhịp

 Tăng lực co bóp cơ tim, ít tăng nhịp

 Ít làm tăng nhu cầu oxy của cơ tim

 Giãn mạch vành

 Chỉ định: Suy tim cấp sau mổ tim, nhồi máu cơ tim

 Đường dùng: Truyền tĩnh mạch

2 Chất kích thích adrenergic

2.3 Các thuốc cường beta giao cảm

Isoproterenol: (Isuprel®)

hạ HA, giãn khí quản nhanh và mạnh (hơn 10 lần

adrenalin)

NMCT, cơn hen cấp

2 Chất kích thích adrenergic

2.3 Các thuốc cường beta giao cảm

Thuốc cường beta 2:

Salbutamol :

 SABA: Short Acting Beta Agonist

 Cường 2 chọn lọc: Giãn cơ khí quản

 Chỉ định: hen, COPD, viêm PQ mạn tính

 Chỉ định: hen, COPD, viêm PQ mạn tính

 TDKMM: Run cơ, loạn nhịp tim

 CCĐ: Mẫn cảm, dọa sảy thai ở 3 tháng đầu hoặc

3 tháng giữa thai kỳ

 Đường dùng: Uống, IV, hít

2 Chất kích thích adrenergic

2.3 Các thuốc cường beta giao cảm

Một số thuốc cường beta khác :

• Terbutalin (Bricanyl®): Chọn lọc beta 2, không bị COMT

methyl hóa, sử dụng uống, tiêm hoặc khí dung để điều trị hen.

• Ritodrin: Cường beta làm giãn tử cung, chống đẻ non.

2 Chất kích thích adrenergic

2.4 Các thuốc cường alpha giao cảm

Clonidin (Catapressan®):

HA Ngoài ra: Tác dụng an thần, giảm đau, gây mệt mỏi

Một số thuốc khác: Metaraminol, phenylephrin

2 Chất kích thích adrenergic

2.4 Các thuốc cường alpha giao cảm

Clonidin:

HA Ngoài ra: Tác dụng an thần, giảm đau, gây mệt mỏi

2 Chất kích thích adrenergic

2.4 Các thuốc cường alpha giao cảm

Naphazolin:

ngứa đỏ mắt

0,05%, 0,1%

2 Chất kích thích adrenergic

2.4 Các thuốc cường alpha giao cảm

Oxymetazolin:

ngứa đỏ mắt

0,05%, 0,1%

2 Chất kích thích adrenergic

2.5 Các thuốc cường GC gián tiếp

Cơ chế: Kích thích tận cùng TK GC, gây tăng tiết

catecholamin

Tác dụng: Kích thích beta 1 gây tăng hoạt động tim,

Tác dụng: Kích thích beta 1 gây tăng hoạt động tim, khác: Kích thích TKTW, kích thích hô hấp, vận mạch, tăng thông khí

Các thuốc: Ephedrin, pseudoephedrin, amphetamin,

…

3 Thuốc ức chế giao cảm

Có thể chia làm 2 loại:

hạch giao cảm

3 Thuốc ức chế giao cảm

3.1 Thuốc hủy giao cảm:

Điều trị tăng huyết áp (an toàn trên phụ nữ có thai)

nhiều tác dụng phụ

dùng do nhiều tác dụng phụ

3 Thuốc ức chế giao cảm

3.2 Thuốc hủy adrenergic :

3.2.1 Thuốc chẹn alpha giao cảm:

adrenalin

 Giảm triệu chứng của phì đại lành tính tiền liệt tuyến

 Chỉ định : Tăng huyết áp, phì đại lành tính tiền liệt

tuyến

(dẫn xuất haloalkylamin), tolazolin và phentolamin (dx imidazolin), ergotamin (alcaloid nấm cựa gà), yohimbin

3 Thuốc ức chế giao cảm

3.2 Thuốc hủy adrenergic :

3.2.2 Thuốc chẹn beta giao cảm:

 Tác dụng :

 Làm giảm nhịp tim

 Gây co cơ trơn khí quản

 Giảm tiết renin

 Giảm glycogen và giáng hóa lipid

Ức chế beta 1 chọn lọc: chọn lọc trên tim, ít tác dụng lên cơ khí quản, ít tác dụng trên

 Ức chế beta 1 chọn lọc: chọn lọc trên tim, ít tác dụng lên cơ khí quản, ít tác dụng trên glucose máu

 Mắt: Dùng tại chỗ làm giảm nhãn áp (glocom góc mở)

 Chỉ định : Đau thắt ngực, NMCT, loạn nhịp, tăng HA, cường giáp, glocom góc mở

(giảm tiết thủy dịch)

 Chống chỉ định : Suy tim nặng, nghẽn NT, hen, COPD

 Thuốc : propranolol, timolol (cả alpha và beta), atenolol (chọn lọc beta 1), bisoprolol (chọn lọc beta 1), metoprolol (chọn lọc beta 1) …

IV THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ

PHÓ GIAO CẢM

THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ PHÓ GIAO CẢM

Thuốc tác dụng lên hệ cholinergic :

 Thuốc cường cholinergic: Acetylcholin (ít dùng trên

lâm sàng, có thể: co đồng tử khi phẫu thuật mắt), pilocarpin

THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ PHÓ GIAO CẢM

THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ PHÓ GIAO CẢM

1 Thuốc kích thích hệ Muscarinic

Acetylcholin:

Áp dụng lâm sàng:

- Ít dùng do phân hủy nhanh

- Hiện nay: Dùng gây co đồng tử trong phẫu thuật

Một số estecolin khác : (Thay thế nhóm acetyl bằng carbamat) Betanechol chữa chướng bụng, đầy hơi, bí đái sau mổ;

carbachol: tăng nhãn áp, chướng bụng, bí đái sau mổ

THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ PHÓ GIAO CẢM

1 Thuốc kích thích hệ Muscarinic

Muscarin:

• Có nhiều trong một số loại nấm độc

• Điển hình kích thích hệ M, mạnh hơn Ach 5-6 lần và không bị

phân hủy bởi cholinesterase

• Không sử dụng chữa bệnh

• Khi ngộ độc: Atropin liều cao

Pilocarpin:

• Là alkaloid của một số loại thực vật.

• Kích thích mạnh hệ M, kích thích hạch nên có thể gây tăng HA.

• Sử dụng: Điều trị tăng nhãn áp

THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ PHÓ GIAO CẢM

2 Thuốc đối kháng hệ Muscarinic:

2.1 Atropin:

- Cơ chế TD:

hệ Muscarinic

hạch và bản vận động cơ vân

2.1 ATROPIN

Tác dụng:

• Mắt: giãn đồng tử, giảm khả năng điều tiết, có thể gây tăng

nhãn áp

• Giảm tiết nước bọt, dịch dạ dày, dịch ruột, mồ hôi

• Giãn cơ khí quản

• Giảm nhu động ruột khi bị tăng nhu động

• Giảm nhu động ruột khi bị tăng nhu động

• Tim: Giảm nhịp tim ở liều thấp (dây X), liều cao: tăng nhịp tim

• Ít tác dụng lên huyết áp (nhiều hệ mạch không có dây PGC).

• Liều độc: tác động lên não gây thao cuồng, ảo giác hôn mê và tử

vong do liệt hành não

2.1 ATROPIN

Chỉ định:

 Mắt: Atropin 0,5 – 1 % để giãn đồng tử

 Giảm co thắt cơ trơn đường tiêu hóa

 Giảm co thắt cơ trơn đường mật (sỏi mật)

 Giãn cơ trơn khí quản (Hen)

 Tiền mê để giảm tiết dịch khí quản, nước bọt

 Ngộ độ phospho hữu cơ, nấm muscarin

 Loạn nhịp tim (nhịp chậm)

2.1 ATROPIN

Tác dụng không mong muốn:

 Loạn nhịp: Rung thất, nhịp nhanh thất hoặc nhịp nhanh trên thất

THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ PHÓ GIAO CẢM

2 Thuốc đối kháng hệ Muscarinic:

2.2 Một số thuốc khác:

- Scopolamin (hyoscinum):

Parkinson, co giật, chống nôn khi say tàu xe

- Ipratropium: (gắn thêm isopropyl vào N của atropin), không hấp thu, dùng tại chỗ để điều trị hen

THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ PHÓ GIAO CẢM

kích thích hô hấp, tăng nhu động ruột, giãn đồng tử

- Lobelin: Tác dụng yếu hơn nicotin, không dùng LS

THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ PHÓ GIAO CẢM

 Ức chế trung tâm hô hấp

 Giãn mạch hạ HA, cơ thắt khí quản (histamin)

 Amin bậc 4 không đi qua HRMN, uống không hấp thu

 Chống co giật: uốn ván, ngộ độc strychnin

Phải đặt nội khí quản khi dùng Cura

5 Thuốc kháng cholinesterase

• Cholinesterase là enzym thủy phân acetylcholin tạo

thành cholin và acetat

• Các chất ức chế cholinesterase gây ứ đọng acetylcholin

dẫn tới cường cholinergic

• Có 2 loại: Ức chế hồi phục ( dùng trên LS) và không hồi

• Có 2 loại: Ức chế hồi phục ( dùng trên LS) và không hồi

phục (thuốc độc - thuốc trừ sâu)

5 Thuốc kháng cholinesterase

5.1 Ức chế có hồi phục:

Physotigmin (physotigminum, eserin):

• Là alkaloid của hạt cây Physostigma venenosum

• Amin bậc 3: dễ hấp thu và thấm vào TKTW

• Sử dụng: Điều trị tăng nhãn áp, kích thích nhu động ruột

• Sử dụng: Điều trị tăng nhãn áp, kích thích nhu động ruột

Prostigmin (neostigmin, proserin; prostigminum):

• Là amin bậc 4, ái lực mạnh hơn, không thấm vào TKTW

• Ngoài ức chế cholinesterase, còn kích thích trực tiếp cơ

vân

• Sử dụng: Nhược cơ do thiếu acetylcholin, liệt ruột bí đái,

tăng nhãn áp, chữa ngộ độc loại cura tranh chấp

5 Thuốc kháng cholinesterase

5.2 Ức chế không hồi phục:

Hợp chất phospho hữu cơ:

• Sử dụng làm thuốc trừ sâu

• Gắn rất vững bền với cholinesterase gây tích lũy

acetylcholine gây dấu hiệu kích thích cả hệ M và N

• Hệ M: Co đồng tử, sung huyết giác mạc, tăng tiết dịch,

co khí quản, đau bụng, tim chậm, hạ HA

• Hệ N: mệt mỏi, giật cơ, cứng cơ, liệt hô hấp

• Kích thích thần kinh TW

5 Thuốc kháng cholinesterase

5.2 Ức chế không hồi phục:

Hợp chất phospho hữu cơ: Xử trí khi ngộ độc:

• Thuốc hủy hệ M: Atropin sulfat liều rất cao: 1-2 mg,

cách 5 - 10 phút/lần cho tới khi giảm triệu chứng kích thích hệ M

• Dùng thuốc hoạt hoát cholinesterase: Thường dùng

pralidoxim (2 - PAM)

• Điều trị hỗ trợ triệu chứng