THUỐC tác DỤNG TRÊN QUÁ TRÌNH ĐÔNG máu

Cơ chế cầm máu Cầm máu là làm ngừng chảy máu do tổn thương thành mạch Có 3 giai đoạn liên quan đến sự cầm máu là: sự co mạch máu, hành lập nút tiểu cầu và thành lập cục máu đông huyết k

THUỐC TÁC DỤNG TRÊN QUÁ TRÌNH ĐÔNG MÁU VÀ TIÊU FIBRIN

PGS.TS PHẠM THỊ VÂN ANH TRƯỞNG BỘ MÔN DƯỢC LÝ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

Mục tiêu học tập:

1 Trình bày được cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của vitamin K

2 Phân tích được cơ chế tác dụng, dược động học và áp dụng điều trị của dẫn xuất warfarin và heparin So sánh được hai thuốc trên

3 Phân tích được cơ chế tác dụng và áp dụng điều trị của thuốc kháng tiểu cầu

4 Trình bày được cơ chế tác dụng, đặc điểm tác dụng và các tác dụng không mong muốn của nhóm thuốc tiêu fibrin

I CƠ CHẾ CẦM MÁU VÀ HUYẾT KHỐI

1.1 Cơ chế cầm máu

Cầm máu là làm ngừng chảy máu do tổn thương thành mạch

Có 3 giai đoạn liên quan đến sự cầm máu là: sự co mạch máu, hành lập nút tiểu cầu và thành lập cục máu đông (huyết khối)

- Sự co mạch máu: co mạch máu để giảm sự mất máu Sự co mạch nhờ

thromboxan A2 và nhiều chất khác được phóng thích từ tiểu cầu

- Sự thành lập nút tiểu cầu: khi thành mạch trơn láng hoặc không có tổn

thương, đông máu không xảy ra

Bước 1: Tiểu cầu gắn vào nội mạc thành mạch bị tổn thương (lớp collagen bị phơi bày thông qua receptor GPI (glycoprotein I), tạo cục máu trắng bít vết thương để cầm máu tạm thời

Bước 2: Sau khi tiểu cầu gắn vào nội mạc, tiểu cầu được hoạt hóa và phóng thích các chất kích thích kết tụ tiểu cầu như: ADP, thromboxan A2

Chất ức chế sự kết tập tiểu cầu: PGI2: ít được phóng thích

Bước 3: Các tiểu cầu tiếp tục gắn kết với nhau thông qua recetor GPIIb/IIIa trên bề mặt tiểu cầu với fibrinogen

Hình 1: Vai trò của tiểu cầu trong thành lập huyết khối

- Sự thành lập huyết khối: hay cơ chế đông máu

Đông máu là quá trình biến máu từ dạng lỏng sang dạng đặc tức là cục máu đông hay huyết khối Huyết khối là mạng lưới fibrin bao lấy tế bào máu Huyết khối làm chặt thêm nút tiểu cầu bít kín vết thương

Bình thường, trong máu và trong các mô có các chất gây đông và chất chống đông, nhưng các chất gây đông ở dạng tiền chất, không có hoạt tính Khi mạch máu bị tổn thương sẽ hoạt hóa các yếu tố đông máu theo kiểu dây truyền làm cho máu đông lại

Quá trình đông máu xảy ra qua 3 giai đoạn:

- Giai đoạn tạo thành phức hợp prothrombinase (1)

- Giai đoạn tạo thành thrombin (2)

- Giai đoạn tạo thành fibrin và cục máu đông (3)

Hình 2: Quá trình đông máu và cơ chế tác động của các chất chống đông

máu

* Giai đoạn tạo thành phức hợp prothrombinase

Là quá trình phức tạp và kéo dài nhất thông qua hai cơ chế nội sinh và ngoại sinh tạo ra phức hợp prothrombinase

* Cơ chế ngoại sinh:

Khi mạch máu tổn thương, máu tiếp xúc với vị trí tổn thương Mô ở vị trí tổn thương giải phóng ra yếu tố III và phospholipid Yếu tố III, IV, VII và phospholipid mô gây hoạt hóa yếu tố X

Yếu tố X hoạt hóa, V, phospholipid và Ca +2 tạo thành phức hợp prothrombinase

* Cơ chế nội sinh:

Khi máu tiếp xúc với vị trí tổn thương hoặc bề mặt không trơn láng của mạch máu (ví dụ mảng xơ vữa) sẽ làm hoạt hóa yếu tố XII và tiểu cầu làm

giải phóng phospholipid.Yếu tố XII hoạt hóa yếu tố XI và yếu tố XI hoạt hóa yếu tố IX Yếu tố IX, VIII hoạt hóa, phospholipid và Ca+2 hoạt hóa yếu tố X

Yếu tố X, V, phospholipid và Ca +2 tạo nên phức hợp prothrombinase

PT: prothrombin time là thời gian thrombin để đo lường chức năng đông máu của hệ ngoại sinh PT: 15-18 giây Nếu thời gian PT dài, chức năng hệ ngoại sinh suy giảm

Đo PT: thời gian để xuất hiện huyết khối khi thêm vào huyết tương bệnh nhân Ca+2 và throboplastin (chính là thời gian biến fibrinoren thành fibrin)

PT cần theo dõi trong điều trị chống đông loại kháng vitamin Knhư warfarin aPTT (activated partial thromboplastin time): dùng để kiểm tra chức năng hệ nội sinh, cần theo dõi khi điều trị chông đông loại heparin

Giai đoạn tạo thành thrombin:

Prothrombinase tạo ra theo cơ chế ngoại sinh và nội sinh cùng với Ca+2

xúc tác cho phản ứng chuyển prothrombin thành thrombin

Giai đoạn tạo thành fibrin và cục máu đông:

Dưới tác dụng của thrombin, fibrinogen dạng hòa tan chuyển thành fibrin không hòa tan Các sợi fibrin nối lại với nhau và dưới tác dụng của yếu

tố XIII hoạt hóa tạo ra mạng lưới fibrin bền vững giam giữ các thành phần của máu làm máu đông

Sự phân giải cục máu đông:

Nhờ quá trình tiêu fibrin Đó là quá trình ngược với đông máu.Bình thường, enzym plasmin xúc tác cho sự tiêu fibrin trong máu ở thể không hoạt tính gọi là plasminogen.Sau 3-6 ngày, thành mạch đã lành, huyết khối sẽ tan dần nhờ hoạt hóa plasminogen tạo thành plasmin Plasmin vừa tạo thành làm tan fibrin

Các thuốc tác dụng lên quá trình đông máu gồm 4 nhóm sau:

- Nhóm 1: Thuốc làm đông máu: vitamin K, các yếu tố đông máu

- Nhóm 2: Thuốc ức chế thành lập cục máu đông do tác động lên tiểu cầu: thuốc kháng tiểu cầu

- Nhóm 3: Thuốc ức chế hình thành cục máu đông do tác động lên các yếu tố đông máu (thuốc chống đông)

- Nhóm 4: Thuốc làm tan cục máu đông (Tiêu sợ huyết)

II THUỐC LÀM ĐÔNG MÁU:

VitaminK (K: Koagulation - đông máu)

* Vai trò sinh lý:

+ Vitamin K giúp cho gan tổng hợp các yếu tố đông máu như: II, VII,

IX, X

Cơ chế: Bình thường, các yếu tố II, VII, IX và X ở dạng tiền chất Khi

có mặt vitamin K với vai trò cofactor cần thiết cho enzym ở microsom gan xúc tác chuyển các tiền chất thành các chất có hoạt tính bởi sự chuyển acid glutamic gần acid amin cuối cùng của các tiền chất thành - carboxyglutamyl

Hình 3: Cơ chế tác dụng của vitamin K

* Dấu hiệu của sự thiếu hụt:

Nhu cầu hàng ngày khoảng 1 g/kg Khi thiếu hụt sẽ xuất hiện bầm máu dưới da, chảy máu đường tiêu hóa, răng miệng, đái ra máu, chảy máu trong

sọ

* Dược động học:

Vitamin K tan trong dầu, khi hấp thu cần có mặt của acid mật Loại tan trong dầu thông qua hệ bạch huyết vào máu, còn dạng tan trong nước hấp thuđi trực tiếp vào máu.Vitamin K1 được hấp thu nhờ vận chuyển tích cực còn

K2, K3 được hấp thu nhờ khuyếch tán thụ động

Sau hấp thu vitamin K1 tập trung nhiều ở gan và bị chuyển hóa nhanh thành chất có cực thải ra ngoài theo phân và nước tiểu

III THUỐC CHỐNG ĐÔNG MÁU

3.1 Thuốc chống đông loại ức chế thrombin (IIa)

3.1.1 Loại ức chế gián tiếp thrombin (heparin)

 Hóa học – nguồn gốc:

Trong cơ thể, heparin có trong các mô chứa tế bào mast (gan, phổi, thận,

tim) Heparin có trên thị trường là mucopolysaccharid sulfat hóa gồm các đơn

vị lập lại của D-glucosamin, acid D-glucuronic và acid Liduronic Heparin có tính acid cao và mang điện tích âm nên khi ngộ độc dùng chất kiềm mang điện tích dương (như protamin) để trung hòa Các chế phẩm heparin bán trên

thị trường được chiết từ phổi bò hoặc niêm mạc ruột lợn Đó là hỗn hợp polysacharid không đồng nhất có phân tử lượng 5000-30000 KDA gọi là heparin không phân cắt (unfractionated heparin = UFH) Trọng lượng phân tử càng lớn thì bị thải trừ khỏi máu càng nhanh

Các UFH trải qua thủy phân hóa học, giải trùng hợp để có những đoạn heparin chuyên biệt và ngắn hơn gọi là heparin có phân tử lượng thấp (Low molecular weight heparin = LMWH) LMWH có trọng lượng phân tử từ 3000-30000 dalton và trọng lượng phân tử trung bình độ 15000 trong đó chứa

độ 45 đơn vị saccharid Dẫn xuất LMW heparin trên thị trường có phân tử lượng từ 2000-9000 dalton còn phân tử lượng trung bình 4000-5000 trong đó chứa độ 15 đơn vị saccharid

Giống heparin, LMW heparin cũng bất hoạt yếu tố Xa nhưng ít tác dụng trên thrombin vì hầu hết phân tử không đủ đơn vị saccharid để thành lập phức hợp 3 gắn cùng lúc thrombin và antithrombin Do đó LMW heparin không kéo dài aPTT

 Dược động học:

Heparin không hấp thu qua đường tiêu hóa nên phải dùng đường tiêm:

IV, SC IV cho tác dụng chống đông nhanh SC cần 2 giờ để khởi phát tác dụng Tránh IM vì gây khôi tụ máu (hematoma), tốc độ hấp thu không tiên đoán được, chảy máu tại chỗ, kích ứng Chế độ liều thay đổi đáng kể giữa các bệnh nhân vì vậy cần cá thể hóa liều dùng và theo dõi nồng độ thuốc trong máu thường xuyên và điều chỉnh liều dựa trên aPTT T1/2 huyết tương 30-150phút Thoái hóa chủ yếu bởi hệ võng nội mô và đào thải qua thận Không gắn protein huyết tương, không qua nhau thai và không qua sữa mẹ

 Cơ chế tác động:

Heparin hoạt hóa antithrombin, tăng cường tác dụng của antithrombin

III là một yếu tố chống đông máu Antithrombin gắn với: IIhh, IXhh và

Xhhthành một phức hợp bền Phản ứng đó nhanh gấp 1000 lần nếu có herarin

Hình 4: Cơ chế tác dụng của heparin

 So sánh với UFH, LMWH có các ưu điểm sau:

+ Không cần theo dõi nồng độ thuốc trong máu (trừ người suy thận, béo phì, có thai) vì có mối liên quan giữa liều và tác dụng chống đông có thể tiên lượng được

+ Cải thiện sinh khả dụng bằng đường tiêm dưới da (90% so với 20%) + Tác dụng dược lực dài hơn UFH (t1/2 dài hơn 2-3 lần, 4 giờ so với 2 giờ)

+ Tiêm dưới da ngày 2 lần thay vì phải tiêm truyền liên tục như UFH + Ít tương tác với tiểu cầu và ức chế yếu tố Xhh, không ức chế thrombin nên ít làm giảm tiểu cầu

+ LMW heparin dùng an toàn cho bệnh nhân ngoại trú

Nhìn chung LMWH có hoạt tính cao hơn, chuyên biệt hơn và ít độc hơn UFH (ít gây loãng xương và giảm tiểu cầu hơn UFH)

Hình 5: So sánh cơ chế tác dụng của heparin và LMWH

- Sử dụng khi mang thai do heparin không qua nhau

thai -Chống đông ngoài cơ thể (in vitro)

 Cách dùng:

Nồng độ huyết tương của heparin 0,2-0,4 đơn vị/ml (bằng chuẩn độ

protamin) hoặc 0,3-0,7 đơn vị/ml (đơn vị anti Xhh) thường ngăn chặn được

huyết khối phổi ở bệnh nhân được xác định có huyết khối tĩnh mạch Nồng độ heparin như trên sẽ kéo dài aPTT = 2-2,5 lần so với giá trị bình thường (aPTT bình thường: 24-36 giây)

Điều chỉnh nồng độ heparin theo aPTT trong suốt thời gian tiêm truyền liên tục Nếu tiêm ngắt quãng, sẽ đo aPTT sau 6 giờ tiêm và giữ aPTT bằng 2-2,5 giá trị bình thường

• Phòng ngừa huyết khối tĩnh mạch: 5000 đơn vị mỗi 8-12 giờ, SC da bụng

Để có tác dụng kháng đông đầy đủ và tức thì: IV bolus 1 liều sau đó tiêm truyền liên tục, liều dùng dựa trên thể trọng và điều chỉnh theo aPTT

 Độc tính:

Hệ số trị liệu thấp cần giám sát bệnh nhân cẩn thận bằng cách theo dõi

aPTT khi dụng UFH và lựa chọn bệnh nhân

Chảy máu là độc tính chính (1-33% bệnh nhân) xảy ra ở đường tiểu, tiêu hóa, tuyến thượng thận Nếu ngừng thuốc không hết chảy máu thì dùng protamin sulfat 1 mg protamin sulfat/100 đơn vị heparin hoặc tiêm truyền tĩnh mạch chậm protamin < 20 mg/phút và < 50 mg/10 phút UFH làm giảm tiểu cầu tạm thời (Heparin induced thrombocytopenia = HIT) Vì vậy cần theo dõi

số lượng tiểu cầu thường xuyên

Ngoài ra còn có dị ứng do chế phẩm chứa chondroitin sulfat, hoại tử da, rụng tóc, loãng xương (dùng > 6 tháng), gãy xương tự phát (khi dùng lâu dài), chú ý bệnh nhân chạy thận nhân tạo có thể gặp ADR loãng xương

HIT loại I do tác dụng của heparin trên chức năng tiểu cầu gây giảm tiểu cầu tạm thời nhưng lượng tiểu cầu > 100.000/mm3 và hồi phục ngay cả khi tiếp tục dùng thuốc

HIT loại II: Là giảm tiểu cầu do heparin, xuất hiện 5-10 ngày sau khi tiêm heparin hoặc xảy ra tức thời nếu trước đây đã dùng heparin

Herapin + IgG (kháng thể) tạo phức hợp “Heparin - kháng thể” “Heparin

- kháng thể” gắn với tiểu cầu, giảm tiểu cầu, số lượng tiểu cầu < 100.000

mm3 Loại này hay xảy ra với heparin lấy từ phổi bò hơn là từ niêm mạc lợn Tuy chỉ xảy ra với tỉ lệ thấp <3% nhưng gây chết người (huyết khối tĩnh mạch

và động mạch) Vì vậy phải ngừng thuốc và trị bằng argatropan là chất tổng hợp ức chế trực tiếp thrombin

 Chống chỉ định:

Các chống chỉ định sau đây chung cho các thuốc chống đông máu:

Chảy máu (loét dạ dày), có xu hướng chảy máu (bệnh ưa chảy máu) giảm tiểu cầu, tăng huyết áp không kiểm soát được, chảy máu não Bệnh nhân mới mổ hoặc sau mổ não, tủy sống, mắt, bệnh gan thận tiến triển, viêm màng trong tim do nhiễm khuẩn, bệnh laotiến triển, đe dọa sẩy thai, carcinom nội tạng

Tuy heparin không qua nhau thai nhưng chỉ dùng cho phụ nữ mang thai khi có chỉ định rõ ràng

 hế phẩm:

Heparin 1000, 5000, 10.000, 20.000, 40.000 đv/ml thường dùng dạng

muối natri hoặc calci Dùng đường IV, SC, không bao giờ IM vì sinh khối tụ máu (hematoma)

3.1.2 Thuốc chống đông loại ức chế trực tiếp thrombin

Các chất này gắn trực tiếp vào thrombin không cần thông qua protein gắn (như antithrombin) Hirudin và bivalirudin có hóa trị 2 nên gắn vào vị trí tác động và vị trí nhận biết chất nền của thrombin, còn argatroban và melagatran là những phân tử nhỏ chỉ gắn vào vị trí tác động của heparin

t1/2 ngắn nhưng tích tụ khi suy thận Nếu tiêm truyền lâu dài lepivudin có đến

40% bệnh nhân sinh kháng thể chống phức hợp thrombin-lepivudin Phức hợp

kháng nguyênkháng thể này không thể thanh thải qua thận nên làm tăng tác

dụng chống đông

 Bivalirudin

Chất ức chế trực tiếp thrombin dùng đường IV, t1/2 ngắn nên khởi đầu và

chấm dứt tác động đều nhanh, thanh thải qua thận 20%, phần còn lại do

chuyển hóa Bivalirudin ức chế hoạt hóa tiểu cầu và được FDA công nhận là

thuôc chống đông trong tạo hình mạch vành qua da PCA (Percutaneous

coronary angioplasty)

 Argatropan

Là chất ức chế thrombin phân tử nhỏ được FDA công nhận trị giảm tiểu

cầu do heparin (HIT loại II) và kỹ thuật tạo mạch vành ở bệnh nhân bị HIT

loại II Argatropan thanh thải qua gan, vì vậy cần giảm liều khi có bệnh gan

Ximelagatran là tiền dược đường uống của melagatran đang được thử

nghiệm và tỏ ra có nhiều ưu điểm Có thể thay thế warfarin trong nhiều chỉ

định: Dược động và sinh khả dụng có thể tiên đoán được, liều dùng cố định,

không cần theo dõi tác dụng đông máu thường xuyên, không chuyển hóa qua

CYP450, khởi đầu và chấm dứt tác dụng nhanh Khởi đầu tác dụng tức thì nên

không cần dùng trong thời gian đang sử dụng thuốc chống đông khác Hiệu

lực chống đông tương đương warfarin Rõ ràng thuốc này có nhiều ưu điểm

hơn warfarin

 Dabigatran: ức chế trực tiếp thrombin Chỉ định trong thay khớp gối

và khớp háng Viên 110 mg Liều đầu tiên dùng sau mổ 1-4 giờ Các ngày sau

uống mỗi ngày 1 lần 2 viên Thời gian điều trị 10 ngày với phẫu thuật thay

khớp gối 28-3 ngày với phẫu thuật thay khớp háng Ưu điểm: dùng đường

uống và không chuyển hóa qua Cyt450 nên ít tương tác với các thuốc dùng

cùng

3.2 Thuốc chống đông loại kháng vitamin K

* Warfarin và các thuốc chống đông loại coumarin

 Dược động học:

Đó là những chất tổng hợp dẫn xuất của 4-hydroxycoumarin, phân tử lượng nhỏ, tan trong lipid Sinh khả dụng đường uống của dung dịch natri warfarin cao Có thể PO, IM, IV, trực tràng Hầu như kết hợp hoàn toàn với protein huyết tương (99%) nên bất cứ thuốc nào thay thế warfarin trên albumin huyết tương sẽ gây chảy máu Nồng độ thuốc trong huyết tương bào thai bằng nồng độ trong huyết tương mẹ nhưng không tìm thấy trong sữa t1/2

= 20 - 60 giờ Thời gian tác động 2-5 ngày Vd thấp do gắn mạnh vào albumin huyết tương Warfarin sử dụng là dạng R(+) warfarin và S(-) warfarin Đồng phân S mạnh hơn đồng phân R từ 2,7 - 3,8 lần Hai dạng này bị chuyển hóa khác nhau bởi hệ CYP450 Mất hoạt tính bởi enzym CYP450, thải trừ qua mật rồi theo phân ra ngoài Bệnh gan làm tăng tác dụng chống đông Thuốc nào cảm ứng hay ức chế CYP2C9 gây tương tác lâm sàng có ý nghĩa với warfarin

 Cơ chế tác động:

Các yếu tố đông máu II, VII, IX và X chỉ có hoạt tính đông máu khi

phần acid glutamic ở N tận cùng của các protein này được carboxyl hóa bởi

hệ thống enzym microsom, hệ thống này dùng vitamin K dạng khử là dạng có hoạt tính như một đồng yếu tố Các thuốc chống đông đường uống ức chế tái sinh dạng khử của vitamin K tức là ngăn vit K dạng epoxid (không hoạt tính) trở lại dạng có hoạt tính Bởi vì các yếu tố đông máu trên có t1/2 = 8 - 60 giờ nên tác dụng chống đông chỉ thể hiện khi các yếu tố đông máu có sẵn được đào thải hết Vì tác động tở gan nên warfarin không tác động trên các yếu tố

đông máu in vitro Tác động của warfarin có thể bị đảo ngược bởi vit K,

nhưng sự đảo ngược này chậm (2-3 ngày) vì phải tổng hợp yếu tố đông máu mới Muốn đảo ngược tác dụng ngay nên dùng huyết tương đông lạnh chứa yếu tố đông máu Theo dõi tác dụng warfarin bằng PT