Bài giảng Thuốc tác dụng trên hệ tiêu hóa

Trình bày được phân loại và kể tên được một số thuốc đại diệncủa các thuốc điều trị viêm loét dạ dày-tá tràng 2.. Phân Kch được các đặc điểm về dược động học, cơ chế tác dụng, tác dụng,

THUỐC ĐIỀU CHỈNH RỐI LOẠN TIÊU HOÁ

Giảng viên: Trần Thị Thu Trang

1 Trình bày được phân loại và kể tên được một số thuốc đại diện

của các thuốc điều trị viêm loét dạ dày-tá tràng

2 Phân Kch được các đặc điểm về dược động học, cơ chế tác

dụng, tác dụng, tác dụng không mong muốn, chỉ định, chống chỉ định của nhóm thuốc: antacid, kháng histamin H2, ức chế bơm proton, các thuốc bảo vệ niêm mạc dạ dày.

3 Trình bày được phân loại và kể tên được một số thuốc đại diện

của các thuốc điều chỉnh chức năng vận động và bài \ết của đường \êu hoá

Mục tiêu học tập

1 THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM, LOÉT DẠ DÀY-TÁ TRÀNG

Bề mặt của niêm mạc dạ dày

Các tế bào chính của tuyến vị - bài tiết dịch vị

Tế bào nhầy: !ết chất nhầy, HCO3-; bôi trơn thức ăn, bảo vệ niêm mạc

Tế bào thành: !ết HCl (Pepsinogen -> Pepsin)

yếu tố nội (hấp thu VTMB12)

Tế bào G: !ết hormone gastrin (↑HCL)

Tế bào ECL: !ết histamine dưới tác động của gastrin

(↑HCL)

Tế bào chính: !ết pepsinogen (pepsin) (enzyme phân hủy protein,

Cơ chế bài *ết acid dịch

o Nhiễm Helicobacter pylori (H pylori)

o Do sử dụng NSAIDs

o Do stress

o Nguyên nhân ít gặp hơn

• Hội chứng Zollinger – Ellison (đa toan – đa 6ết):

u 6ết gastrin ở tụy/tá tràng

• Loét do thuốc: rượu, bisphosphonat, cor6coid

(kết hợp với NSAIDs), erythromycin, muối sắt,

KCl, AZT, clopidogrel, mycophenolat

• Hút thuốc

• Nhiễm virus (CMV, herpes simplex)

• Nhiễm khuẩn (lao )

• Hóa trị, xạ trị trong ung thư

§ 20% gây loét, 1% Gến triển thành ung thư dạ dày

§ Diệt HP sẽ giảm được nguy cơ tái phát của loét

toàn

1 Hp thâm nhiễm vào lớp niêm mạc và

bám dính vào tế bào biểu mô dạ dày

2 Hp sản xuất NH3 từ ure nhờ urease,

trung hòa acid và tránh cho Hp bị

!êu diệt bởi dịch vị

3 Hp tăng sinh, di chuyển và tạo ổ

nhiễm trùng ở niêm mạc dạ dày

4 Ổ loét được hình thành trên cơ sở

lớp niêm mạc bị phá vỡ, viêm và sự

chết của tế bào

Nhiễm Helicobacter pylori

Loét do NSAIDs

Cơ chế bài *ết acid dịch

1 Trung hòa acid dịch vị: antacid

2 Bảo vệ niêm mạc dạ dày: sucralfat, misoprostol, bismuth

1.1 Thuốc trung hoà acid dịch vị

• Tác dụng ở dạng dịch treo nhanh hơn dạng viên

• Thời gian tác động ngắn (giữ pH > 3 là 20 – 45 phút)

• Tác dụng tùy thuộc loại antacid, sự có mặt của thức ăn, tốc độ tháo rỗng dạ dày

2 Giảm hoạt Cnh pepsin (pH tối ưu ~ 2)

3 Tăng Mết gastrin → cơ chế tăng Mết acid do hồi ứng

4 Tăng trương lực cơ thắt vùng dưới thực quản → ↓hồi lưu

o Chỉ định

• Giảm triệu chứng trong loét dạ dày – tá tràng: đầy hơi, khó \êu, ợ chua

• Điều trị phối hợp trong trào ngược dạ dày – thực quản

o Cách dùng

• Dùng 1h và 3h sau bữa ăn + 1 lần trước khi đi ngủ hoặc khi có triệu chứng

• Dùng dạng dung dịch, viên nén phải nhai

o Hấp thu base (kiềm chuyển hoá)

o Hiện tượng tăng Sết

acid hồi ứng (rebound)

Antacid

o Tác dụng phụ

• NaHCO3

- nhiễm kiềm chuyển hóa

- giữ muối nước → thận trọng tăng huyết áp, suy !m, suy thận

- căng tức dạ dày

- tăng !ết acid do hồi ứng

• Muối Al: táo bón, giảm phosphat máu (huy động từ xương, dễ chứng nhuyễn xương), tăng Al máu

• Muối Ca: tăng calci máu, sỏi thận

• Muối Mg: !êu chảy, tăng Mg máu

o Tương tác thuốc

• Tăng acid dịch vị, ngăn cản hấp thu nhiều dược chất: digoxin, phenytoin, INH, ketoconazol

• Mất hoạt znh của một số thuốc bao tan ở ruột

• Tạo chelat: ciprofloxacin, tetracyclin => dùng cách ít nhất 2h

1.2 Thuốc ức chế bài Gết acid

Cơ chế : Cạnh tranh

thuận nghịch với

trên màng đáy của tế

bào thành

Tác dụng

o Ức chế bài Mết acid nền, bài Mết

acid vào ban đêm (phụ thuộc

histamin) và bài Mết acid do thức

ăn kém hơn (phụ thuộc histamin,

o Khó \êu không có biểu hiện loét

o Loét dạ dày do NSAIDs

o Phòng chảy máu dạ dày do stress

ở bệnh nhân nằm ở khoa điều trị Kch cực, hậu phẫu

Tác dụng không mong muốn

o Dễ dung nạp, TDP 1-2%: Mêu chảy,

táo bón, chóng mặt, đau đầu, mệt

o TKTƯ: mê sảng, lẫn (đặc biệt ở người già)

o Nội !ết: giảm gắn testosteron vào receptor (kháng androgen), ức chế chuyển hóa của estrogen, tăng !ết prolac!n

→ Nam giới: Vú to, bất lực

→ Nữ giới: RL kinh nguyệt, chảy sữa

o Máu: loạn sản, giảm sản

o Gan: viêm gan ứ mật có hồi phục

Tương tác thuốc

o Hấp thu: giảm hấp thu một số thuốc cần môi

trường acid để hòa tan dược chất (có bản chất acid yếu): ketoconazol, tetracyclin, indomethacin

o Chuyển hóa: cime\din (+++), rani\din (+/-),

famo\din/niza\din (-)

• CYP 1A1, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4

• Thuốc bị ức chế chuyển hóa (tăng tác dụng, tăng độc znh), phenytoin, theophylin, phenobarbital, …

Thuốc ức chế bơm proton (Proton pump inhibitor, PPI)

Cơ chế tác dụng

o Sự phân phối chọn lọc

H+-K+-ATPase ở tế bào thành và chỉ

có hoạt _nh bởi pH acid

→ PPI có _nh đặc hiệu cao

→ ức chế bài Sết acid cơ bản và

bài Sết do thức ăn

ức chế không thuận nghịch do tạo

liên kết cộng hóa trị (S-S) với Cys 813

của H+-K+-ATPase

So sánh ức chế bài =ết acid của PPI và kháng H 2

Theo dõi acid dịch vị trong vòng 24h trước điều trị (đỏ), 1 tháng sau điều trị bằng raniHdin

(150 mg x 2 lần/ngày; xanh nước biển) hay omeprazol 20 mg x 1lần/ngày)

RaniBdin chỉ có tác dụng tốt trên tăng Bết acid về đêm, ít tác dụng trên tăng Bết do thức

ăn Omeprazol tác dụng trên cả hai loại

Lanzon-Miller S et al, Aliment Pharmacol Ther 1987;1:239.

Thuốc ức chế bơm proton (Proton pump inhibitor, PPI)

Dược động học

o t1/2 ngắn nhưng thời gian tác động dài (24h) do ức chế bơm không thuận nghịch

o Sau 3-4 ngày mới đạt tác dụng tối đa

o Uống 30 phút trước bữa ăn để Cmax của thuốc trùng với đỉnh bài \ết acid (bơm ở dạng hoạt động) và tránh ảnh huởng của thức ăn làm giảm SKD

o Không cần giảm liều trong suy thận

Thuốc ức chế bơm proton (Proton pump inhibitor, PPI)

Chỉ định

1 Viêm thực quản trào ngược (GERD)

2 Loét dạ dày – tá tràng do tăng Hết acid

• Loét có HP (+)

• Loét do NSAIDs: cho phép duy trì NSAIDs

• Phòng ngừa tái phát chảy máu do loét dạ dày: dùng PPI liều cao (uống 3-5 ngày) hoặc truyền TM liên tục

3 Khó Hêu không do loét: tác dụng vừa phải

4 Phòng chảy máu dạ dày do stress

5 Hội chứng Zollinger – Ellison

Thuốc ức chế bơm proton (Proton pump inhibitor, PPI)

Tác dụng không mong muốn

o Dung nạp tốt, ít TDP: Tiêu chảy, nhức đầu, đau bụng (1-5%)

o Nguy cơ gãy xương (sử dụng kéo dài trên 1 năm)

o Thiếu vi chất dinh dưỡng: có thể gây thiếu vit B12, Fe, Zn, Ca (cần pH

acid để hấp thu) nhưng chưa gây hậu quả rõ lâm sàng rõ rệt

o Tăng nguy cơ nhiễm khuẩn hô hấp, hạ kali huyết

o Tăng Hết gastrin hồi ứng

→ hiệu ứng tăng !ết acid bật lại sau ngừng thuốc

→ tăng sản tế bào ECL tạo khối u carcinoid

Thuốc ức chế bơm proton (Proton pump inhibitor, PPI)

Tương tác thuốc

o Hấp thu: ↓ hấp thu ketoconazol, itraconazol, este của ampicillin,

digoxin, atazanavir

o Chuyển hóa: ức chế chuyển hóa 1 số thuốc

• CYP3A4: warfarin (ome, lanso, esome, rabe); diazepam (esome, ome);

cyclosporin (ome, rabe)

• CYP2C19: disulfiram (ome), phenytoin (ome), clopidogrel

Tương tác thuốc

PPIs được chuyển hóa bởi các CYP khác nhau và ái lực cũng khác nhau

Stuart A Sco* et al, Expert Opin Drug Metab Toxicol.(2014) 10(2)

Tương tác thuốc

• Retrospec!ve database Review & 2008 JACC ar!cle

Tương tác thuốc

Cập nhật nhãn thuốc • FDA label update

• Avoid using OME concomitantly or 12h apart with Flavix

08/2010

• Omeprazol

• Avoid concomitant use

of Flavix & Clopi

PPI-Dạng bào chế đặc biệt

Lịch sự ra đời của PPIs

Dexlansoprazol

2009

Esomeprazol & omeprazol

pH ≥ 5.5 trong 1 giờ đầu Loại hạt thứ 2 phóng thíchở pha thứ 2 tại pH ≥ 6.75

một vài giờ sau đó

R

S

PPI – Phác đồ diệt trừ Hp

Tetracycline Levofloxacin Multidrug

Figure 2: Antibiotic resistance rates in different continental areas.

resistance rates worldwide (31 studies from 1993 to 2009)

which showed an overall H pylori antibiotic resistance rate

for AMO, CLA, MET, TET, levofloxacin (LEV), and drug-based therapies in different continental areas [22]

multi-Detailed resistance rates towards antibiotics in different tinental areas are shown inFigure 2

con-Some of the reasons for these findings may include thefollowing (1) CLA was widely administered as monotherapyfor respiratory infections and as a consequence high resist-ance rates are reported in these countries [23] (2) Theprevalence of antibiotic resistance in various regions is cor-related with the general use of antibiotics in the region, whilecountries with a prudent consumption of macrolides contin-ues to be low [24] (3) H pylori strains have been divided

into five major groups (east Asian type, south/central Asiantype, Iberian/African type, and European type) according togeographical associations [25] Thus, geographic differencesassociated with the presence of phylogeographic features of

H pylori may be a factor to explain the existing different

anti-biotic resistances [26,27]

4 Current Anti-H Pylori Regimens

H pylori eradication therapy, including antibiotics, PPI,

and/or bismuth given for one or two weeks, has emerged asthe treatment of choice (Figure 3) Standard triple therapy

which represents the accepted standard therapy for H pylori

is known to be susceptible to clarithromycin, and localantimicrobial resistance rates are below to 20% [28], whilenewer treatment regimens (sequential, quadruple, concomi-tant, and hybrid therapies) and various combinations of newand old antibiotics aimed at eradicating the organism moreeffectively are increasing in popularity [29,30]

First Line Therapy As first-line therapy in areas with a high

prevalence of clarithromycin-resistant H pylori strains, a

novel 10 d sequential therapy should be considered Thesequential regimen containing a dual therapy (PPI andamoxicillin for 5 days) was followed by triple therapy with

a PPI, clarithromycin, and tinidazole (or metronidazole) for

5 days The eradication rate achieved with the sequentialregimen has been reported significantly greater than thatobtained with the standard treatment [32, 42] However, ithas shown that sequential therapy is ineffective in clearing

H pylori in patients with dual resistance to clarithromycin

and metronidazole [23, 33] Another new regimen term asconcomitant therapy is a 4-drug non-bismuth-containingregimen (PPI, clarithromycin, amoxicillin, and metronida-zole), which appears more suitable for patients in highendemic areas of dual resistance Clinically, it is also moresimple than sequential therapy as the drugs are all giventogether instead of changing drugs in halfway and mightimprove compliance In addition, an intention-to-treat anal-ysis demonstrated sequential or concomitant therapy with

a PPI, amoxicillin, clarithromycin, and an imidazole agent

has similar rates for eradication of H pylori infection [42].With regard to dual resistance, several attempts, such asthe extension of sequential therapy duration and continuingthe amoxicillin for the full 14 days of therapy, have beenundertaken to improve the efficacy of the standard PPItriple therapy Recently, a sequential-concomitant hybridtherapy (dual-concomitant) was designed by Hsu et al [43].The date showed that it provides a promising success rate of99% by per-protocol analysis and 97% by intention-to-treatanalysis However, it must be noted that it may not work

in all geographic areas, and the results will need to be firmed in areas where different patterns of resistant are pre-sent

con-Second Line Therapy Bismuth-containing quadruple

ther-apy as second-line and/or salvage therther-apy was recommended

Khu vực CLR (%) MTZ (%) AMX (%) LVX (%) TET (%) Nghiên cứu

Hà Nội 1 76 0 - Wheeldon T-U, APT 2004;N=205

Hà Nội 18,5 70,3 0 18,5 7,4 Binh TT, J Clin Gastro 2013;N=54

o Loét dạ dày-tá tràng.

o U MALT

o Viêm dạ dày mạn thể teo.

o Có người thân quan hệ huyết thống trực tiếp bị ung thư dạ dày (cha mẹ,anh

chị,em ruột).

o Sau phẫu thuật điều trị K dạ dày.

o Bệnh nhân mong muốn (sau khi đã được BS thảo luận và tư vấn kỹ).

o Rối loạn tiêu hóa không do loét.

Chỉ định diệt trừ Hp

Khuyến cáo chẩn đoán và điều trị H pylori tại Việt Nam 2013 Phụ lục 2 Chỉ định Fệt trừ H pylori Trang 31.

o Nhằm làm giảm nguy cơ loét và xuất huyết !êu hoá do loét ở bệnh nhân bắt đầu điều trị với nhóm thuốc kháng viêm không steroid.

o Trước khi điều trị với aspirin dài ngày ở bệnh nhân có nguy cơ loét và biến chứng loét cao.

o Bệnh nhân được điều trị bằng aspirin liều thấp dài ngày và có !ền sử xuất huyết !êu hoá trên hoặc !ền sử thủng loét dạ dày-tá tràng.

o Dự phòng ung thư dạ dày ở những vùng có tỉ lệ mắc ung thư dạ dày cao.

o Thiếu máu thiếu sắt không rõ nguyên nhân.

o Ban xuất huyết giảm !ểu cầu vô căn, thiếu vitamin B12.

o Để dự phòng ung thư dạ dày, diệt H pylori cho những người bị nhiễm đang sống ở vùng có tỉ lệ ung thư dạ dày cao.

o Bệnh nhân có chứng khó !êu chức năng.

Chỉ định diệt trừ Hp

AGA 2017, Maastricht V

o pH 4-8: H.pylori sống sót

o pH 4-6: H.pylori sống sót

- không phân chia →

Amox & Clari không hiệu

quả

o pH 6-8: H.pylori phân

chia → Amox & Clari

hiệu quả

Vai trò của PPIs

Scott et al Gut 1998

Sinh lý pH dạ dày & Khả năng sống sót

- tăng trưởng của H.pylori

PPIs nâng pH dạ dày >6

→ giúp kháng sinh hoạt

động hiệu quả

Vai trò của PPIs

Bonifácio et al Annals of Clinical Microbiology and An7microbials 2014, 13:54

Chu kỳ sao chép

pH >6: giúp tăng hoạt lực

của các kháng sinh

Vai trò của PPIs

Goodwin CS, McNulty CAM, Oxford: Blackwell Scientific Pub, 1992: 224–31.a

1.3 Thuốc bảo vệ niêm mạc dạ dày

o Tác dụng không mong muốn:

• Tiêu chảy, buồn nôn

• Phụ thuộc liều

o Cơ chế:

• Tạo phức chelat với protein tại ổ loét → hàng rào bảo vệ

• Ức chế hoạt tính của pepsin

• Tăng tiết dịch nhày

• Diệt Hp

miệng, đen phân.

o Tương tác thuốc: fluoroquinolon đường uống, warfarin, phenytoin,

levothyroxin, quinidin, ketoconazol, amitriptylin, theophyllin (liên kết với sucrafat, giảm hấp thu) → dùng sucrafat 2 giờ sau khi dùng thuốc này.

Liều các thuốc điều trị bệnh lý 2êu hóa trên liên quan đến tăng 2ết acid

2 THUỐC ĐIỀU CHỈNH CHỨC NĂNG VẬN ĐỘNG VÀ BÀI TIẾT

CỦA ĐƯỜNG TIÊU HOÁ

2.1 Thuốc kích thích và điều chỉnh vận động

đường Gêu hoá

1 Thuốc gây nôn

2 Thuốc làm tăng nhu động ruột

• Thuốc nhuận tràng

• Thuốc tẩy

3 Thuốc điều hoà chức năng vận động đường tiêu hoá

• Khôi phục lại nhu động đường tiêu hoá đã bị ỳ

• Hấp phụ các hơi, trung hoà bớt acid

→ Điều trị khó tiêu, đầy hơi

Thuốc kích thích và điều chỉnh vận động đường tiêu hoá

o Nôn là một phản xạ phức hợp, bao gồm co thắt hang - môn vị, mở tâm vị,

co thắt cơ hoành và cơ bụng, kết quả

ra ngoài qua đường miệng

o Trung tâm nôn nằm ở hành não, chịu

sự chi phối của các trung tâm cao hơn

ở sàn não thất 4 (area postrema) hay

“trigger zone ” (CTZ)

1 Thuốc gây nôn

o Phân loại

• Trung ương: apomorphin

Kích thích vùng nhận cảm hóa học

“trigger” (CTZ)

• Ngoại biên: CuSO 4 , ZnSO 4

Kích thích các ngọn dây thần kinh lưỡi,

hầu và dây phế vị tại niêm mạc dạ dày:

đồng sulfat, kẽm sulfat

• Cơ chế hỗn hợp: Ipeca hoặc ipecacuanha.

1 Thuốc gây nôn

qua đường Mêu hoá

chất ăn da

Đẩy nhanh thức ăn ra khỏi

đường Sêu hoá

2 Thuốc nhuận tràng

Thuốc nhuận tràng

Thuốc nhuận tràng kích thích

Senna (lá keo) Bisacodyl Dầu thầu dầu

Thuốc nhuận tràng thẩm thấu

Glycerin Lactulose Hỗn hợp dd muối

Thuốc nhuận tràng làm mềm Muối docusat (Calci, Na)

Thuốc nhuận tràng

xơ TV và tạo khối

Methylcellulose Polycarbophil Psyllium hydrophilic mucilloid Thuốc nhuận tràng

bôi trơn Dầu khoáng Glycerin