KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược học FULL (DL và DLS) khảo sát tình hình sử dụng oxaliplatin trong bệnh ung thư đại tràng

Các loại ung thưnói chung và ung thư đại trực tràng nói riêng, trong mỗi giai đoạn bệnh cónhững phương pháp điều trị khác nhau như phẫu thuật, xạ trị, hóa trị liệu,miễn dịch...Trong đó h

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG OXALIPLATIN

TRONG BỆNH UNG THƯ ĐẠI TRÀNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Khóa:

Người hướng dẫn:

Hà Nội - 2020

LỜI CÁM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin chân thành bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới hai người thầy: PGS.TS Phạm Cẩm Phương, Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai và ThS.BS Huỳnh Thị Nhung, khoa

Y - Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội đã trực tiếp hướng dẫn, tạo điều kiện và tận tình giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, thu thập số liệu, nghiên cứu

để hoàn thành khoá luận tốt nghiệp.

Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn đến toàn thể các bác sĩ, cán bộ, công nhân viên đang công tác tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai dành điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình thu thập số liệu

để hoàn thành khóa luận này.

Với tất cả tấm lòng kính trọng, tôi xin cám ơn những nhận xét quý báu

và đầy kinh nghiệm của các thầy cô trong hội đồng giúp cho tôi phát triển hơn trên con đường học tập và cuộc sống sau này.

Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình và bạn bè đã luôn cổ

vũ, động viên và hỗ trợ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành khoá luận Lời cảm ơn đặc biệt và ý nghĩa nhất, tôi xin gửi tặng Bố Mẹ

đã sinh thành và đồng hành cùng tôi trên mọi chặng đường.

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày tháng năm 2020

Sinh viên

dMMR sự thiếu hụt sửa chữa sai lệch DNA

DNA Deoxyribonucleic acid

EGFR Epidermal growth factor receptor (thụ thể yếu tố tăng

trưởng biểu bì)

GLOBOCAN Global Cancer Observatory

INR International Normalized Ratio

MAPK Mitogen activated protein kinase

PET Positron emission tomography (chụp cắt lớp phát xạ

positron)PMS1 Postmeiotic Segregation Increased 1

PMS2 Postmeiotic Segregation Increased 2

PUBCHEM cơ sở dữ liệu về các phân tử hóa học và các hoạt động

của chúng chống lại các thử nghiệm sinh họcSTK11 Serine/threonine kinase 11

TDKMM Tác dụng không mong muốn

UTĐT Ung thư đại tràng

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 3.1 Phân loại bệnh nhân theo gen đột biến gây ra UTĐT 33Hình 3.2 Phân loại bệnh nhân theo các bệnh mắc kèm 34Hình 3.3 Phân loại bệnh nhân theo các phương pháp điều trị

trước thời điểm nghiên cứu

34Hình 3.4 Đánh giá thay đổi nồng độ CEA sau 146 đợt điều trị 35Hình 3.5 Các thuốc dùng phối hợp trong phác đồ 36

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Đại cương bệnh ung thư đại tràng 3

1.1.1 Định nghĩa 3

1.1.2 Dịch tễ 3

1.1.3 Các yếu tố nguy cơ và yếu tố bảo vệ 4

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh: 6

1.1.5 Chẩn đoán: 6

1.1.6 Các phương pháp điều trị 12

1.2 Đại cương về Oxaliplatin 18

1.2.1 Công thức 18

1.2.2 Cơ chế 19

1.2.3 Đặc điểm dược động học 20

1.2.4 Chỉ định 20

1.2.5 Chống chỉ định 21

1.2.6 Liều dùng và đường dùng 21

1.2.7 Một số phác đồ hóa trị chứa Oxaliplatin: 21

1.2.8 Tác dụng không mong muốn 23

1.2.9 Tương tác thuốc 24

1.3 Các nghiên cứu trong và ngoài nước 25

1.3.1 Quốc tế 25

1.3.2 Trong nước 25

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 26

2.1 Đối tượng nghiên cứu 26

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn: 26

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 26

2.2 Phương pháp nghiên cứu 26

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: 26

2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu: 26

2.2.3 Phương pháp xử lý số liệu 26

2.2.4 Nội dung nghiên cứu: 26

2.3 Các chỉ tiêu, tiêu chuẩn nghiên cứu 27

2.3.1 Chỉ tiêu về khảo sát tình hình sử dụng 27

2.3.2 Chỉ tiêu về TDKMM 28

2.3.3 Phân loại độc tính 28

2.4 Sơ đồ nghiên cứu: 29

2.5 Đạo đức nghiên cứu: 29

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30

3.1 Về đặc điểm của các đối tượng nghiên cứu 30

3.1.1 Theo tuổi và giới tính: 30

3.1.2 Theo giai đoạn: 31

3.1.3 Theo mô bệnh học: 31

3.1.4 Theo di căn 32

3.1.5 Theo chỉ số lâm sàng trước điều trị 32

3.1.6 Theo yếu tố di truyền: 33

3.1.7 Theo các bệnh mắc kèm 34

3.1.8 Theo tình hình điều trị trước thời điểm nghiên cứu 34

3.2 Tình hình sử dụng oxaliplatin: 35

3.2.1 Đặc điểm thuốc được sử dụng 35

3.2.2 Các phác đồ điều trị 35

3.2.3 Đánh giá đáp ứng thông qua chất chỉ điểm u 36

3.3 Tác dụng không mong muốn 37

3.3.1 Cận lâm sàng 37

3.3.2 Lâm sàng 38

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 40

4.1 Về đặc điểm chung của BN nghiên cứu 40

4.2 Về tình hình sử dụng Oxaliplatin 42

4.3 Tác dụng không mong muốn 42

4.4 Một số hạn chế trong nghiên cứu 44

KẾT LUẬN 45

KIẾN NGHỊ 45

ĐẶT VẤN ĐỀ

Các bệnh không truyền nhiễm hiện đang chịu trách nhiệm cho phần lớncác trường hợp tử vong toàn cầu, và ung thư là nguyên nhân hàng đầu, là ràocản quan trọng nhất đối với việc tăng tuổi thọ ở mọi quốc gia trong thế kỷ 21

Tỷ lệ mắc và tử vong do ung thư đang tăng nhanh trên toàn thế giới[8] TheoGLOBOCAN 2018, trên thế giới, ung thư đại trực tràng đứng thứ 3 trong tổng

số ca mắc ung thư mới (10,2%), và thứ 2 về tỷ lệ tử vong do ung thư ( 9,2%).Tại Việt Nam, ung thư đại trực tràng nằm trong số 10 bệnh ung thư thườnggặp và có xu hướng gia tăng[4]

Trước đây có những quan niệm sai lầm là mắc ung thư là vô phươngcứu chữa, không được “dùng dao kéo” để điều trị ung thư Có thể nhữngquan niệm này bắt nguồn từ việc hầu hết các bệnh nhân ung thư khi được pháthiện đều ở giai đoạn muộn do không có thói quen khám sức khỏe toàn diệnđịnh kỳ và đa số ung thư là bệnh có biểu hiện mạn tính[10] Các loại ung thưnói chung và ung thư đại trực tràng nói riêng, trong mỗi giai đoạn bệnh cónhững phương pháp điều trị khác nhau như phẫu thuật, xạ trị, hóa trị liệu,miễn dịch Trong đó hóa trị liệu là một phương pháp vô cùng quan trọng đểđiều trị riêng lẻ hoặc bổ trợ sau phẫu thuật nhằm kéo dài thời gian sống vànâng cao chất lượng cuộc sống cho BN[11]

Các phác đồ chứa Oxaliplatin là các phác đồ được ưa chuộng nhất trongđiều trị ung thư đại tràng[4] Bên cạnh nhiều điểm ưu việt do hiệu quả tácdụng và tính kinh tế, Oxaliplatin cũng có một số tác dụng không mong muốnđáng kể

Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai là mộttrong những trung tâm điều trị ung thư hàng đầu cả nước, cùng với đó là sốlượng BN ung thư đại tràng và được chỉ định điều trị bằng oxaliplatin hàngnăm rất lớn

Hiện nay,Việt Nam chưa có nhiều đề tài nghiên cứu về oxaliplatin nên

chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát tình hình sử dụng Oxaliplatin trong

bệnh ung thư đại tràng tại trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai” với mục tiêu:

1 Khảo sát sơ bộ về cách dùng, hiệu quả điều trị của Oxaliplatin trong điều trị ung thư đại tràng tại trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai.

2 Đánh giá tác dụng không mong muốn khi sử dụng Oxaliplatin trong điều trị ung thư đại tràng tại trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu - Bệnh viện Bạch Mai.

Chúng tôi mong rằng đề tài này sẽ góp phần nâng cao chất lượng điềutrị ung thư đại tràng tại Trung tâm y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh việnBạch Mai

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương bệnh ung thư đại tràng

1.1.1 Định nghĩa

Ung thư là một thuật ngữ cho các bệnh trong đó các tế bào bất thườngphân chia mà không kiểm soát và có thể xâm lấn các mô gần đó Tế bào ungthư cũng có thể lây lan sang các bộ phận khác của cơ thể thông qua hệ thốngmáu và bạch huyết Theo từ điển NCI, ung thư đại tràng là ung thư phát triển

ở đại tràng (phần dài nhất của ruột già) [14]

1.1.2 Dịch tễ

Ung thư tạo nên một gánh nặng lớn về tài chính và tâm lý cho cả giađình và xã hội Theo nghiên cứu của CONCORD-3, tỷ lệ sống sót sau 5 nămđối với bệnh nhân được chẩn đoán trong giai đoạn 2010 - 2014 là từ 60% đến70% ở hầu hết các quốc gia ở Bắc Mỹ và Tây Âu và dưới 50% ở một số quốcgia ở Châu Phi, Châu Á, Đông Âu và Nam Mỹ, trong đó một số ít hơn40%[5]

Theo GLOBOCAN 2018, trên toàn thế giới có khoảng 1849518 ngườimắc ung thư đại trực tràng mới, xếp thứ 3( 10,2%) trong tổng số ca mắc ungthư mới, có khoảng 880792 ca tử vong, xếp thứ 2( 9,2%) trong tổng số ngườichết vì ung thư, chỉ sau ung thư phổi( 18,4%)[3]

Năm 2018, Việt Nam có thêm 5457 người mắc ung thư đạitràng(3,3%), xếp thứ 8 trong tổng số ca mắc ung thư mới, có khoảng 3183 ca

tử vong, xếp thứ 8( 2,8%) trong tổng số người chết vì ung thư[3] Ung thư đạitràng đang có xu hướng gia tăng ở Việt Nam Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là10,1/100.000 dân[4]

Ung thư đại tràng có thể mắc bất kể lứa tuổi nào, tuy nhiên giống nhưhầu hết các loại ung thư, tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong của ung thư đại tràng tăng

rõ rệt theo tuổi, mắc nhiều nhất là từ 50 đến 70 tuổi và hầu hết các trường hợp

tử vong xảy ra ở những người trên 50 tuổi[5,13] Không có sự khác biệt vềgiới tính ở các BN bị ung thư đại tràng [9]

Về vị trí, tỷ lệ ung thư ở đại tràng phải và đại tràng sigma có xu hướngtăng hơn Số người bị ung thư ở đại tràng sigma là 25%, chỗ nối giữa sigma

và trực tràng là 10%, đại tràng lên và manh tràng chiếm 25%, đại tràng ngang15% và đại tràng xuống thấp nhất 5%[16]

1.1.3 Các yếu tố nguy cơ và yếu tố bảo vệ

1.1.3.1 Các yếu tố nguy cơ

 Tuổi tác: Nguy cơ ung thư đại tràng tăng sau 50 tuổi[6]

 Các tổn thương tiền ung thư:

+ Viêm đại trực tràng chảy máu[4]

+ Bệnh Crohn[4]

+ Polyp đại trực tràng[4]

+ Viêm loét đại tràng mãn tính toàn thể[13]

+ U tuyến adenoma tại đại trực tràng[13]

+ Nhiễm khuẩn Streptococcus bovis[16]

+ Mở thông niệu đạo – sigma[16]

+ Ung thư nội mạc tử cung[6]

 Yếu tố di truyền và các hội chứng:

+ 25% BN bị UTĐT có tiền sử gia đình bị bệnh[16]

 Polyp đại tràng có tính chất gia đình: thiếu hụt một nhánh củaNST số 5, thường gặp sau tuổi dậy thì vào khoảng 25 tuổi và cókhả năng phát triển thành ung thư trước 40 tuổi Con cháu củacác BN này cần phải được nội soi theo dõi ngay cả khi trước tuổidậy thì vì có khoảng 50% có nguy cơ phát triển các rối loạn tiềnung thư[16]

 UTĐT di truyền không polyp: Gặp ở ít nhất 2 thế hệ, là loại ungthư biểu mô tuyến, gặp ở đại tràng lên Tiên lượng tốt hơn loạipolyp Do sự đột biến của một trong năm gen sửa lỗi bắt cặpNST( MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2), nguy cơ bị UTĐTkhoảng 80%[6,9,16]

+ Gen c-myc, ras P.21 nằm trên nhiễm sắc thể 8q24 liên quan đến tínhbiệt hóa và sự trưởng thành[13,26]

+ Gen KRAS nằm trên nhiễm sắc thể 12p[27]: Đột biến RAS làm hoạthóa GTPase- vai trò dẫn tín hiệu trực tiếp đến RAF.[28]

+ Gen BRAF: Đột biến BRAF ảnh hưởng tới enzyme MAPK- gen cóvai trò điều hòa như sự phân bào, tăng sinh, biệt hóa tế bào, chết theochu trình.[28]

+ Hội chứng đa polyp tuyến có tính chất gia đình(FAP): do đột biếngen APC( gen có vai trò ức chế sự hình thành khối u tân sinh ở đạitràng), có 100% nguy cơ bị UTĐT khi đến tuổi 40[6,9]

+ Hội chứng Peutz-Jegher: do đột biến gen STK11[6,9]

+ Hội chứng da xơ răng cưa: chưa rõ cơ sở di truyền[6]

+ Hội chứng Gardner[4]

1.1.3.2 Yếu tố bảo vệ hoặc làm giảm nguy cơ mắc UTĐTT:

 Thực phẩm có chất xơ, rau tươi xanh, các loại rau dạng hoa, đặc biệt làngũ cốc nguyên hạt[5,16]: tăng lượng phân, dẫn đến các chất gây ungthư được pha loãng, bài tiết nhanh, giảm thời gian tiếp xúc với niêmmạc ruột[25]

 các sản phẩm từ sữa: sữa, phô mai [5]

 chế độ ăn bổ sung canxi[5]

 vitamin A, C, E: có tác dụng như chất chống oxy hóa[16]

 hoạt động thể dục thường xuyên làm giảm nguy cơ mắc UTĐT[6]

 Loại bỏ các polyp đại trực tràng lớn hơn 1 centimet có thể làm giảmnguy cơ UTĐT[6]

1.1.4 Cơ chế bệnh sinh:

Đa số ung thư đại tràng thường phát sinh từ các polyp dạng tuyến bámchặt vào bề mặt niêm mạc bao gồm dạng polyp non không tăng sản, polyptăng sản hay polyp tuyến Chỉ có polyp tuyến là ác tính rõ và có một tỷ lệ nhỏbiến thành ung thư Polyp ở đại tràng gặp trên 30% ở tuổi trung niên và ngườigià nhưng chỉ có 1% là ác tính[16]

Về mặt lâm sàng, polyp tuyến trở thành ung thư tùy thuộc vào độ lớn,đặc điểm mô học, và kích thước của chúng Ung thư thường phát sinh từpolyp tuyến dẹt, nhất là loại polyp có đường kính > 2, 5 cm Vì vậy khi pháthiện được có polyp thì ngay khi chưa có bằng chứng là ác tính, phải theo dõinội soi định kỳ mỗi 3-5 năm vì những bệnh nhân này có đến 30- 50% có thểphát sinh thêm những polyp tuyến khác và có nguy cơ cao hơn nữa cho ungthư đại tràng[16]

1.1.5 Chẩn đoán:

1.1.5.1 Lâm sàng:

UTĐT thường có biểu hiện âm thầm qua nhiều năm, không có triệuchứng hoặc chỉ có thay đổi nhẹ về thói quen đi cầu[16] Các dấu hiệu nàythường nghèo nàn, ít đặc hiệu, ít ảnh hưởng tới người bệnh nên dễ bị bỏ

qua[10] Triệu chứng sẽ khác nhau tùy thuộc thể thâm nhiễm, độ tế bào, giaiđoạn bệnh và vị trí khối u trên đại tràng[13].

 Ỉa ra máu, nhầy[10]

 Thay đổi thói quen đại, tiểu tiện, ỉa không tự chủ[10,13]

 Hội chứng bít tắc ruột[10,13]

 Gầy, sút cân nhanh, suy dinh dưỡng[13]

 Thiếu máu[13]

 Thủng đại tràng, áp xe hoặc rò đại tràng[13]

 U bụng, àng da, gan to, cổ trướng: xuất hiện ở giai đoạn muộn đã di cănxa[22,23]

1.1.5.2 Bệnh sử:

 Tiền sử gia đình:[10]

 Tiền sử bản thân: Tuổi, các bệnh khác[10]

 Tiền sử dùng thuốc: cho biết các bệnh khác, cách điều trị, tiền sử dịứng [10]

1.1.5.3 Cận lâm sàng:

 Soi đại tràng signma[16]

 Soi đại tràng toàn bộ[16]

 Siêu âm nội soi, CT scanner[16]

 Chụp khung đại tràng khi không có nội soi hoặc khi nội soi thất bại[10]

 Chụp đối quang kép cho phép phát hiện những thương tổn nhỏ của đại trực tràng[10]

 Chụp phim nhuộm đại tràng có baryte[16]

 Xét nghiệm đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF[4]

1.1.5.4 Chẩn đoán giai đoạn:

Chẩn đoán giai đoạn là đánh giá sự xâm lấn và lan tràn của ung thư,bao gồm đánh giá tình trạng tại vùng và trình trạng di căn xa, để đánh giá tiênlượng và lựa chọn phác đồ thích hợp tối ưu nhất[10] Có nhiều hệ thống phânloại khác nhau, nhưng hiện nay hầu hết được đánh giá qua thang phân loạiTNM

Phân loại T (Tumor), N (Node), M (Metastasis) trong UTĐT theoAJCC8 năm 2017[21]

 T: U nguyên phát:

o T0: chưa có dấu hiệu u nguyên phát

o Tis: ung thư nội mạch(insitu): u chưa phá vỡ màng đáy, ung thư tại chỗ, khu trú ở niêm mạc

o T1-4: theo kích thước tăng dần hoặc mức xâm lấn tại chỗ của u nguyên phát

 T1: khối u đã xâm lấn lớp dưới niêm mạc

 T2: khối u xâm lấn lớp cơ

 T3: khối u xâm lấn quá lớp cơ vào lớp dưới thanh mạc hoặctới thanh mạc hay đến vùng mô quanh đại tràng không đượcphủ phúc mạc

 T4: khối u xâm lấn qua thanh mạc tạng vào cơ quan hoặc cấutrúc kế cận và/thủng vào phúc mạc tạng

 T4a: U xâm lấn qua thanh mạc tạng và thủng vào phúcmạc tạng

 T4b: U xâm lấn cơ quan kế cận

o Tx: chưa thể đánh giá được u nguyên phát

 N: hạch tại vùng

o N0: chưa có dấu hiệu xâm lấn hạch tại vùng

o N1-3: mức độ tăng dần sự xâm lấn hạch tại vùng

 N1: di căn 1 -3 hạch vùng, kích thước>2mm

 N1a: di căn 1 hạch vùng

 N1b: di căn 2-3 hạch vùng

 N1c: nhân lắng đọng dưới thanh mạc hoặc mạc treo hoặcvùng mô quanh đại trực tràng không được phúc mạc chephủ và không có di căn hạch vùng

 N2: di căn trên 4 hạch vùng quanh đại tràng

o M1: di căn xa( di căn gan, phổi, não )

 M1a: di căn xa chỉ ở 1 cơ quan hoặc 1 vị trí

 M1b: di căn từ 2 cơ quanhoặc vị trí hoặc di căn lan tràn phúcmạc

o Mx: chưa đánh giá được di căn[4,10]

Phân loại theo giai đoạn: theo sự tiến triển của ung thư: tại chỗ, tạivùng, toàn thân[10]

 Giai đoạn I là ung thư giai đoạn đầu được giới hạn ở thành ruột (T1, T2) và không có di căn hạch[5]

 Giai đoạn II là ung thư không có di căn hạch và khối u, T3 T4,[5]

 Giai đoạn III là ung thư không có di căn xa nhưng có di căn hạch

 Giai đoạn IV là ung thư với di căn xa (M1) thông qua hệ thống hạch bạch huyết Thường là phổi và gan[5,28]

1.1.5.5 Theo dõi và tiên lượng

 CT ngực/bụng/tiểu khung 3-6 tháng/lần trong 2 năm đầu, 6-12tháng/lần đến 5 năm.

 Chụp PET/CT: khi nghi ngờ tái phát hoặc di căn với CEA tăng màcác kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh không phát hiện tổn thương

 Nội soi đại trực tràng trong năm đầu nếu chưa được thực hiện ở lầnthăm khám ban đầu để chẩn đoán (ví dụ do có tắc ruột), sau đó 3- 5năm/lần cho đến năm 75 tuổi

 Nội soi đại trực tràng sau 1 năm:

 Nếu u tuyến tiến triển, lặp lại sau 1 năm

 Nếu u tuyến không tiến triển, lặp lại sau 3 năm, sau đó 5năm/lần[4]

 Tiên lượng:

 Xét nghiệm đột biến gen BRAF: BRAF(+) tiên lượng xấu hơn[4]

 Tỷ lệ khỏi bệnh sau 5 năm là từ 40-60% So với các ung thư đườngtiêu hóa, ung thư đại tràng có tiên lượng tốt hơn và được coi là bệnh

ưu tiên chữa khỏi.[4]

 Tiên lượng phụ thuộc vào giai đoạn bệnh: tỷ lệ sống 5 năm - giaiđoạn I >90%, giai đoạn II > 70%, giai đoạn II > 35% và giai đoạn

- Lao hồi manh tràng:

Thường thứ phát sau lao phổi Lâm sàng có dấu nhiễm lao, rối loạn phân dạng tiêu chảy hay có táo bón xen kẽ, đau bụng từng cơn có dấu bán tắc

ruột, sờ được mảng đau ở hố chậu phải, IDR (+), phim đại tràng có baryte chothấy có hình ảnh hẹp đều và mất chức năng van Bauhin, nội soi đại tràng chothấy có hình ảnh tổn thương loét có hoại tử dạng bả đậu ở vùng manh tràng.

- Bệnh crohn hồi tràng, đại tràng:

Bệnh có nhiều đợt tiến triển, kéo dài nhiều năm, có rối loạn phân kèmbiểu hiện dấu chứng ngoài ruột như đường mật, khớp, loét miệng Đặc điểmtrên phim nhuộm đại tràng có baryte cho hình ảnh hẹp như sợi chỉ Chẩn đoánxác định bằng nội soi sinh thiết với sự hiện diện tế bào biểu mô khổng lồ

- Viêm loét đại trực tràng chảy máu:

Bệnh tự miễm, thường xảy ra ở nam giới, từ 20 đến 40 tuổi Lâm sàng

có sốt từng đợt trong giai đoạn tiến triển kèm đau khớp và đi cầu máu tươi.Nội soi cho hình ảnh loét nông lan rộng toàn bộ đại tràng và trực tràng, sinhthiết chỉ thấy có tế bào viêm[16]

1.1.5.7 Các test sàng lọc:

- Mục đích: phát hiện sớm trường hợp ung thư bề mặt và khu trú ởnhững người không có triệu chứng, nhất là quan trọng những người trên 40tuổi, có tiền sử gia đình bị bệnh ở thế hệ thứ nhất và ở người có đa polyp dạngtuyến[16]

- Xét nghiệm thường quy: khám trực tràng, khám phụ khoa ở phụ nữtrên 40 tuổi và tiền liệt tuyến ở nam giới và bằng siêu âm, thực hiện mỗi 3- 6tháng[16]

- Máu ẩn trong phân: Xét nghiệm có một số giới hạn, chỉ dương tínhkhoảng 50% trường hợp ung thư đại trực tràng vì chảy máu thường xảy ratừng đợt và có khi dương tính giả Vì vậy khi có máu ẩn (+) thì cần phải làmthêm xét nghiệm như nội soi trực tràng hay toàn bộ đại tràng hay chụp nhuộmđại tràng có baryte Thực hiện mỗi 5 năm bắt đầu từ 50 tuổi ở người không cótriệu chứng, không có nguy cơ[16]

- Soi đại tràng toàn bộ: Khi có rối loạn thói quen tống phân, thực hiệnmỗi 10 năm[16].

- CEA mỗi 3 tháng cho người có nguy cơ cao[16]

- Tìm đột biến gen ức chế u APC (adenomatous polyposis coli) trongphân[16]

1.1.6 Các phương pháp điều trị

1.1.6.1 Nguyên tắc điều trị:

 Chủ yếu là ngoại khoa

 Xạ trị và hoá trị liệu thường có tính chất hổ trợ, có thể xử dụng đồng thời hay sau khi phẫu thuật[4]

1.1.6.2 Phẫu thuật

- Nguyên tắc phẫu thuật UTĐT:

+ Phẫu thuật triệt căn+ Phẫu thuật triệu chứng

- Các phương pháp phẫu thuật

+Phẫu thuật u nguyên phát+ Phẫu thuật triệu chứng+ Phẫu thuật tổn thương di căn[29]

1.1.6.3 Xạ trị:

- Xạ trị ít đặt ra đối với ung thư đại tràng[4]

- Xạ trị trong một số trường hợp tổn thương di căn, xạ trị triệu chứng[4]

1.1.6.4 Hóa trị: sử dụng khi điều trị toàn thân[4]

1.1.6.4.1. Hóa trị bổ trợ

a) Chỉ định

- Cân nhắc hóa trị bổ trợ cho giai đoạn II (T3N0M0) không có yếu tố nguy cơcao

- Chỉ định hóa trị bổ trợ từ giai đoạn II (có các yếu tố nguy cơ cao), III

b) Thời điểm và liệu trình

- Hóa trị bổ trợ nên được bắt đầu càng sớm càng tốt, từ tuần thứ 3 đến tuần 12sau mổ Nếu điều trị bị trì hoãn trên 12 tuần, việc điều trị nên căn cứ dựa trên

cá thể với ước lượng tương đối lợi ích thu được so với độc tính khi điều trị

- Bệnh nhân phẫu thuật nội soi, điều trị bổ trợ thậm chí có thể tiến hành sớmhơn

- Hóa trị bổ trợ nên được duy trì trong vòng 6 tháng

b) Phác đồ

- Phác đồ FOLFOX có kết quả tốt hơn so với 5Fu/leucovorrin đối với bệnhgiai đoạn III

- Phác đồ hóa trị thường sử dụng là một trong các phác đồ sau đây:

+ FUFA (Mayor Clinic)

FOLFOX và CapeOX là các phác đồ được ưa chuộng

Nếu thể trạng bệnh nhân rất yếu có thể dùng phác đồ Capecitabine đơnthuần.[4]

1.1.6.4.2. Hóa trị kết hợp đi ều trị đí ch

a) Chỉ định: cho ung thư đại tràng di căn có hoặc không có khả năng cắt

bỏ triệt căn, cho thấy cải thiện thời gian sống thêm khi phối hợp với hóa trị

b) Phác đồ thường sử dụng:

- FOLFIRI hoặc FOLFOX hoặc CapeOX ± Bevacizumab

- FOLFIRI hoặc FOLFOX ± Panitumumab hoặc Cetuximab

c) Các thuốc điều trị đích:

- Bevacizumab

- Cetuximab: chỉ định với ung thư đại tràng có KRAS, NRAS không đột biến

- Panitumumab: tương tự cetuximab với đích là EGFR

1.1.6.4.3. Hóa trị và đi ều trị đí ch giai đoạn tá i p hát , di căn :

Định hướng lựa chọn phác đồ hóa trị giai đoạn di căn phụ thuộc thểtrạng bệnh nhân, xét nghiệm đột biến gen KRAS, NRAS, BRAF, điều kiệnkinh tế

a) Khuyến cáo về thứ tự điều trị trong ung thư đại trực tràng di căn

Điều trị bước 1: được khuyến cáo nên kết hợp hóa trị và điều trị đích (tác

nhân sinh học) tương ứng, trong đó, các điều trị đích kết hợp bao gồm:

- Thuốc ức chế sinh mạch VEGF (bevacizumab)

+ Có thể sử dụng kết hợp với FOLFOX, CAPOX, FOLFIRI

+ Kết hợp với phác đồ FOLFOXIRI được sử dụng trong một số trường hợpcần đạt được mục tiêu co nhỏ khối u Phác đồ này cũng được chứng minh cólợi ích trên nhóm bệnh nhân BRAF đột biến

+ Trên bệnh nhân khó có thể điều trị tích cực, có thể sử dụng pyrymidine (FP) kết hợp bevacizumab

fluoro Liệu pháp kháng thể kháng EGFR nên được sử dụng:

+ Kết hợp với FOLFIRI/FOLFOX trên bệnh nhân có RAS hoang dã và có tổnthương ung thư ở vị trí bên trái

+ Liệu pháp kháng EGFR không được sử dụng kết hợp với phác đồ nền tảngCapecitabine hoặc 5-FU dạng viên vì chưa có đủ dữ liệu

+ Trên bệnh nhân có RAS hoang dã, sử dụng bước 1 với kháng EGFR đượcchứng minh là đạt được tỷ lệ đáp ứng tốt hơn so với thuốc ức chế sinh mạchthông qua thử nghiệm pha III (CALGB 80405) Tùy vào mục tiêu điều trị, nếucần đạt co nhỏ khối u thì cetuximab là một lựa chọn thích hợp hơn trong điềutrị bước 1 so với bevacizumab Cải thiện lợi ích sống còn OS giữa hai nhómtác nhân sinh học trên cho kết quả khác nhau giữa 2 thử nghiệm FIRE-3 vàCALGB

Điều trị duy trì:

- Bệnh nhân được sử dụng FOLFOX/CAPOX hoặc FOLFIRI bước 1 (có thểkết hợp bevacizumab), được cân nhắc sử dụng điều trị duy trì sau 6 chu kìCAPOX hoặc 8 chu kì FOLFOX

- Điều trị duy trì tối ưu nhất là kết hợp fluoropyrimydine với bevacizumab.Bevacizumab không được khuyến cáo dùng đơn trị trong điều trị duy trì

- Bệnh nhân sử dụng bước 1 với FOLFOXIRI (có thể cùng với bevacizumab)cân nhắc sử dụng điều trị duy trì bằng phác đồ fluoru-pyrimidine +bevacizumab

- Bệnh nhân sử dụng đơn trị liệu với fluorupyrimidine (kết hợp bevacizumab)trong bước 1 có thể tiếp tục sử dụng phác đồ này trong điều trị duy trì Cầnthảo luận kĩ với bệnh nhân trước khi điều trị

Bước 2:

- Bệnh nhân đã sử dụng phác đồ có oxaliplatin ở bước 1, bước 2 nên sử dụngphác đồ có Irinotecan và ngược lại

- Bệnh nhân trước đó chưa sử dụng bevacizumab, có thể cân nhắc sử dụngbước 2 với thuốc kháng sinh mạch (bevacizumab hoặc aflibercept).

- Aflibercept chỉ được sử dụng kết hợp với FOLFIRI trong bước 2 trên bệnhnhân thất bại với điều trị bước 1 bằng phác đồ oxaliplatin

- Bệnh nhân tiến triển nhanh với bước 1 bằng liệu pháp có kết hợpbevacizumab, cân nhắc sử dụng bước 2 tiếp tục với phác đồ kết hợpbevacizumab, aflibercept hoặc ramucirumab (chỉ kết hợp FOLFIRI)

- Bệnh nhân RAS hoang dã, trước đó chưa sử dụng kháng EGFR (cetuximab),

sử dụng bước 2 bằng phác đồ hóa trị kết hợp với kháng EGFR được ưu tiênlựa chọn

- Bệnh nhân trước đó đã sử dụng phác đồ FOLFOXIRI ± bevacizumab ở bước

1, có thể sử dụng Regorafenib hoặc Trifluridine/tipiracil trong bước 2

Bước 3:

- Trên bệnh nhân RAS hoang dã, nếu trước đó chưa sử dụng kháng EGFR(cetuximab hoặc panitumumab), bước 3 có thể được điều trị với kháng EGFR.+ Kháng EGFR có thể sử dụng đơn trị liệu

+ Kết hợp kháng EGFR với Irinotecan có hiệu quả hơn sử dụng kháng EGFRđơn trị liệu (trên bệnh nhân đã thất bại với Irinotecan trước đó)

+ Không có bằng chứng rõ ràng về lợi ích của việc sử dụng lại kháng EGFRcũng như dùng thay phiên các loại thuốc kháng EGFR sau khi đã thất bại vớimột loại thuốc kháng EGFR trước đó

- Regorafenib hoặc Trifluridine/tipiracil là một lựa chọn trong bước 3 trênbệnh nhân đã được điều trị trước đó hoặc không phù hợp với phác đồfluoropyrimidine, oxaliplatin, irrinotecan, bevacizumab và cetuximab (trênbệnh nhân RAS hoang dã)

+ Regorafenib và Trifluridine/tipiracil được khuyến cáo sử dụng trên bệnhnhân bất kể tình trạng RAS, BRAF

+ Trifluridine/tipiracil có thể được sử dụng sau Regorafenib vì có dữ liệutrong thử nghiệm RECOURSE trên bệnh nhân thất bại với Regorafenib có lợiích với Trifluridine/tipiracil.

+ Regorafenib được chứng minh có lợi ích kéo dài sống còn không phụ thuộctình trạng RAS, giảm nguy cơ tử vong ngay cả trên nhóm bệnh nhân chưađược dùng điều trị đích trước đó

- Liệu pháp miễn dịch với Pembrolizumab hoặc Nivolumab chỉ được sử dụngtrên bệnh nhân có MSI-H hoặc dMMR

Bước 4:

- Regorafenib hoặc Trifluridine/tipiracil được chỉ định cho bệnh nhân trước

đó đã điều trị với fluoropyrimidines, oxaliplatin, irinotecan, bevacizumab,cetuximab, panitumumab

b) Điều trị phối hợp:

- Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu: dùng thuốc chống đông heparin trọnglượng phân tử thấp Enoxaparin 40 mg/ngày/ tiêm dưới da, duy trì bằng thuốckháng vitamin K (Acenocoumarol) uống 1 mg/ngày, bảo đảm chỉ số INR nằmtrong giới hạn 2-3, điều trị kéo dài có thể suốt đời

- Di căn xương: điều trị phối hợp các thuốc chống hủy xương (pamidronate90mg hoặc acid zoledronic 4mg, truyền tĩnh mạch 21-28 ngày/lần) hoặc xạ trịgiảm đau (xem phần xạ trị)

- Di căn não: tùy vào kích thước, số lượng, vị trí tổn thương di căn não mà cóthể phối hợp thêm với phẫu thuật hoặc xạ trị (xem phần xạ trị)

- Di căn gan: tùy vào kích thước, số lượng, vị trí tổn thương di căn gan mà cóthể phối hợp thêm với phẫu thuật, nút mạch hóa chất (TACE), đốt sóng caotần (RFA), (MWA) vi sóng, xạ trị trong chọn lọc với hạt vi cầu phóng xạ Y-

90 (SIRT), tiêm cồn, đốt u bằng vi sóng, xạ trị định vị thân (SBRT)

- Di căn phổi: tùy vào kích thước, số lượng, vị trí tổn thương di căn phổi mà

có thể phối hợp thêm với phẫu thuật, đốt u bằng vi sóng, xạ trị định vị thân(SBRT)

- Tràn dịch màng phổi, màng bụng: có thể phối hợp với chọc tháo dịch màngphổi, màng bụng, bơm hóa chất vào khoang màng phổi, màng bụng (5FUhoặc Cisplatin)

- Điều trị giảm đau, tâm lý liệu pháp hỗ trợ [4]

1.2 Đại cương về Oxaliplatin

1.2.1 Công thức

Oxaliplatin là một thuốc chống ung thư chứa platin, thuộc nhóm thuốcalkyl hóa Thuốc là một phức hợp organoplatin, gồm một nguyên tử platinphức hợp với 1,2 diamino-cyclohexan (DACH) và một ligan oxalat khôngbền[7]

Theo PUBCHEM, Oxaliplatin là một loại thuốc hóa trị liệu dựa trênbạch kim trong cùng một gia đình như cisplatin và carboplatin Nó thườngđược dùng kết hợp với fluorouracil và leucovorin trong một sự kết hợp đượcgọi là Folfox để điều trị ung thư đại trực tràng

Oxaliplatin là một loại thuốc gây độc tế bào, phải được xử lý trong điềukiện có kiểm soát trong phòng thí nghiệm áp suất âm.[18]

Công thức phân tử: C8H14N2O4Pt

Trọng lượng phân tử: 397,3[17]

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của Oxaliplatin

1.2.2 Cơ chế

- Oxaliplatin được biến đổi không thông qua enzym trong dịch sinh lý thànhmột số phức hợp có hoạt tính nhất thời, bao gồm monoaquo DACH platin vàdiaquo DACH platin bằng cách chuyển chỗ ligand oxalat

- Các phức hợp này liên kết đồng hóa trị với các chuỗi base đặc hiệu củaDNA tạo thành liên kết chéo với DNA ở cùng sợi (intrastrand) và đối sợi(interstrand) Các liên kết chéo được tạo thành ở vị trí N7 của 2 guanin kềnhau (GG), adenin-guanin kề nhau (AG) và giữa 2 guanin xen kẽ 1 nucleotid(GNG)

- Các liên kết chéo này ức chế DNA sao chép và phiên mã

- Oxaliplatin không có tính đặc hiệu đối với các pha của chu trình tế bào

- Oxaliplatin có tác dụng chống u carcinom đại tràng in vivo Hoạt tính hiệp

đồng chống tăng sinh tế bào của oxaliplatin và fluorouracil đã được chứng

minh in vitro và in vivo đối với một số mẫu u của đại tràng, vú, bệnh bạch

cầu.[7]

1.2.3 Đặc điểm dược động học

- Phân bố: Sau khi truyền tĩnh mạch 2 giờ, khoảng 15% oxaliplatin tồn tạitrong tuần hoàn chung, 85% phân bố nhanh vào các tổ chức trong cơ thể vàthải trừ qua nước tiểu Phần các chất chuyển hóa có chứa platin phân bố vàocác mô ngoại vi chủ yếu gắn không thuận nghịch và tập trung trong hồng cầu,không có hoạt tính Khoảng 90% platin trong tuần hoàn chung gắn khôngthuận nghịch với protein huyết tương, (chủ yếu với albumin và g- globulin).Hoạt tính chống ung thư của oxaliplatin chỉ thể hiện ở các loại chất chứaplatin có trong phần huyết tương siêu lọc (loại chất đã được sinh chuyển hóa,không gắn kết với protein huyết tương) Tuy nhiên, chưa thiết lập được mốiliên quan dược lực học giữa nồng độ các loại chất chứa platin dưới dạng nàyvới tính an toàn và hiệu lực của oxaliplatin.[7]

- Chuyển hóa: Thuốc chuyển hóa nhanh và rộng nhờ quá trình sinh chuyển

hóa không thông qua enzym Nghiên cứu in vitro cho thấy, quá trình chuyển

hóa không thông qua trung gian cytochrom Trong huyết tương của ngườidùng oxaliplatin đã xác định được 17 chất chuyển hóa chứa gốc platin, trong

đó có một số dẫn chất gây độc tế bào như, monocloro 1,2-diaminocyclohexan(DACH) platin, dicloro DACH platin, monoaquo DACH platin, diaquoDACH platin và một số dẫn chất không gây độc tế bào.[7]

- Thải trừ: Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu Độ thanh thải thận của platin dạng

tự do tỷ lệ thuận với tốc độ lọc cầu thận (GFR) Sau khi truyền tĩnh mạch 2giờ một liều duy nhất, các dẫn chất platin thải trừ qua nước tiểu và qua phânvới tỷ lệ tương ứng khoảng 54% và 2% trong vòng 5 ngày Các dẫn chấtplatin phân bố và thải trừ theo 3 pha Trong đó có 2 pha phân bố ngắn với nửađời lần lượt là 0,43 giờ và 16,8 giờ và 1 pha thải trừ dài với nửa đời khoảng

391 giờ.[7]

1.2.4 Chỉ định:

Ngày 9/1/2004, FDA( Food and Drug administration: Cục quản lý Dượcphẩm và Thực phẩm Hoa Kì) đã công bố phê duyệt tiêm Oxaliplatin để điềutrị ban đầu UTĐT tiến triển.[20]

- Điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III[7]:

Oxaplatin được dùng phối hợp với fluorouracil và leucovorin đượcdùng trong phác đồ điều trị bổ trợ ung thư đại tràng giai đoạn III trên bệnhnhân đã phẫu thuật triệt căn Chỉ định này dựa trên lợi ích về khả năng sốngthêm quan sát được khi so sánh giữa phác đồ kết hợp oxaliplatin, flourouracil

và leucovorin với phác đồ chỉ phối hợp fluorouracil và leucovorin[7]

- Điều trị ung thư đại - trực tràng muộn[7]:

- Truyền tĩnh mạch chậm trong thời gian 2h với liều tối đa 130 mg /m 2[7,18]

- Cho nước cất pha tiêm hoặc dung dịch dextrose vào lọ thuốc chứa oxaliplatin để được dung dịch thuốc có nồng độ 5 mg/ml

- Trước khi dùng, lấy liều thuốc đã tính toán từ dung dịch nồng độ 5 mg/ml vàpha loãng vào 250 - 500 ml dung dịch dextrose 5%[7]

1.2.7 Một số phác đồ hóa trị chứa Oxaliplatin:

- Phác đồ FOLFOX4:

+ Oxaliplatin: 85 mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1

+ Leucovorin: 200 mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1, 2

+ 5 FU: 400 mg/m2, tiêm tĩnh mạch, ngày 1, 2

+ 5 FU: 600 mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 22 giờ, ngày 1, 2 Nhắc lại sau mỗi 2 tuần

- Phác đồ FOLFOX6:

+ Oxaliplatin: 100 mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1

+ Leucovorin: 200mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1, 2

+ 5 FU: 400mg/m2, tiêm tĩnh mạch, ngày 1, 2

+ 5 FU: 600 mg/m2, truyền tĩnh mạch trong 22 giờ, ngày 1, 2 Nhắc lại sau mỗi 2 tuần

- Phác đồ mFOLFOX6:

+ Oxaliplatin: 85 mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1

+ Leucovorin: 350mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1

+ 5 FU: 400mg/m2, tiêm tĩnh mạch ngày 1,

sau đó 5 FU: 2,4g/m2 truyền tĩnh mạch trong 46 giờ liên tục Nhắc lại sau mỗi 2 tuần

- Phác đồ FOLFOX7

+ Oxaliplatin: 130 mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1

+ Leucovorin: 400mg/m2, truyền tĩnh mạch, ngày 1

+ 5 FU: 2,4g/m2, truyền tĩnh mạch trong 46 giờ liên tục Nhắc lại sau mỗi 2 tuần

- Phác đồ FOLFOXIRI: