KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược học FULL (DL và DLS) đặc điểm một số tác dụng phụ ở BN được sử dụng huyết thanh kháng nọc rắn hổ mang naja kouthia tại BV bạch mai

5 1.2 Tỷ lệ xảy ra các tác dụng không mong muốn trong nghiên cứu của Otero - Patinõ, Segura A, Herrera M, và cs., 1998, về so sánh các tác dụng đối với bệnh nhân của 2 loại HTKNR dạng Ig

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

ĐẶC ĐIỂM MỘT SỐ TÁC DỤNG PHỤ Ở BỆNH NHÂN ĐƯỢC

SỬ DỤNG HUYẾT THANH KHÁNG NỌC RẮN HỔ MANG NAJA KOUTHIA TẠI TRUNG TÂM CHỐNG ĐỘC

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

ĐẶC ĐIỂM MỘT SỐ TÁC DỤNG PHỤ Ở BỆNH NHÂN ĐƯỢC

SỬ DỤNG HUYẾT THANH KHÁNG NỌC RẮN HỔ MANG NAJA KOUTHIA TẠI TRUNG TÂM CHỐNG ĐỘC

: - TS.BS Lê Quang Thuận - Phó Giám Đốc Trung Tâm Chống Độc, Bệnh

viện Bạch Mai Hà Nội

- ThS.BS Huỳnh Thị Nhung - Bộ môn Nội, Khoa Y - Dược, Đại học QuốcGia Hà Nội

Là những thầy cô đã tận tình, nghiêm khắc chỉ bảo, hướng dẫn, đồng hành,giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận từ những ngày đầu tiên

Tôi xin cám ơn Bệnh viện Bạch Mai, cụ thể là các bác sỹ, điều dưỡng,anh/chị nhân viên Trung tâm Chống Độc; phòng Lưu trữ hồ sơ bệnh án Bệnh việnBạch Mai đã tạo điều kiện để tôi có thể thực hiện khóa luận này

Tôi cũng xin gửi lời cám ơn tới Ban giám hiệu Đại học Quốc Gia Hà Nội,các phòng ban khoa Y Dược, cùng toàn thể nhân viên, các thầy/cô giáo trongtrường đã cho tôi những kiến thức quý báu trong suốt những năm học tập và rènluyện tại khoa

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cám ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè đã luôn sátcánh, giúp đỡ và động viên tôi trong những lúc khó khăn nhất, giúp tôi có điều kiện

để học tập và hoàn thành chương trình học một cách suôn sẻ

Hà Nội, ngày 13 tháng 06 năm 2020

Sinh viên

DANH MỤC CHỮ KÍ HIỆU, VIẾT TẮT

thromboplastin một phần hoạt hóa (bệnh/chứng)

thromboplastin một phần hoạt hóa (giây)

INR International Normalized Ratio

LD 50 Median lethal dose - Liều gây chết trung bình

WHO World Health Organization - Tổ chức Y tế Thế giới

DANH MỤC CÁC BẢNG

1.1

Tỷ lệ tử vong của BN bị rắn cắn của 2 nhóm có sử dụng HTKNR

và nhóm không sử dụng HTKNR tại Trung tâm cấp cứu Sài Gòn

và Bệnh viện Chợ Rẫy từ 1979 - 1996

5

1.2

Tỷ lệ xảy ra các tác dụng không mong muốn trong nghiên cứu

của Otero - Patinõ, Segura A, Herrera M, và cs., (1998), về so

sánh các tác dụng đối với bệnh nhân của 2 loại HTKNR dạng

IgG và F(ab’)2 đều kháng nọc rắn Bothrops Asper tại Columbia

16

1.3

Tỷ lệ xảy ra các tác dụng không mong muốn trong nghiên cứu

của S.P.Bush, A.M.Ruha, S.A.Seifert và cs., (2014), về so sánh

các tác dụng đối với bệnh nhân của 2 loại HTKNR dạng F(ab) và

F(ab’)2 đều kháng nọc rắn Bothrops Asper tại Columbia

18

1.4 So sánh tỷ lệ số BN có các tác dụng không mong muốn khi điều

trị bằng 2 loại HTKNR PolongaTab và Haffkine 23

1.5 Các tác dụng không mong muốn xảy ra trên BN khi điều trị bằng

1.6

Tỷ lệ số BN có các tác dụng không mong muốn khi điều trị bằng

HTKNR Naja Kouthia do Viện Vắc - xin và Sinh phẩm Y tế

(IVAC) sản suất, theo nghiên cứu của Phạm Duệ và Ngô Đức

Ngọc (2017)

24

1.7

Các tác dụng không mong muốn xảy ra trên BN điều trị bằng

HTKNR Naja Kouthia do Viện Vắc - xin và Sinh phẩm Y tế

(IVAC) sản suất, theo nghiên cứu của Phạm Duệ và Ngô Đức

Ngọc (2017)

24

3.1 Đặc điểm về tuổi, giới tính của bệnh nhân 303.2 Đặc điểm về địa lý của BN trong nghiên cứu 31

3.4 Đặc điểm triệu chứng lâm sàng của BN khi nhập viện 33

3.5 Đặc điểm chỉ số xét nghiệm Huyết học tế bào của BN 333.6 Đặc điểm chỉ số Huyết học đông máu của BN 34

3.9 Các tác dụng không mong muốn của huyết thanh 363.10 Đặc điểm phản ứng liên quan đến việc sử dụng huyết thanh 36

3.12 So sánh một số đặc điểm ở 2 nhóm bệnh nhân có và không có

4.1 So sánh đặc điểm ba loại HTKNR: IgG, F(ab’)2 và F(ab) [57] 42

4.2 Các triệu chứng tác dụng không mong muốn thường gặp trong

DANH MỤC CÁC HÌNH

1.4 Phân tách các mảnh F(ab) và F(ab’)2 từ IgG 161.5 Ảnh chụp HTKNR được sử dụng trong nghiên cứu 21

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

1.1 Phân bố bệnh nhân bị các loại rắn độc cắn tại Bệnh viện Chợ

1.2 Số lượng bệnh nhân rắn cắn và tử vong tại Trung tâm cấp cứu

Sài Gòn và Bệnh viện Chợ Rẫy từ 1979 - 1996 53.1 Đặc điểm về địa chỉ của BN trong nghiên cứu 31

MỤC LỤC

ĐẶ

T V Ấ N ĐỀ 1

Ch ươ ng 1 T Ổ NG QUAN 3

1.1.R ắ n độ c và tai n ạ n r ắ n độ c c ắ n 3

1.1.1. ắ n R độ c và tai n ạ n r ắ n độ c c ắ n trên th ế gi ớ i 3

1.1.2. ắ n R độ c và tai n ạ n r ắ n độ c c ắ n t ạ i Vi ệ t Nam 3

1.1.2.1.R ắ n độ c ở Vi ệ t Nam 3

1.1.2.2.Tình hình r ắ n độ c c ắ n ở Vi ệ t Nam 4

1.2.T ổ ng quan v ề r ắ n h ổ mang Naja Kouthia 6

1.2.1 Hình d ạ ng, n ơ i sinh s ố ng, c ủ a r ắ n h ổ mang Naja Kouthia 6

1.2.2 Nọc rắn và cơ chế gây độc của nọc độc rắn hổ mang Naja Kouthia 7 1.2.2.1 Nọc rắn 7

1.2.2.2 C ơ ch ế gây độ c c ủ a n ọ c r ắ n h ổ mang 8

1.3.S ơ c ứ u và Đ i ề u tr ị r ắ n h ổ mang c ắ n 10

1.3.1. ơ S c ứ u 10

1.3.2. i ề u Đ tr ị h ỗ tr ợ 11

1.3.3. i ề u Đ tr ị đặ c hi ệ u 11

1.4.T ổ ng quan v ề huy ế t thanh kháng n ọ c r ắ n 13

1.4.1 Thành ph ầ n c ủ a huy ế t thanh kháng n ọ c r ắ n 13

1.4.1.1.Nguyên l ý s ả n xu ấ t huy ế t thanh kháng n ọ c 13

1.4.1.2.Tình hình s ả n xu ấ t huy ế t thanh kháng n ọ c ở Vi ệ t Nam 19

1.4.1.3.Gi ớ i thi ệ u v ề HTKNR đượ c s ử d ụ ng trong nghiên c ứ u 20

1.4.2. ơ C ch ế tác d ụ ng c ủ a huy ế t thanh kháng n ọ c r ắ n đố i v ớ i b ệ nh nhân 21

1.4.3 Tác d ụ ng không mong mu ố n, t ươ ng tác thu ố c c ủ a huy ế t thanh kháng n ọ c r ắ n 22

1.4.3.1.Các tác d ụ ng không mong mu ố n 22

1.4.3.2.T ươ ng tác thu ố c 24

Vài nét v ề đị a đ i ể m ti ế n hành nghiên c ứ u 25

Ch ươ ng 2 ĐỐ I T ƯỢ NG VÀ PH ƯƠ NG PHÁP NGHIÊN C Ứ U 26

2.1 Đố i t ượ ng nghiên c ứ u 26

2.1.1 Tiêu chu ẩ n l ự a ch ọ n 26

2.1.2 Tiêu chu ẩ n lo ạ i tr ừ 26

2.1.3. ờ Th i gian và đị a đ i ể m nghiên c ứ u 27

2.2.Ph ươ ng pháp nghiên c ứ u 27

2.2.1. ế t k Thi ế nghiên c ứ u 27

2.2.2. ỡ C m ẫ u 27

2.2.3 Quy trình thu th ậ p s ố li ệ u 27

2.3.N ộ i dung nghiên c ứ u 27

2.3.1. ố ng Th kê các đặ c đ i ể m chung, đặ c đ i ể m lâm sàng và c ậ n lâm sàng c ủ a nhóm b ệ nh nhân đượ c nghiên c ứ u 27

2.3.2. ố ng Th kê các tác d ụ ng không mong mu ố n do Huy ế t thanh kháng n ọ c r ắ n gây ra trên b ệ nh nhân đượ c s ử d ụ ng 28

2.3.3 Các ph ươ ng pháp x ử trí 28

2.4.Các ph ươ ng pháp x ử l ý s ố li ệ u 28

2.5.V ấ n đề đạ o đứ c trong nghiên c ứ u 29

CH ƯƠ NG 3 K Ế T QU Ả NGHIÊN C Ứ U 30

3.1 M ộ t s ố đặ c đ i ể m chung v ề b ệ nh nhân 30

3.1.1. c đ Đặ i ể m v ề tu ổ i, gi ớ i tính c ủ a b ệ nh nhân 30

3.1.2. c đ Đặ i ể m v ề đị a l ý 31

3.1.3. c đ Đặ i ể m tri ệ u ch ứ ng lâm sàng 32

3.1.4. c đ Đặ i ể m tri ệ u ch ứ ng c ậ n lâm sàng 33

3.2.K ế t qu ả đ i ề u tr ị huy ế t thanh kháng n ọ c 35

3.3 So sánh một số đặc điểm ở 2 nhóm bệnh nhân có và không có phản ứng với huyết thanh kháng nọc 37

CH ƯƠ NG 4 BÀN LU Ậ N 39

4.1 M ộ t s ố đặ c đ i ể m chung v ề b ệ nh nhân 39

4.1.1. c đ Đặ i ể m v ề tu ổ i, gi ớ i 39

4.1.2. c đ Đặ i ể m tri ệ u ch ứ ng lâm sàng 40

4.1.3. c đ Đặ i ể m tri ệ u ch ứ ng c ậ n lâm sàng 41

4.2.Đặ c đ i ể m tác d ụ ng không mong mu ố n khi dùng huy ế t thanh kháng n ọ c 41

4.2.1. c đ Đặ i ể m s ử d ụ ng huy ế t thanh kháng n ọ c 41

4.2.2. c đ Đặ i ể m tác d ụ ng không mong mu ố n huy ế t thanh kháng n ọ c 43

4.2.3. c đ Đặ i ể m x ử trí tác d ụ ng không mong mu ố n c ủ a huy ế t thanh

kháng n ọ c 45

4.3 So sánh một số đặc điểm bệnh nhân giữa hai nhóm có và không phản ứng với huyết thanh kháng nọc 47

4.4.M ộ t s ố h ạ n ch ế c ủ a đề tài 47

K Ế T LU Ậ N VÀ ĐỀ XU Ấ T 48

Kết luận 48

Đề xu ấ t 49

ĐẶT VẤN ĐỀ

Rắn độc cắn là một bệnh lý thường gặp trên thế giới [1], và người bị rắn cắn

có tỷ lệ tử vong cao [1] Mỗi năm thế giới có tới 5 triệu người bị rắn cắn, làm chếtkhoảng từ 20.000 đến 125.000 người [1] 50% số nạn nhân này thuộc về các quốcgia Châu Á và Châu Phi [4], [5] Một trong những nguyên nhân quan trọng nhấtlàm cho số lượng bệnh nhân rắn cắn tử vong tăng là thiếu hoặc không có huyếtthanh kháng nọc rắn (HTKNR) để điều trị Vấn đề này đang ở mức báo động toàncầu [6], [7]

Việt Nam là nước có khí hậu nằm trong vùng nhiệt đới, điều kiện địa lý vàthời tiết rất thuận lợi cho các loài phát triển, đặc biệt là các loài rắn độc TheoNguyễn Văn Sáng và cs (1996), ở nước ta có khoảng 146 loài rắn, trong đó có 31loài rắn độc nguy hại cho người (18 loài trên cạn và 13 loài rắn biển) [8] Rắn hổmang là loại rắn độc thường gặp nhất, trong đó có rắn hổ mang Bắc, rắn hổ đất, vàrắn hổ mèo Ước tính tại Việt Nam mỗi năm có tới 30.000 người bị rắn độc cắn [9]

Về điều trị, ngoài các điều trị hỗ trợ thì HTKNR là thuốc đặc trị cho bệnhnhân bị nhiễm độc nọc rắn [10], [11], [12] Trên thế giới, việc điều trị bằngHTKNR đã được tiến hành từ những năm 1895 [25] Trước năm 1990, nước ta vẫnchưa sản xuất được bất cứ loại HTKNR để điều trị cho bệnh nhân nhiễm độc rắnđộc Vì vậy, tỷ lệ tử vong của nhóm bệnh nhân rắn cắn nhiễm độc nặng rất cao,khoảng 19,5% [13]

Đáp ứng yêu cầu thực tế, từ năm 1990, Bộ Y tế đã cho phép Đơn vị nghiêncứu rắn - Bệnh viện Chợ Rẫy, Trung tâm Chống độc - Bệnh viện Bạch Mai,… thựchiện loạt đề tài khoa học chế tạo HTKNR Đến nay, có nhiều loại HTKNR, bao

gồm HTKNR hổ đất (Naja Kouthia), hổ mang (Naja atra)… đã được sản xuất, ứng

dụng lâm sàng an toàn và hiệu quả, góp phần quyết định giảm tỷ lệ tử xuống cònkhoảng 3,1% [9], [13]

Tuy đã được nghiên cứu kĩ lưỡng, nhưng khi đưa vào sử dụng, bất kì mộtloại thuốc nào cũng có thể gây ra tác dụng phụ (tác dụng không mong muốn) Đặcbiệt, là khi HTKNR được điều chế từ các loại huyết thanh của động vật thì nguy cơphản ứng dị ứng lại càng tăng

Trên thế giới, đối với HTKNR, tỷ lệ xảy ra tác dụng không mong muốn trêncác bệnh nhân dao dộng từ 12,9 - 64,5% [25], [28] Tại Việt Nam, đã có một sốnhiều nghiên cứu về các tác dụng không mong muốn xảy ra trên bệnh nhân sửdụng HTKNR, với tỷ lệ tác dụng không mong muốn xảy ra trên bệnh nhân khoảng10,14% với HTKNR hổ đất do Viện Vắc - xin và Sinh phẩm Y tế Nha Trang sảnxuất [2] Tuy nhiên, mặc dù đã được sản xuất theo qui trình chuẩn, thì nguy cơphản ứng với HTKNR là luôn tồn tại và thường xuyên cần được đánh giá và phảnhồi để tiếp tục nâng cao chất lượng chẩn đoán và điều trị cũng như chất lượng củaHTKNR.

Vì những lý do trên, chúng tôi thực hiện đề tài nghiên cứu “Đặc điểm một sốtác dụng phụ của bệnh nhân điều trị bằng HTKNR hổ mang Naja Kouthia tạiTrung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai 2019” với mục tiêu:

- Khái quát đặc điểm một số tác dụng không mong muốn ở bệnh nhân được

sử dụng huyết thanh kháng nọc rắn hổ mang Naja Kouthia tại Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai năm 2019.

- So sánh một số đặc điểm khác biệt giữa nhóm bệnh nhân có và không xảy ra tác dụng không mong muốn với HTKNR hổ Naja Kouthia.

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Rắn độc và tai nạn rắn độc cắn

1.1.1 Rắn độc và tai nạn rắn độc cắn trên thế giới

Rắn là loài bò sát phân bố khắp nơi trên thế giới ngoại trừ bắc cực Theo

phân loại học, rắn thuộc ngành Dây sống (Chordata), bộ Có vảy (Squamata), lớp

Bò sát (Reptile) [8], [15] Theo Halliday T., Adler K (2002) và Mehrtens, J.M.

(1987) trong số trên 3.000 loài rắn có mặt trên trái đất thì khoảng 375 loài là rắn

độc và thuộc vào bốn họ: Viperidae, Elapidae, Atractaspididae và Colubridae [16],

[17]

Rắn độc cắn là vấn đề y tế và xã hội lớn ở nhiều nước trong các vùng nhiệtđới và cận nhiệt đới, đặc biệt là ở các nước nghèo và đang phát triển, trong đó cóViệt Nam Theo Swaroop S., Grap B (1954) và Chippaux J.P (1998), hàng nămtrên thế giới ước tính có khoảng 5 triệu trường hợp bị rắn cắn, trong đó có hơn20.000 -

125.000 trường hợp bị chết do rắn độc cắn [1], [18] Hai khu vực có nhiều nạnnhân tử vong do bị rắn cắn nhất là Châu Á và Châu Phi [19], [20], [21] Myanmarbáo cáo năm 1991 có 14000 BN bị rắn độc cắn với 1000 BN tử vong và năm 1997

có 8000 BN bị rắn độc cắn với 500 BN tử vong [22] Thái Lan năm 1985 vànăm 1989 có 3377 BN và 6038 BN bị rắn độc cắn mỗi năm, năm 1991 có 6733

BN trong đó tử vong 19 BN, năm 1994 có 8486 BN với 9 BN tử vong [22]

1.1.2 Rắn độc và tai nạn rắn độc cắn tại Việt Nam

1.1.2.1 Rắn độc ở Việt Nam

Nước ta nằm trong vùng nhiệt đới với địa hình và khí hậu khác nhau giữacác miền Bắc, Trung, Nam Đặc điểm tự nhiên đó đã tạo nên sự đa dạng sinh học ởnước ta, trong đó có rắn độc Nghiên cứu sinh thái học các loài rắn của Việt Nam

đã được nhiều tác giả tiến hành và đã được tổng kết lại một cách hệ thống TheoNguyễn Văn Sáng và cs (1996), Việt Nam có 146 loài rắn, trong đó có 31 loài rắnđộc phân bố cả trên cạn và dưới nước [8]

Rắn độc ở Việt Nam chủ yếu thuộc hai họ có tầm y học quan trọng là họ rắn

hổ và họ rắn lục [9], [10]

1.1.2.2 Tình hình rắn độc cắn ở Việt Nam

Tai nạn rắn cắn xảy ra ở hầu hết các vùng trong cả nước Các chuyên gia ướctính mỗi năm nước ta có khoảng 30,000 trường hợp bị rắn cắn Tỷ lệ tử vong dorắn độc cắn chưa được thống kê đầy đủ [24].Các báo cáo tổng kết tại khoa Hồi sứccấp cứu A9 BỆNH VIỆN Bạch Mai, tỷ lệ tử vong của nhóm BN bị rắn hổ cắn là20% (1987 - 1991); 11,9% (1991 - 1993); 5,4% (1994 - 1997) [23] Tại Bệnh việnChợ Rẫy, hàng năm có từ 600 đến 1.000 bệnh nhân rắn cắn nhập viện [13], [29].Theo nghiên cứu của Trịnh Xuân Kiếm và cs (2000), tỉ lệ rắn cắn thay đổi theotừng vùng miền khác nhau trên cả nước [29] Hầu hết các trường hợp rắn độc cắnđiều trị tại Trại rắn Đồng Tâm là do rắn lục và rắn hổ đất [27]; trong khi tại Bệnhviện Chợ Rẫy, tỉ lệ rắn độc thay đổi: lục xanh 43,3%, hổ đất 27,5%, choàm quạp19,4%, hổ mèo 6,3%, hổ chúa 1,2%, cạp nia Nam 2,1% và rắn biển 0,2% [29].Hiện nay, HTKNR đơn đặc hiệu đã có 7 loại: hổ đất, hổ mang, hổ chúa, rắn cạp niaNam, rắn cạp nia Bắc, rắn lục xanh và rắn chàm quạp

Biểu đồ 1.1 Phân bố bệnh nhân bị các loại rắn độc cắn tại Bệnh viện Chợ Rẫy

từ năm 1990 - 1998 (n=1997)

*Nguồn: theo Trịnh Xuân Kiếm và cs (2000)[29]

TTCC (SG) BVCR

358

299 216

71 71

68

529 417 314

151 128

*Nguồn: theo Trịnh Xuân Kiếm và cs (1997)[13]

Bảng 1.1 Tỷ lệ tử vong của BN bị rắn cắn của 2 nhóm có sử dụng HTKNR và

nhóm không sử dụng HTKNR tại Trung tâm cấp cứu Sài Gòn và Bệnh viện Chợ

1.2 Tổng quan về rắn hổ mang Naja Kouthia

1.2.1 Hình dạng, nơi sinh sống, của rắn hổ mang Naja Kouthia

Rắn hổ mang một mắt kính hay

gọi tắt là rắn hổ đất (Naja Kouthia) là 1

loài rắn thuộc họ Elapidae, phân bố rộng

từ Trung Á đến Nam Á Đặc điểm nổi

bật của loài rắn này là khi bạnh cổ, sau

gáy của chúng sẽ hiện rõ một vòng tròn

màu sáng giống như chiếc mắt kính Ở

hai bên hoa văn hình tròn này có 2 dải

màu trắng giống như gọng kính Phần

dưới cổ có một dải rộng sẫm màu nằm

ngang Lưng của rắn hổ mang đất thường

có màu vàng lục hoặc nâu sẫm

Hình 1.1 Lưng của rắn hổ mang

Naja Kouthia

Tại Việt Nam, NajaKouthia phân bố chủ yếutại miền Bắc hoặc miềnTây Nam Bộ [46]

Hình 1.2 Rắn hổ mang Naja Kouthia.

1.2.2 Nọc rắn và cơ chế gây độc của nọc độc rắn hổ mang Naja Kouthia

1.2.2.1 Nọc rắn

Nọc rắn được tiết ra từ tuyến nọc nằm gần sau mắt Nọc rắn là hỗn hợpnhiều độc tố và các enzym có bản chất là proteins, peptid, các acid amin và một sốkhoáng chất [9], [11] Tổ hợp các độc tố và enzym làm cho nọc rắn trở thành mộthỗn hợp sinh học có hoạt tính để vừa là phương tiện tự vệ, vừa là công cụ bắt mồi

và tiêu hoá con mồi một cách rất hiệu quả

Tự vệ là chức năng đầu tiên của nọc rắn Biện pháp tự vệ hữu hiệu nhất cùacác loài rắn là các vết cắn gây đau do nọc rắn

Nhiều loại động vật dùng nọc độc có các độc tố tác dụng nhanh và đặc hiệulàm bất động hoặc giết con mồi Nọc rắn chứa nhiều độc tố gây tử vong cao tácđộng lên các chức năng sinh tồn của cơ thể: hệ thần kinh, hệ tuần hoàn, trực tiếplên tim và hệ đông cầm máu

Tác động thường gặp của nọc rắn là giúp tiêu hoá con mồi Do đó, thànhphần nọc rắn có mặt nhiều hỗn hợp các độc tố và các men gây chết có tác độngmạnh và hữu hiệu

Nọc rắn độc sau đông khô là hỗn hợp các chất vô cơ (Al, Cu, Zn, Ag ) vàcác chất hữu cơ phần lớn là loại protein có trọng lượng phân tử thấp, trong đó có cảmột hệ thống enzym phong phú: Protease, phospholipase, hyaluronidase,cholinesterase, phosphatase, 5 - nucleotidase, ribonuclease [9], [30] Các độc tố

và men một số loài gây hoại tử cơ vân [31] Một số độc tố và men tác động lên hệthống đông cầm máu [32], [33] Độc tố cũng có thể tác động gây độc cho tim(cardiotoxin) [34] Markland F.S (1998) và Matsui T và cs (2000) đã tổng hợp lại

cơ chế gây rối loạn đông cầm máu và tạo thành huyêt khối của nọc rắn [35], [36].Meb D và cs (1990) và Ownby C.L (1998) chứng minh tác động của độc tố cơ từnọc rắn [37], [38] Fletcher J.E và cs (1986) chứng minh vai trò của độc tốphospholipase A2 (PLA2) trong việc giải phóng acetylcholine và choline tại khớpthần kinh - cơ [39]

Nọc của các loại rắn độc đa phần có bản chất là các protein có trọng lượngphân tử lớn khoảng từ 50 - 125 kDa, trong đó có chứa rất nhiều hoạt chất khácnhau tuỳ thuộc mỗi loài rắn mà chúng có các hoạt chất đặc trưng theo loài [9] Do

có bản chất như trên nên nọc rắn độc có tính sinh miễn dịch tốt [10], [40] Hơn nữatrong thành phần nọc rắn có nhiều hoạt chất giống nhau giữa các loại rắn khácnhau trong cùng một họ nên dễ tạo nên phản ứng chéo giữa huyết thanh kháng lạiloại nọc rắn này với các quyết định kháng nguyên có trong nọc độc của một số loàirắn khác cùng họ [9], [10].

1.2.2.2 Cơ chế gây độc của nọc rắn hổ mang

Nọc rắn độc được coi là một phức hợp phát triển cao nhất trong số các độc

tố do động vật và thực vật tạo ra Nọc rắn chứa một số lượng lớn các chất có hoạttính dược lý mạnh và mỗi độc tố trong số này có những phương thức hoạt động đặchiệu Khi bị rắn độc cắn, các chất này được tiêm qua vết cắn vào cơ thể nạn nhânbắt đầu hoạt động theo các kiểu độc lập, hiệp đồng hoặc đối kháng Nọc rắn độc cóthể gây ra rất nhiều biểu hiện nhiễm độc trên lâm sàng bao gồm:

▪ Nhiễm độc tại chỗ

Vết cắn thường được quan sát trên chi nạn nhân Nó có thể là một, hai hoặcnhiều dấu răng độc tuỳ thuộc vào số lần bị cắn Vết cắn cũng có thể do bị cào xướchoặc từ nhiều dấu răng không độc tạo nên Hơn nữa, khoảng cách giữa hai răngđộc có thể phản ánh kích thước của rắn nhưng nó cũng phụ thuộc loài rắn khácnhau Dấu hiệu tại chỗ tuỳ thuộc vào lượng nọc rắn xâm nhập vào cơ thể và đặctính sinh học nọc rắn của từng họ rắn khác [41], [42] Nhiễm độc tại chỗ có thể từkhông có triệu chứng tới rất nặng

Các dấu hiệu và triệu chứng tại chỗ bao gồm: Dấu răng, đau, sưng nề, vếtsưng đỏ, vết bầm máu, chảy máu, viêm mạch bạch huyết, hạch bạch huyết sưng to,bóng nước và hoại tử [42] Dù vết cắn không có dấu răng cũng không được loại trừrắn độc cắn Bệnh nhân phải được theo dõi trong bệnh viện cho đến khi chứngminh được vết cắn này do rắn không độc gây ra Ngoài ra, các triệu chứng tại chỗ

có thể thay đổi do một số các biện pháp sơ cứu ban đầu gây ra như rạch, nặn máu,

ga - rô [11]

Hình 1.3 Các dấu hiệu nhiễm độc nọc rắn hổ mang.

▪ Nhiễm độc toàn thân [46]

- Dấu hiệu thần kinh:

Nhiễm độc thần kinh là tác dụng đầu tiên của nọc rắn hổ mang, liệt các dây thầnkinh sọ não có thể xuất hiện trước và có thể gây liệt cơ hô hấp cũng như liệt mềmngoại vi Liệt do độc tố thần kinh thường là hậu quả của các độc tố thần kinh tácdụng lên điểm nối thần kinh cơ ở trước hoặc sau synapse, các độc tố này tác dụnglên toàn thân hơn là tại chỗ, ảnh hưởng lên tất cả các cơ vân trong đó có cơ hô hấp

- Dấu hiệu ở mắt và họng:

Sụp mi, đồng tử giãn, nhìn đôi và liệt cơ vận nhãn ngoài xuất hiện sau khi bịcắn đi kèm với các dấu hiệu nhiễm độc thần kinh

- Dấu hiệu tim mạch:

Các độc tố với cơ tim trong nọc rắn hổ với nồng độ thấp làm tăng co bóp cơtim, nồng độ cao hơn sẽ làm gây thiếu máu cơ tim, loạn nhịp Bệnh nhân có thểđau tức ngực, hồi hộp đánh trống ngực, tụt huyết áp, shock tim

- Dấu hiệu hô hấp:

Liệt cơ hô hấp xuất hiện do tác dụng nhanh chóng của nọc độc lên thần kinhtrung ương Bệnh nhân xuất hiện khó thở, liệt các cơ hô hấp dẫn đến suy hô hấpnặng cần phải hô hấp nhân tạo kịp thời, tuy nhiên liệt cơ hô hấp do rắn hổ mang

cắn thường không kéo dài lâu.

- Dấu hiệu cơ xương:

Liệt mềm toàn thể các cơ là hậu quả của tình trạng nhiễm độc thần kinh, đa sốcác trường hợp bệnh nhân còn tỉnh và biết làm theo lệnh đơn giản như vận độngcác đầu ngón chân, tay

- Dấu hiệu tiêu hoá:

Buồn nôn và nôn, đau bụng thường xuất hiện sau khi bị rắn hổ mang bành cắn

- Dấu hiệu tiết niệu:

Đái máu và suy thận cấp có thể xuất hiện sau khi nọc rắn hổ mang vào cơ thể.Dấu hiệu là đau và tổn thương cơ, yếu cơ, myoglobin niệu, tăng chuyển hoácreatine thành creatinine (CK), suy thận và tăng kali bất thường trong máu

- Các rối loạn về huyết học:

Có thể gây rối loạn đông máu, tình trạng đông máu rải rác trong lòng mạch

1.3 Sơ cứu và Điều trị rắn hổ mang cắn

1.3.1 Sơ cứu

Cấp cứu đầu tiên hay sơ cứu nạn nhân rắn độc cắn là các biện pháp được tiếnhành càng sớm càng tốt ngay tại hiện trường bằng các biện pháp đơn giản nhằmtăng cơ hội sống sót cho nạn nhân và giảm bớt các biến chứng do nhiễm độc nọcrắn gây ra [11]

- Các biện pháp khuyến cáo [59]:

 Ngay sau khi bị cắn, nhanh chóng bóp nặn máu và cọ rửa trong chậu nướctrong vài phút hoặc kết hợp dội nước hay dưới vòi nước chảy

 Băng ép bất động

 Vận chuyển bệnh nhân: Cần nhanh chóng đưa đến các cơ sở y tế gần nhấtbằng phương tiện vận chuyển, vùng bị cắn cần hạn chế vận động và để thấphơn vị trí của tim

- Các biện pháp không khuyến cáo [59]: Mất thời gian đi tìm thầy lang, láthuốc, dùng hòn đá chữa rắn cắn, trích rạch, gây điện giật, chữa bằng mẹo,…đặc

biệt là mất thời gian chờ đợi xem tác dụng của các biện pháp sơ cứu trước khi cânnhắc đến các cơ sở y tế và đến cơ sở y tế khi đã muộn, hoại tử đạt mức độ tối đa,biến chứng nặng hoặc tử vong.

1.3.2 Điều trị hỗ trợ

Các biện pháp điều trị không đặc hiệu bao gồm điều trị triệu chứng để duytrì chức năng sống cho bệnh nhân và điều trị dự phòng biến chứng do nhiễm độcnọc rắn

Ngay khi nhận bệnh vào cấp cứu phải thông báo ngay cho các bác sỹ chuyên

về điều trị rắn độc Tiến hành lập đường truyền tĩnh mạch bằng kim luồn để truyềndịch Lấy máu và nước tiểu làm xét nghiệm: Công thức máu, đông máu toàn bộ[Thời gian prothrombin (Prothrombine Time - PT), thời gian thromboplastin hoạt hóatừng phần (Activated Partial Thromboplastin Time - APTT), tiểu cầu, fibrinogen và

co cục máu], chức năng thận [Blood Urea Nitrogen (BUN) và creatinin], men gan[GOT và GPT], điện giải đồ, men cơ myoglobine], tổng phân tích nước tiểu vàmyoglobine/niệu, điện tâm đồ, khí máu động mạch Theo dõi bệnh nhân bao gồm:Tháo ga - rô có chuẩn bị (đề phòng biến chứng ngưng tim, ngưng thở đột ngột).Theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng nhiễm độc nọc rắn diễn tiến Nếu không cóHTKNR tại cơ sở, nhanh chóng chuyển bệnh nhân đến cơ sở khác có HTKNR đểđiều trị đặc hiệu (đảm bảo an toàn chuyển bệnh) Nếu có HTKNR đặc hiệu, cầnnhanh chóng tiến hành các biện pháp cần thiết cho việc điều trị HTKNR đặc hiệuthuận lợi [11], [24]

1.3.3 Điều trị đặc hiệu

Theo Warrell D.A (2010) và WHO (2010), HTKNR là thuốc điều trị đặchiệu duy nhất làm giảm tỉ lệ tử vong và biến chứng do nhiễm độc nọc rắn [11],[12] HTKNR vẫn có hiệu lực sau vài ngày hoặc một tuần bị rắn độc cắn Tuynhiên, HTKNR sẽ phát huy tối đa hiệu quả nếu được sử dụng càng sớm càng tốttrong vài giờ đầu sau khi bị cắn và cho đủ liều Vì vậy, WHO (2007), Warell D.A

(2010) và Warrell D.A và cs (2000), khuyến cáo liều khởi đầu HTKNR cần được

sử dụng càng sớm càng tốt theo đường tiêm truyền tĩnh mạch [1], [11], [24]

Theo “Hướng dẫn chẩn đoán và xử trí ngộ độc” của Bộ Y Tế (2015) [59]:

▪ Chỉ định:

- HTKNR cần được chỉ định càng sớm càng tốt Tốt nhất chỉ định trong vòng

24 giờ đầu sau khị bị cắn, có thể trong vòng vài ngày đầu nếu các triệu chứngnhiễm độc nọc rắn vẫn đang tiến triển nặng lên Để phòng tránh hoặc hạn chế tối

đa tổn thương hoại tử thì HTKNR cần được dùng trong vòng vài giờ đầu

- Nếu có xét nghiệm nọc rắn trong máu, chỉ định HTKNR khi còn nọc rắntrong máu dương tính

▪ Thận trọng: Cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ ở các bệnh nhân sau:

- Có tiền sử dị ứng với các động vật (như ngựa, cừu) được dùng để sản xuấtHTKNR hoặc các chế phẩm huyết thanh từ các động vật này (ví dụ huyết thanhgiải độc tố uốn ván)

- Người có cơ địa dị ứng: đã từng bị dị ứng hoặc các bệnh dị ứng như chàm,viêm mũi dị ứng, sẩn ngứa, đặc biệt dị ứng mạnh (như hen phế quản, từng bị phảnvệ)

▪ Loại HTKNR: HTKNR hổ mang dành cho rắn hổ đất (Naja Kouthia)

▪ Cam kết về sử dụng HTKNR: Dùng HTKNR là biện pháp điều trị tốt nhất,tuy nhiên bệnh nhân và gia đình cần được giải thích về nguy cơ có thể có củaHTKNR và ký cam kết đồng ý trước khi dùng thuốc

▪ Liều HTKNR:

- Liều ban đầu: từ 5 - 10 lọ

- Đánh giá ngay sau khi ngừng HTKNR liều trước và xét dùng ngay liều kếtiếp

- Các liều nhắc lại: Nếu thấy triệu chứng vẫn tiến triển nặng lên hoặc khôngcải thiện, nhắc lại trong vòng 3 giờ sau khi ngừng liều trước (càng sớm càng tốt),với liều bằng hoặc một nửa liều ban đầu Sau khi nhắc lại tối đa 3 lần nếu triệuchứng vẫn không cải thiện cần xem lại, chẩn đoán xác định và chẩn đoán mức độ,liều lượng thuốc và các tình trạng khác của bệnh nhân để quyết định dùng tiếp hayngừng HTKNR

▪ Cách dùng:

- Truyền tĩnh mạch: Là đường dùng chính Pha loãng 5 - 10 lọ HTKNR trong

100 - 200ml Natriclorua 0,9% hoặc Glucose 5%, truyền tĩnh mạch chậm với tốc độđều đặn trong khoảng 1 giờ

- Tiêm dưới da: Có thể cân nhắc nếu trong vòng vài giờ đầu hoặc khi tổnthương tại chỗ đang tiến triển nhanh Vị trí tiêm: Tiêm dưới da quanh vết cắn hoặcranh giới hoại tử Chia dung dịch thuốc làm nhiều phần và tiêm ở nhiều vị trí ởvùng xung quanh vết cắn hoặc vùng tổn thương da, phần mềm do nọc độc rắn Mỗi

vị trí tiêm không quá 1 - 2ml

▪ Ngừng dùng HTKNR khi:

- Các triệu chứng nhiễm độc hồi phục tốt, diện tích hoại tử nhỏ lại, vòng chi

và độ lan xa của sưng nề giảm

- Các triệu chứng nhiễm độc hồi phục rõ: Vùng hoại tử không lan rộng thêm,vòng chi và độ lan xa của sưng nề giảm

- Triệu chứng nhiễm độc dừng lại, không tiến triển nữa (với triệu chứng khó

có thể thay đổi ngay như hoại tử, bầm máu, máu đã chảy vào trong cơ,…)

- Bệnh nhân có phản ứng với HTKNR: Sốc phản vệ, mày đay, phản ứng tăngthân nhiệt Điều trị các phản ứng này, sau đó cân nhắc lợi và hại để dùng lạiHTKNR sau khi đã xử trí ổn định

1.4 Tổng quan về huyết thanh kháng nọc rắn

1.4.1 Thành phần của huyết thanh kháng nọc rắn

1.4.1.1 Nguyên lý sản xuất huyết thanh kháng nọc

▪ Nguồn gốc và khái niệm HTKNR

Cuối thế kỷ XIX, nhờ sự phát triển của Miễn dịch học hiện đại, các nhàkhoa học trên thế giới đã sử dụng các độc tố nguy hiểm như độc tố bạch hầu, độc

tố uốn ván để gây miễn dịch cho ngựa sau đó thu hoạch huyết thanh của độngvật đã gây miễn dịch dùng cho điều trị các bệnh bạch hầu và uốn ván, mở ra kỷnguyên trị liệu huyết thanh [12] Năm 1894, cùng với các nhà khoa học trên thế giớichế tạo các loại huyết thanh khác, Bác sĩ người Pháp Calmette A khi đó đanglàm việc tại Viện Pasteur Sài Gòn, Việt Nam đã chế tạo thành công huyết thanhngựa gây miễn dịch với nọc rắn hổ Năm 1895, huyết thanh kháng nọc rắn hổ này

đã chứng minh được tính

hiệu quả khi điều trị bệnh nhân đầu tiên bị rắn hổ cắn và Calmette A được ghi nhận

là người đầu tiên trên thế giới chế tạo và sử dụng thành công HTKNR [47] Do xuất

xứ ban đầu huyết thanh của động vật gây miễn dịch với nọc rắn được sử dụng đểđiều trị nên sản phẩm được gọi là HTKNR Cùng với sự phát triển của khoa học,sản phẩm HTKNR đã được cải tiến theo hướng tinh chế các kháng thể hay cácmảnh kháng thể có trong huyết thanh hoặc huyết tương động vật gây miễn dịch để

sử dụng cho điều trị nhằm tăng cường tính an toàn và hiệu lực của sản phẩm Mặc

dù không còn là huyết thanh nhưng các dạng sản phẩm này, do yếu tố lịch sử, khi

sử dụng cho điều trị vẫn được gọi là HTKNR Nhiều quốc gia đã tiếp tục nghiêncứu và sản xuất thành công nhiều dạng HTKNR đa giá cho một số loài rắn có tầmquan trọng y học [48], [49] Việc ứng dụng HTKN để điều trị trên lâm sàng đã làmgiảm tỉ lệ tử vong do rắn độc cắn và các nhiễm độc khác do độc tố của các độngvật và vi sinh vật gây ra [50]

▪ Phân loại

Tùy theo cách sản xuất có thể phân loại HTKNR thành các loại khác nhau: Theo cách gây miễn dịch với nọc của một loài rắn hay nhiều loài rắn cóHTKNR đơn giá hay đặc hiệu (Monospecific antivenom) hoặc đa giá hay đa đặchiệu (Polyspecific antivenom) [9]

- HTKNR đơn giá hay đơn đặc hiệu được tạo ra bằng cách sử dụng nọc chỉcủa một loài rắn để gây miễn dịch cho động vật chủ Ví dụ, HTKN rắn hổ chúa

(Ophiophagus hannah) chỉ hiệu quả khi điều trị cho nhiễm độc rắn hổ chúa, HTKN rắn choàm quạp (Calloselasma rhodostoma) chỉ hiệu quả cho nhiễm độc rắn

choàm quạp…

- HTKNR đa giá hay đa đặc hiệu được tạo ra bằng hai cách như sau:

 Khi gây miễn dịch cho vật chủ bằng hỗn hợp nọc của các loài rắn khácnhau, kháng thể tạo ra có khả năng trung hoà được các loại rắn gây miễn dịch[48] Tuy nhiên, HTKNR có kháng thể thấp không đáp ứng cho điều trị từng loại

 Khi trộn lẫn HTKNR đơn giá của nhiều loài rắn khác nhau hoặc trộnhuyết tương ngựa đã miễn dịch giàu kháng thể của từng loại rắn khác nhau sau đótiến hành tinh chế HTKNR đa giá Tuỳ theo từng vùng, các nhà sản xuất có thể tạo

ra HTKNR đa giá cho từng nhóm rắn Ví dụ HTKNR đa giá cho họ rắn hổ,

HTKNR đa giá họ rắn lục hoặc các rắn thường gặp đóng vai trò y học rất quantrọng như gây tỉ lệ tử vong

cao nhất khu vực hay quốc gia Ưu điểm của HTKNR đa giá làm gia tăng khả năng

sử dụng HTKNR đặc hiệu ngay khi các bác sĩ không có kinh nghiệm hay thiếutrang thiết bị xét nghiệm chẩn đoán nhanh xác định được loài rắn gây nạn Tuynhiên, HTKNR đa giá có thể sẽ có nguy cơ cao gặp phản ứng bất lợi [9]

Theo cách tinh chế HTKNR, việc sử dụng các enzyme khác nhau để phâncắt phân tử kháng thể IgG thành các mảnh khác nhau tạo ra các dạng HTKNR khácnhau: Các dạng HTKNR toàn phân tử IgG nguyên vẹn hay các mảnh F(ab) hoặcF(ab’)2 [9] Tuỳ điều kiện và kinh nghiệm của nhà sản xuất, nhu cầu điều trị củatừng quốc gia, từng địa phương và từng loại nọc rắn; có thể sản xuất HTKNR ởmột trong ba dạng sản phẩm trên, sau đó tinh chế loại bỏ đi các thành phần khác,chỉ để lại phần đặc hiệu tác dụng với độc tố nọc rắn là phần IgG, F(ab’)2, hoặcF(ab), với mức độ cô đặc cao nhất

- HTKNR dạng IgG: Phân tử IgG nguyên vẹn có mảnh Fc Fc mang thụ thểgắn các tế bào mastocyte, bạch cầu base, đó là kho chứa các chất trung gian hoáhọc histamin, serotonin, bradykinin,… gây phản vệ, phản ứng nguy hiểm nhấttrong huyết thanh trị liệu

- HTKNR dạng F(ab’)2: Để giảm thiểu phản ứng quá mẫn khi sử dụngHTKNR, dùng pepsin cắt bỏ phần Fc của - globulin miễn dịch, tạo ramảnh F(ab’)2, sau đó tinh chế, cô đặc mảnh F(ab’)2 Phần Fc được loại bỏ, mảnhF(ab’)2 vẫn còn khả năng kết hợp hai kháng nguyên được giữ lại.

- HTKNR dạng F(ab): Được tạo ra bằng cách sử dụng men papain cắt Fc củaIgG, sau đó dùng qui trình kỹ thuật sắc ký ái lực (Affinity chromatography) haysắc ký trao đổi ion (Ion - exchange chromatography) thu hồi hai mảnh F(ab), mỗimảnh có một vị trí kết hợp kháng nguyên, tạo ra HTKNR có độ tinh sạch cao [9].Mảnh Fab có ưu điểm: Chỉ có một vị trí kết hợp kháng nguyên, F(ab) không hìnhthành phức hợp miễn dịch, không gây phản ứng quá mẫn type - III [58], phần Fc đãmất nên không kết hợp bổ thể, mảnh F(ab) không gây shock phản vệ hoặc phảnứng dạng phản vệ Tuy nhiên, thời gian bán huỷ của F(ab) (khoảng 4 giờ) lại thấphơn thời gian bán huỷ của F(ab’)2 (khoảng 36 giờ) nên hiệu quả điều trị của F(ab)

là thấp hơn [57]

Hình 1.4 Phân tách các mảnh F(ab) và F(ab’)2 từ IgG.

Tại Hội nghị độc học thế giới tại Mexico lần thứ 12 (1997), các nhà khoa

học đã thống nhất quan điểm rằng “Hiệu quả điều trị của HTKNR F(ab’) 2 phù hợp hơn F(ab)” Hàng chục năm nay, ba vấn đề lớn của sản xuất HTKNR vẫn là mối quan tâm của các nhà nghiên cứu là: Hiệu lực chưa đủ mạnh, phản ứng không mong muốn còn cao, và giá thành còn đắt.

So sánh tỷ lệ mắc ADR giữa các loại HTKNR:

IgG và F(ab’) 2 :

- Trong nghiên cứu của Otero - Patinõ, Segura A, Herrera M, và cs (1998), về

so sánh các tác dụng đối với bệnh nhân của 2 loại HTKNR dạng IgG và F(ab’)2đều kháng nọc rắn Bothrops Asper tại Columbia [51], đã cho ra kết quả như sau:

Bảng 1.2 Tỷ lệ xảy ra các tác dụng không mong muốn [51].

Triệu chứng

Số lượng BN xảy ra phản ứng

Tỷ lệ (%)

Số lượng BN xảy ra phản ứng

Tỷ lệ (%)

- Trong 72 BN (38 BN ở nhóm F(ab’)2 và 34 BN ở nhóm IgG) tham gianghiên cứu, có 18 BN sau khi được điều trị có phản ứng với HTKNR (11 BN ởnhóm F(ab’)2 và 7 BN ở nhóm IgG) Không có sự khác biệt đáng kể giữa việc sử dụng 2 loại HTKNR liên quan đến tỷ lệ xảy ra phản ứng (F(ab’) 2 28,9%; IgG 20,6%) (P =0,51).

- Trong tổng số BN có 11 nam (61%) và 7 nữ (39%) Độ tuổi của bệnh nhân

có phản ứng dao động từ 9 - 57 tuổi Không có sự khác biệt về tỷ lệ xảy ra phảnứng sau khi dùng HTKNR theo giới tính hoặc tuổi của những bệnh nhân đó

- Các triệu chứng ở da, chủ yếu là nổi mề đay, là loại tác dụng không mongmuốn thường gặp nhất (11/18 bệnh nhân xảy ra phản ứng trong nghiên cứu này,tương ứng với 56%) Sau đó là các triệu chứng tiêu hóa, chỉ có một bệnh nhân xảy

ra phù

- Qua đó, các tác giả của nghiên cứu này đã xác nhận rằng các HTKNR loại IgG và F(ab’) 2 , đều được sản xuất từ huyết tương ngựa, không khác nhau về hiệu quả và sự an toàn của trong việc sử dụng để điều trị bệnh nhân [51] Kết quả này

cũng giống với các kết quả trong những nghiên cứu tương tự vào những năm 1996,

1998, 1999, 2006 và 2007 [51]

F(ab) và F(ab’) 2 :

- Trong nghiên cứu của S.P.Bush, A.M.Ruha, S.A.Seifert và cs (2014), về sosánh các tác dụng đối với bệnh nhân của 2 loại HTKNR dạng F(ab) và F(ab’)2 đềukháng nọc rắn Bothrops Asper tại Columbia [51], đã cho ra kết quả như sau:

Bảng 1.3 Tỷ lệ xảy ra các tác dụng không mong muốn [52].

Triệu chứng

Số lượng BN xảy ra phản ứng

Tỷ lệ (%)

Số lượng BN xảy ra phản ứng

Tỷ lệ (%)

- Trong 84 BN (43 BN ở nhóm F(ab’)2 và 41 BN ở nhóm F(ab) ) tham gianghiên cứu, có 68 BN sau khi được điều trị có phản ứng với HTKNR (35 BN ởnhóm F(ab’)2 và 33 BN ở nhóm F(ab) ) Không có sự khác biệt đáng kể giữa việc

sử dụng 2 loại HTKNR liên quan đến tỷ lệ xảy ra phản ứng khi kiểm tra bằng thử nghiệm chính xác của Fisher.

- Độ tuổi của bệnh nhân có phản ứng dao động từ 2 - 80 tuổi, tuổi trung bình

là 39,2 22,26 đối với nhóm F(ab’)2 và 45,6 16,52 đối với nhóm F(ab) Không

có sự khác biệt về tỷ lệ xảy ra phản ứng sau khi dùng HTKNR theo tuổi của nhữngbệnh nhân đó

- Các triệu chứng ở da, chủ yếu là ngứa, là loại tác dụng không mong muốnthường gặp nhất (40/84 bệnh nhân xảy ra phản ứng trong nghiên cứu này, tươngứng với 47,62%)

- Theo nghiên cứu, không có sự khác biệt nào về an toàn liên quan đến phản ứng miễn dịch hoặc các tác dụng không mong muốn giữa hai loại HTKNR.

1.4.1.2 Tình hình sản xuất huyết thanh kháng nọc ở Việt Nam

▪ Lịch sử

Mặc dù bác sĩ Calmette A là người đầu tiên sản xuất thành công HTKNR hổ

đất (Naja Kouthia) tại Viện Pasteur Sài Gòn, nay là Viện Pasteur TP Hồ Chí Minh

năm 1894 và Việt Nam là quốc gia đầu tiên trên thế giới sử dụng HTKNR để điềutrị cho người bị rắn độc cắn [9] Tuy nhiên, sau thành công bước đầu của CalmetteA., vì nhiều lý do khác nhau HTKNR không được tiếp tục sản xuất và sử dụng.Hậu quả là trong suốt trên 100 năm sau đó, bệnh nhân bị nhiễm độc nọc rắn tạinước ta vẫn không được điều trị bằng HTKNR đặc hiệu Từ năm 1990, Đơn vịnghiên cứu rắn, Bệnh viện Chợ Rẫy tiến hành nghiên cứu sản xuất HTKNR hổ đất

và ứng dụng lâm sàng [7], [10] Hiện nay ở nước ta mới có các phòng nghiên cứu

và Trung tâm sản xuất được HTKNR: Đơn vị nghiên cứu rắn, Bệnh viện Chợ Rẫy

từ năm 1990 đến 2000, Trung tâm nghiên cứu rắn - Trường Đại học Y Dược TP

Hồ Chí Minh từ năm 2001 đến 2004, Đơn vị sản xuất huyết thanh - Trung tâmChống độc Quốc gia (Bệnh viện Bạch Mai) từ năm 2004 đến 2009 và Viện vắc xin

và sinh phẩm Nha Trang sản xuất HTKNR hổ đất và rắn lục tre từ năm 2001 đếnnay [7], [53] Các trung tâm này đã sản xuất được các HTKNR hổ đất, rắn lụcxanh, rắn hổ chúa, rắn cạp nia và rắn choàm quạp

▪ Công nghệ sản xuất HTKNR của Việt Nam

Tại Việt Nam, việc nghiên cứu về nọc rắn và sản xuất HTKNR đã có nhiềutiến bộ Đã có những công trình nghiên cứu và đã sản xuất ra các loại HTKNR sửdụng phương pháp gây miễn dịch trên ngựa và được tinh chế thành các dạng IgG[10], [13] hoặc F(ab’)2 [53] Các phương pháp này cũng là các phương pháp tiêntiến thường được dùng để sản xuất HTKNR trên thế giới

Do tính đặc hiệu kháng nguyên nọc rắn phụ thuộc vào vùng địa lý, việc nhậpkhẩu HTKNR lâu dài không phải là biện pháp tốt, trong khi đất nước còn nghèo, ta

có tiềm lực khoa học công nghệ, đầu tư không cần nhiều Nhu cầu sản xuấtHTKNR điều trị cho bệnh nhân là đòi hỏi cấp thiết, trước mắt cũng như lâu dài.HTKNR được sản xuất phải có chất lượng tốt, an toàn, hiệu lực cao, giá thành hợp

lý, sẵn sàng cứu chữa nạn nhân

1.4.1.3 Giới thiệu về HTKNR được sử dụng trong nghiên cứu

▪ Giới thiệu:

Huyết thanh kháng nọc rắn hổ đất được sử dụng trong nghiên cứu là ”Huyếtthanh kháng nọc rắn hổ đất tinh chế (SAV)” - được sản xuất tại Viện Vắc xin vàSinh phẩm Y tế (Số 9 Pasteur - Nha Trang) (Số lô: 041 - 00 - 19, NSX:05/06/2019, HSD: 23/10/2020)

Hình 1.5 Ảnh chụp HTKNR được sử dụng trong nghiên cứu.

▪ Thành phần:

Huyết thanh kháng nọc rắn hổ đất (Naja Kouthia) tinh chế (SAV) là mộtdung dịch không màu hoặc có màu vàng nhạt, có nguồn gốc từ máu ngựa chứakháng thể kháng nọc rắn hổ đất [14]

THÀNH PHẦN: Một lọ huyết thanh kháng nọc rắn hổ đất chứa:

- Huyết thanh kháng nọc rắn hổ mang đất tinh chế…… 1000 LD50

Hộp 10 lọ, mỗi lọ có hiệu giá 1000 LD50

1.4.2.Cơ chế tác dụng của huyết thanh kháng nọc rắn đối với bệnh nhân

Huyết thanh kháng nọc rắn hổ đất được sử dụng trong nghiên cứu làHTKNR đơn giá hay đơn đặc hiệu được tạo ra bằng cách sử dụng nọc của loài rắnNaja Kouthia để gây miễn dịch cho động vật chủ

Bản chất kháng thể chống nọc rắn là gamma globulin miễn dịch IgG, đặchiệu với kháng nguyên nọc rắn Naja Kouthia, lưu hành trong máu và bạch huyết,hoạt động đáp ứng miễn dịch bằng cách trung hoà, loại bỏ các kháng nguyên nọc

Trong một đáp ứng miễn dịch, kháng thể có 3 vai trò chính là liên kết vớikháng nguyên, kích hoạt hệ thống bổ thể và huy động các tế bào miễn dịch.Các globulin miễn dịch có khả năng nhận diện và gắn một cách đặc hiệu với 1kháng nguyên tương ứng nhờ các vùng biến đổi.

Hình 1.6 Cấu trúc của một phân tử kháng thể.

Trong phản ứng chống độc tố nọc rắn (toxins), kháng thể chống nọc rắn gắnvới độc tố, trung hoà, làm giảm mất độc tính của độc tố, ngăn ngừa sự bám dínhcủa độc tố lên các thụ thể tế bào, giúp các tế bào của cơ thể tránh được các rối loạn

do các độc tố đó gây ra Một cơ chế khác là hoạt hoá bổ thể Khi hệ thống bổ thểđược hoạt hoá bởi kháng thể chống nọc rắn IgG, hiện tượng thực bào, thanh lọcphức hợp miễn dịch và phóng thích các phân tử hoá hướng động được diễn ra, tiêudiệt các kháng nguyên nọc

1.4.3 Tác dụng không mong muốn, tương tác thuốc của huyết thanh kháng nọc rắn

1.4.3.1 Các tác dụng không mong muốn

▪ Đối với các loại HTKNR khác được sản xuất trên thế giới:

- Tại Srilanka, có 2 loại HTKNR đơn giá điều trị nọc độc của loài rắnRussell’s Viper (Daboia russelii russelii) là “PolongaTab” (sử dụng phương phápgây miễn dịch cho cừu), sản xuất tại Anh, và “Haffkine” (sử dụng phương pháp

gây miễn dịch cho ngựa), sản xuất tại Ấn Độ [43], tỷ lệ xảy ra các tác dụng khôngmong muốn của HTKNR xảy ra trên BN được điều trị là:

Bảng 1.4 So sánh tỷ lệ số BN có các tác dụng không mong muốn khi điều trị bằng

2 loại HTKNR PolongaTab và Haffkine

p =0.047

- Với các tác dụng không mong muốn thường gặp gồm:

Bảng 1.5 Các tác dụng không mong muốn xảy ra trên BN khi điều trị bằng 2 loại

- Các tác dụng không mong muốn này thường xảy ra trong vòng 1 giờ sau khi

sử dụng huyết thanh đối với nhóm BN sử dụng HTKNR “PolongaTab”, và 20 phút

đối với nhóm BN sử dụng HTKNR “Haffkine” [Error! Reference source not found.].

▪ Đối với HTKNR được sản xuất tại Việt Nam:

- Theo nghiên cứu của Phạm Duệ và Ngô Đức Ngọc (2017) [2], đối với loạiHTKNR đơn giá điều trị nọc độc của loài rắn Naja Kouthia do Viện Vắc - xin vàSinh phẩm Y tế (IVAC) sản suất (Dạng IgG, sử dụng phương pháp gây miễn dịchcho ngựa) tại Nha Trang, tỷ lệ xảy ra các tác dụng không mong muốn trên BNđược điều trị là:

Bảng 1.6 Tỷ lệ số BN có các tác dụng không mong muốn khi điều trị bằng

HTKNR Naja Kouthia do Viện Vắc - xin và Sinh phẩm Y tế (IVAC) sản suất

[Error! Reference source not found.].

- Với các tác dụng không mong muốn thường gặp gồm:

Bảng 1.7 Các tác dụng không mong muốn xảy ra trên BN điều trị bằng HTKNR

Naja Kouthia do Viện Vắc - xin và Sinh phẩm Y tế (IVAC) sản suất, theo nghiên

cứu của Phạm Duệ và Ngô Đức Ngọc (2017)

▪ Đối với HTKNR Naja Kouthia sản xuất tại Việt Nam:

- Việc điều trị với các thuốc chẹn beta - adrenergic, gồm cả thuốc chọn lọc trên tim, sẽ làm tăng mức độ nặng của phản vệ cấp tính [14]

1.5 Vài nét về địa điểm tiến hành nghiên cứu

Trung tâm Chống độc, Bệnh viện Bạch Mai tiền thân là Tổ Cấp cứu ngộ độc(Khoa Hồi sức cấp cứu A9), Bệnh viện Bạch Mai, thành lập từ năm 1994, tới nay

đã có gần 30 năm kinh nghiệm cấp cứu và điều trị và là đơn vị đi đầu cả nướctrong lĩnh vực điều trị ngộ độc Hàng năm chẩn đoán, điều trị tại Trung tâm gần

2000 bệnh nhân ngộ độc với nhiều loại ngộ độc đặc biệt, phức tạp: Các hoá chấtbảo vệ thực vật, rắn độc cắn, ong đốt, nấm độc, thực vật độc,…Phần lớn các bệnhnhân ngộ độc nặng; Xây dựng thành công nhiều phác đồ chẩn đoán điều trị các loạingộ độc đặc trưng của Việt Nam Vì vậy, để việc điều trị cho các bệnh nhân, đặcbiệt là các bệnh nhân bị rắn cắn được hiệu quả, thì việc nghiên cứu thống kê cáctác dụng không mong muốn của huyết thanh kháng nọc là vô cùng cần thiết