KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược học FULL (DL và DLS) đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa hồi sức tích cực bệnh viện lão khoa TW

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮTChữ viết tắtTỷ lệ phần trăm thời gian nồng độ thuốc tự do ở trên nồng độ ức chế tối thiểu so với khoảng cách đưa liều Tổn thương thận cấp Acute kidney i

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH IMIPENEM

TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN LÃO KHOA TRUNG ƯƠNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC

HỌC

Hà Nội - 2020

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG KHÁNG SINH IMIPENEM

TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN LÃO KHOA TRUNG ƯƠNG

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Khóa:

Người hướng dẫn 1:

Người hướng dẫn 2:

Hà Nội - 2020

LỜI CẢM ƠN

Trước hết, tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến hai người

Thầy: PGS.TS Dương Thị Ly Hương – Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội và ThS.DS Phan Việt Sinh – Phó Giám đốc Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương,

là những người đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình, dành nhiều thời gian giúp

đỡ và dìu dắt tôi, tạo điều kiện thuận lợi để tôi có thể nghiên cứu và hoàn thành

khóa luận này.

Tôi xin chân thành cảm ơn ThS.DS Lê Thu Giang – Khoa Dược Bệnh viện

Lão Khoa Trung Ương là người chị đã luôn hướng dẫn, động viên, và giúp đỡ tôi từ những ngày đầu tiên thực hiện đề tài và đồng hành cùng tôi trong suốt quá trình nghiên cứu.

Tôi xin được gửi lời cảm ơn đến các anh chị trong Khoa Dược – Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương, các anh chị Phòng Kế hoạch tổng hợp – Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương, đã tạo điều kiện thuận lợi để tôi thực hiện nghiên cứu.

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến tất cả các thầy cô trong Khoa Y Dược đã dạy dỗ, trang bị kiến thức cho tôi trong suốt 5 năm theo học tại Khoa.

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới những người thân trong gia đình, những người bạn thân thiết của tôi đã luôn động viên tôi, là nguồn động lực cho tôi hoàn thành khóa luận này và tiếp tục phấn đấu trong học tập và nghiên cứu Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 09 tháng 06 năm 2020

Sinh viên

MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH VẼ

ĐẶ

T V Ấ N ĐỀ 1

CH ƯƠ NG 1: T Ổ NG QUAN 3

1.1 T Ổ NG QUAN V Ề NGHIÊN C Ứ U Đ ÁNH GIÁ S Ử D Ụ NG THU Ố C: 3

1.1.1.Đị nh ngh ĩ a và vai trò c ủ a đ ánh giá s ử d ụ ng thu ố c 3

1.1.2.M ụ c đ ích c ủ a nghiên c ứ u đ ánh giá s ử d ụ ng thu ố c 3

1.1.3.Quy trình đ ánh giá s ử d ụ ng thu ố c 4

1.1.4.DDD trong đ ánh giá s ử d ụ ng thu ố c: 6

1.1.5 Vai trò của dược sĩ lâm sàng trong công tác đánh giá sử dụng thuốc: 6 1.2 ĐẠ I C ƯƠ NG V Ề IMIPENEM 7

1.2.1.L ị ch s ử ra đờ i và phát tri ể n: 7

1.2.2.C ấ u trúc, m ố i liên quan gi ữ a c ấ u trúc và tác d ụ ng hóa h ọ c: 8

1.2.3.C ơ ch ế tác d ụ ng 9

1.2.4.C ơ ch ế đề kháng: 9

1.2.6 Tác d ụ ng không mong mu ố n: 12 1.2.7.Đặ c đ i ể m d ượ c độ ng h ọ c: 12

1.2.8.Đặ c đ i ể m d ượ c l ự c h ọ c: 14

1.2.9. ố i liên M quan gi ữ a d ượ c độ ng h ọ c và d ượ c l ự c h ọ c PK/PD (t ố i ư u hóa

s ử d ụ ng carbapenem) 14

1.3 Vai trò c ủ a kháng sinh nhóm carbapenem trong đ i ề u tr ị nhi ễ m khu ẩ n

n ặ ng và nhi ễ m khu ẩ n b ệ nh vi ệ n 16

CH ƯƠ NG II: ĐỐ I T ƯỢ NG VÀ PH ƯƠ NG PHÁP NGHIÊN C Ứ U 19

2.1 Đố i t ượ ng nghiên c ứ u: 19

2.2 Ph ươ ng pháp nghiên c ứ u: 19

2.2.1. M ụ c tiêu 1: 19

2.2.2. M ụ c tiêu 2: 20

2.3 Ph ươ ng pháp x ử lí s ố li ệ u: 23

CH ƯƠ NG 3: K Ế T QU Ả NGHIÊN C Ứ U 24

3.1 Kh ả o sát c ơ c ấ u s ử d ụ ng kháng sinh nhóm carbapenem thông qua m ứ c độ tiêu th ụ t ạ i b ệ nh vi ệ n Lão Khoa Trung Ươ ng, giai đ o ạ n 2016 – 2019 24

3.1.1.M ứ c độ tiêu th ụ kháng sinh nhóm carbapenem trên toàn vi ệ n giai

đ o ạ n 2016 – 2019: 24

3.1.2 M ứ c độ tiêu th ụ kháng sinh nhóm carbapenem t ạ i các khoa lâm sàng n ă m 2019: 26

3.2. ánh Đ giá tính phù h ợ p s ử d ụ ng kháng sinh imipenem t ạ i Khoa H ồ i s ứ c tích

c ự c, B ệ nh vi ệ n Lão Khoa Trung Ươ ng: 28

3.2.1 Đặ c đ i ể m chung c ủ a m ẫ u nghiên c ứ u 28 3.2.2. c đ Đặ i ề m vi khu ẩ n phân l ậ p và tình hình đề kháng trong m ẫ u nghiên c ứ u 30

3.2.3.Đặ c đ i ể m s ử d ụ ng kháng sinh imipenem/cilastatin 33

3.2.4 Đánh giá sử dụng imipenem/cilastatin theo bộ tiêu chí đã xây dựng: 39 CH ƯƠ NG 4: BÀN LU Ậ N 45

4.1 M ứ c độ tiêu th ụ kháng sinh imipenem/cilastatin t ạ i b ệ nh vi ệ n Lão Khoa Trung Ươ ng giai đ o ạ n 2016-2019: 45

4.2 Đ ánh giá tình hình s ử d ụ ng kháng sinh imipenem t ạ i khoa H ồ i s ứ c tích

c ự c, b ệ nh vi ệ n Lão Khoa Trung Ươ ng: 46

4.2.1 Đặ c đ i ể m chung c ủ a m ẫ u nghiên c ứ u: 46

4.2.2 Tình hình vi sinh 47

4.2.3 Đặ c đ i ể m s ử d ụ ng imipenem/cilastatin 49

4.3.Ph ươ ng pháp nghiên c ứ u: 53

4.4.Xây d ự ng b ộ tiêu chí 53

4.5 Giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu

(Therapeutic drug monitoring – TDM): 56

K

Ế T LU Ậ N VÀ KI Ế N NGH Ị 58 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮTChữ viết tắt

Tỷ lệ phần trăm thời gian nồng độ thuốc tự do ở trên nồng

độ ức chế tối thiểu so với khoảng cách đưa liều Tổn thương thận cấp (Acute kidney injury)Tăng thanh thải thận (Augumented renal clearance) Diện tích dưới đường cong (Area under the curve) Hội lồng ngực Hoa Kỳ (American Thoracic Society)Bệnh nhân

Vi sinh

Độ thanh thải creatinin (Clearance creatinin) Liều xác định trong ngày (Defined daily dose) Enzyme dehydropeptidase I

Đánh giá sử dụng thuốc (Drug usage evaluation)Men beta-lactam phổ rộng

Hồi sức tích cực Kháng sinh đồHội Truyền nhiễm Hoa Kỳ (Infectious Diseases Society of America)

Imipenem/cilastatin

Vi khuẩn đa kháng thuốcNồng độ ức chế tối thiểu vi khuẩn Dược động học/dược lực họcProtein gắn penicillin (Penicillin binding protein) Khả năng đạt đích (Proportion of target attainment)Giám sát điều trị thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu (Therapeutic drug monitoring)

Thể tích phân bố

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu.

Bảng 3.2 Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân khi mới nhập viện

Bảng 3.3 Đặc điểm vi khuẩn phân lập của nghiên cứu

Bảng 3.4 Tỷ lệ đề kháng kháng sinh imipenem/cilastatin của 3 vi khuẩn được phân lập nhiều nhất trong nghiên cứu

Bảng 3.5 Lý do chỉ định kháng sinh imipenem/cilastatin

Bảng 3.6 Các loại chỉ định imipenem/cilastatin trong nghiên cứu

Bảng 3.7 Vị trí của imipenem

Bảng 3.8 Các loại phác đồ kháng sinh được sử dụng

Bảng 3.9 Phối hợp imipenem/cilastatin trong phác đồ ban đầu

Bảng 3.10 Phối hợp imipenem/cilastatin trong phác đồ thay thế

Bảng 3.11 Chế độ liều và liều dùng trong ngày của imipenem/cilastatin

Bảng 3.12 Chế độ liều nạp

Bảng 3.13 Đường dùng của imipenem/cilastatin

Bảng 3.14 Thời gian truyền thuốc kháng sinh imipenem/cilastatin

Bảng 3.15 Đánh giá tính phù hợp của bệnh nhân có KSĐ

Bảng 3.16 Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân trong này đầu sử dung imipenem/cilastatin

Bảng 3.17 Hiệu chỉnh liều

Bảng 3.18 Hiệu chỉnh liều theo khuyến cáo

Bảng 3.19 Đánh giá tính hiệu quả theo tính phù hợp của chỉ định

Bảng 3.20 Thay đổi ở người cao tuổi ảnh hưởng đến quá trình nhiễm khuẩn Bảng 3.21 Các chỉ định trên các tài liệu được lựa chọn để xây dựng bộ tiêu chí đánh giá chỉ định

Bảng 3.22 Bảng tóm tắt những thay đổi dược động học trên bệnh nhân nặng điều trị HSTC

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Cấu trúc chung của nhóm carbapenem và penicillin

Hình 1.2 Cấu trúc của kháng sinh imipenem

Hình 2.1 Phân loại chỉ định theo KSĐ và xét nghiệm VS

Hình 3.1 Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem trên toàn viện trong giai đoạn 2016-2019

Hình 3.2 Mức độ tiêu thụ của từng kháng sinh trong nhóm carbapenem trong toàn viện trong giai đoạn 2016-2019

Hình 3.3 Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem tại từng Khoa lâm sàng năm 2019

Hình 3.4 Mức độ tiêu thụ của các kháng sinh trong nhóm carbapenem tại từng Khoa lâm sàng trong năm 2019

Hình 3.5 Đánh giá tính phù hợp của bệnh nhân không có KSĐ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Hiện nay, thực trạng kháng kháng sinh do sử dụng kháng sinh không hợp lýtrong cộng đồng cũng như trong bệnh viện ngày càng gia tăng, trở thành vấn đềđáng báo động mang tính toàn cầu, đặc biệt đối với những nước đang phát triển.Trong tương lai các quốc gia có thể đối mặt với khả năng không có thuốc để điềutrị hiệu quả các bệnh truyền nhiễm nếu không có các biện pháp can thiệp [9]

Ở Việt Nam, hầu hết các cơ sở khám, chữa bệnh phải đối mặt với tốc độ lanrộng của các vi khuẩn kháng với nhiều loại kháng sinh Việc sử dụng kháng sinhkhông hợp lý cùng với tình trạng kháng thuốc làm gia tăng các gánh nặng, làm giảmhiệu quả điều trị của kháng sinh, kéo dài thời gian nằm viện, từ đó tăng chi phí điềutrị, ảnh hưởng đến sự phát triển chung của xã hội [4] Nhiều biện pháp can thiệpđược đưa ra, trong đó đánh giá sử dụng thuốc (DUE) là một trong những canthiệp giúp đảm bảo sử dụng thuốc hợp lý, nâng cao chất lượng sử dụng thuốc, hiệuquả điều trị cho bệnh nhân, hạn chế sự kháng thuốc của vi khuẩn DUE đã và đangđược tiến hành thường xuyên và có hệ thống ở nhiều nước trên thế giới [61]

Các kháng sinh carbapenem, trong đó có imipenem, là những kháng sinh cóphổ rộng, chống lại được cả vi khuẩn gram dương, gram âm hiếu khí và kị khí, đượccoi là kháng sinh dự trữ để chống lại các vi khuẩn đa kháng đặc biệt là các vi khuẩngram âm đa kháng tiết ESBL [20] Chính vì vậy, carbapenem nói chung vàimipenem nói riêng hiện nay có vai trò quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn phứctạp, đặc biệt là tại các đơn vị Hồi sức tích cực (HSTC) [24] Tuy nhiên, việc sửdụng rộng rãi nhóm kháng sinh carbapenem làm gia tăng nguy cơ vi khuẩn đềkháng với nhóm kháng sinh này Bối cảnh này đòi hỏi phải có một chiến lược sửdụng kháng sinh, bao gồm lựa chọn, sử dụng kháng sinh

Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương là bệnh viện chuyên khoa hàng đầu về Lãokhoa, là tuyến cao nhất trong hệ thống thăm khám, điều trị và chăm sóc sức khỏecho người cao tuổi tại Việt Nam Số liệu khảo sát sơ bộ cho thấy tỷ lệ dùng khángsinh imipenem cao nhất tại khoa Hồi sức tích cực Đặc biệt, trong môi trườngHSTC, các bác sĩ lâm sàng đang phải đối mặt với nhiều vi khuẩn đa kháng cao hơncác đơn vị điều trị khác Các bệnh nhân điều trị tại Khoa HSTC thường là quầnthể dễ nhiễm khuẩn, đặc biệt là những nhiễm khuẩn nặng và các chủng vi khuẩn đa

2kháng do tình trạng bệnh nặng, suy giảm miễn dịch và các biện pháp điều trị canthiệp [66].

Với mong muốn cung cấp bức tranh ban đầu về tình hình sử dụng kháng sinhimipenem tại Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương và bước đầu đánh giá tính phù hợpcủa việc sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi sức tích cực, chúng tôi tiến

hành nghiên cứu: “Đánh giá tình hình sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồi sưc tích cực, bệnh viện Lão Khoa Trung ương” với hai mục tiêu chính sau:

1 Khảo sát cơ cấu sử dụng kháng sinh nhóm carbapenem tại bệnh viện LãoKhoa Trung Ương giai đoạn 2016-2019

2 Đánh giá tính phù hợp của việc sử dụng kháng sinh imipenem tại khoa Hồisức tích cực, bênh viện Lão Khoa Trung Ương

Nghiên cứu hy vọng góp phần nâng cao chất lượng sử dụng kháng sinhimipenem trong điều trị nói chung và ở khoa HSTC nói riêng, đồng thời là tiền đềcho những nghiên cứu đánh giá sử dụng thuốc sau này

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1.1 Định nghĩa và vai trò của đánh giá sử dụng thuốc:

Định nghĩa : Đánh giá sử dụng thuốc (Drug usage evaluation - DUE) là hoạt

động đánh giá sử dụng thuốc thường xuyên, liên tục, có hệ thống, dựa trên các tiêuchí giúp đảm bảo thuốc được sử dụng phù hợp (ở mức từng cá thể bệnh nhân) DUE

được coi là đồng nghĩa với thuật ngữ xem xét sử dụng thuốc (drug use review – DUR) [15], [30].

Một DUE có thể áp dụng cho một thuốc, một nhóm điều trị, một bệnh cụ thể,hay một quy trình sử dụng thuốc, và được xây dựng để đánh giá quá trình thực tếtrong kê đơn, cấp phát hoặc dùng thuốc (chỉ định, liều dùng, tương tác thuốc,…)trên từng bệnh nhân cụ thể Nếu việc điều trị cho thấy không thích hợp, cần cónhững can thiệp để điều trị thuốc được tối ưu, đem lại hiệu quả điều trị tốt nhất chongười bệnh DUE có thể áp dụng cho các hệ thống thực hành khác nhau: bao gồmbệnh viện, tổ chức y tế, hay trong cộng đồng [15]

DUE là một thành phần thiết yếu của các đơn vị thực hành dược lâm sàng,đảm bảo chất lượng và các chương trình quản lí Mục đích của DUE là đảm bảochất lượng sử dụng thuốc, cải thiện chất lượng và chi phí – hiệu quả sử dụng thuốc,

từ đó nâng cao chất lượng chăm sóc người bệnh [30]

1.1.2 Mục đích của nghiên cứu đánh giá sử dụng thuốc:

Mục tiêu chung của DUE là nâng cao chất lượng, chi phí-hiệu quả dùngthuốc, từ đó cải thiện hiệu quả điều trị, chăm sóc bệnh nhân [30]

Các mục tiêu cụ thể gồm:

- Xây dựng hướng dẫn, bộ tiêu chí sử dụng thuốc hợp lý

- Đánh giá hiệu quả của điều trị bằng thuốc

- Nâng cao tính trách nhiệm trong quá trình sử dụng thuốc

- Kiểm soát chi phí thuốc

- Ngăn chặn các vấn đề liên quan đến sử dụng thuốc, ví dụ phản ứng có hạicủa thuốc, thất bại điều trị, quá liều, không đủ liều, sai cách dùng,…

- Phát hiện ra những vấn đề, tăng cường giáo dục và cung cấp các thông tincho bệnh nhân, nhân viên y tế,…

1.1.3 Quy trình đánh giá sử dụng thuốc:

Đánh giá sử dụng thuốc là một vòng tuần hoàn lặp lại, gồm hai giai đoạn [30]:

Giai đoạn 1: là giai đoạn điều tra, nghiên cứu: tính toán và xác định lượng

thuốc dùng, xác định vấn đề dùng thuốc, những sai sót trong sử dụng thuốc và tính

toán các ảnh hưởng của việc can thiệp.

Giai đoạn 2: là giai đoạn can thiệp: giải quyết các vấn đề của việc sử dụng

thuốc, xây dựng các phương án, kế hoạch giải quyết và triển khai các hoạt động cụthể nhằm cải thiện chất lượng sử dụng thuốc

Các bước cụ thể của quy trình đánh giá sử dụng thuốc:

Giai đoạn điều tra, nghiên cứu:

Bước 1: Xác định mục tiêu nghiên cứu: thuốc nào, hoặc tình trạng bệnh lý

nào nằm trong quy trình DUE Đối tượng của đánh giá sử dụng thuốc có thể là mộtthuốc cụ thể nào đó, cũng có thể là một nhóm thuốc điều trị, hoặc một thành phầntrong quy trình lâm sàng

Bước 2: Xây dựng đội ngũ những người cùng tham gia vào quá trình đánh

giá sử dụng thuốc

Đội ngũ tham gia quá trình đánh giá sử dụng thuốc cần nhiều thành phần:điều phối viên thử nghiệm lâm sàng, trưởng khoa dược; dược sĩ lâm sàng; điềudưỡng,…

Bước 3: Thiết kế nghiên cứu

Đối tượng, mục tiêu, phương pháp của nghiên cứu phụ thuộc vào bản chấtcủa từng dự án Đánh giá có thể là định lượng hoặc định tính, hoặc kết hợp cả haiphương pháp Đánh giá có thể được tiến hành hồi cứu hoặc tiến cứu, cắt ngang

Bước 4: Thông qua, chấp thuận nghiên cứu

Bước 5: Xây dựng các chỉ tiêu đánh giá và các phương pháp tính toán, phân

tích.

Bộ tiêu chí sử dụng nên dựa trên phác đồ điều trị chuẩn của bệnh viện (giảđịnh các phác đồ này được xây dựng đúng) Nếu không có phác đồ điều trị chuẩn,các tiêu chí có thể dựa trên các hướng dẫn ở cấp quốc gia, các sách y văn, hoặc cácchuyên gia Đáng tin cậy nhất là các thông tin y học dựa trên bằng chứng đã đượccông bố từ các nguồn tham khảo tin cậy [15].

Bộ tiêu chí gồm các thành phần:

- Chỉ định hợp lý, không có chống chỉ định

- Lựa chọn: thuốc phù hợp với tình trạng bệnh lý

- Liều: liều dùng cụ thể, khoảng cách giữa các liều, thời gian dùng thuốc, điều chỉnh liều hợp lý

- Cách dùng thuốc

- Không có tương tác thuốc – thuốc, thuốc – thức ăn, không có tương kỵ

- Theo dõi/ghi nhận tác dụng không mong muốn

- Đánh giá hiệu quả điều trị

- Báo cáo sai sót trong sử dụng thuốc

- Theo dõi nồng độ thuốc (nếu cần)

- Giáo dục người bệnh: hướng dẫn người bệnh về thuốc và bệnh

Bước 6: Thu thập dữ liệu

Bước 7: Đánh giá và phân tích kết quả

Bước 8: Báo cáo và phản hồi

Giai đoạn can thiệp:

Bước 9: Thiết kế và triển khai các chiến lược can thiệp

Các can thiệp đa yếu tố nên được sử dụng vì quyết định kê đơn chịu ảnhhưởng của nhiều yếu tố, các can thiệp phải đơn giản nhất, hướng vào vấn đề cụ thểkhi kê đơn Phương pháp can thiệp có thể là: thay đổi quy trình dùng thuốc, banhành các hướng dẫn điều trị và triển khai các hoạt động đào tạo, giáo dục

Đào tạo, hướng dẫn: Hướng dẫn lại, ban hành các hướng dẫn, cung cấp thêmcác bản tin, kiến thức, giám sát kê đơn

Thay đổi quy trình kê đơn, …

Các chiến lược kết hợp

Bước 10: Đánh giá lại và xem xét lại các vấn đề còn tồn tại.

1.1.4 DDD trong đánh giá sử dụng thuốc:

Đơn vị quốc tế trong nghiên cứu sử dụng thuốc là liều xác định trong ngày

(defined daily dose – DDD) [30].

Theo trung tâm hợp tác WHO về thống kê thuốc (WHO Collaborating Centre

for Drug Statistics Methodology), DDD được định nghĩa là: “liều trung bình duy trì hàng ngày cho một thuốc với chỉ định chính dành cho người lớn” DDD giúp

chuyển đổi, chuẩn hóa các số liệu về số lượng sản phẩm hiện có như hộp, viên, ốngtiêm, chai thành ước lượng thô về khối lượng thuốc được dùng trong điều trị ví dụliều dùng hàng ngày [15], [30], [67]

DDD là đơn vị đo lường mang tính ước lượng, dựa trên những thông tin cósẵn về liều dùng khuyến cáo của nhà sản xuất, của các chuyên gia và các thửnghiệm lâm sàng đã công bố cũng như thực tế sử dụng thuốc tại một số quốc gia cóchọn lọc DDD là đơn vị đo lường độc lập với giá thành và dạng trình bày thuốc, vìvậy có thể dùng để định hướng lượng thuốc tiêu thụ và so sánh giữa nhóm dân cư

và hệ thống chăm sóc sức khỏe [67]

Để nghiên cứu sử dụng thuốc của một vùng hay một khu dân cư, thườngdùng DDD/1000 dân cư mỗi ngày DDD/1000 dân cư mỗi ngày có thể cung cấpmột cái nhìn ước tính về tỉ lệ dân số nghiên cứu được điều trị mỗi ngày với mộtthuốc hoặc một nhóm thuốc DDD/100 ngày nằm viện dùng để đánh giá tình hình

sử dụng thuốc cho nhóm bệnh nhân nội trú [30] Một ngày trên một giường đượchiểu là người đó bị giới hạn hoạt động tại giường và trải qua đêm tại bệnh viện.Những trường hợp bệnh nhân làm thủ tục và phẫu thuật buổi sáng, sau đó cho xuấtviện buổi chiều đôi khi được đưa vào một ngày hoặc loại trừ DDD/100 ngày nằmviện cho phép so sánh sử dụng thuốc, từ đó có các điều chỉnh phù hợp, giữa các cơ

sở, dịch vụ y tế Là một chỉ số hữu ích để giám sát sử dụng thuốc, là một phần củachương trình DUE [30]

1.1.5 Vai trò của dược sĩ lâm sàng trong công tác đánh giá sử dụng thuốc:

Dược sĩ lâm sàng với chuyên môn và sứ mệnh của mình, đóng vai trò quantrọng trong công tác đánh giá sử dụng thuốc [15], [30], [61].

- Đưa ra mục tiêu đánh giá sử dụng thuốc, lập kế hoạch thực hiện để đạtđược những mục tiêu đó.

- Phát triển chương trình, giám sát và phối hợp các bước thực hiện

- Tổ chức các buổi tập huấn, giới thiệu chương trình đánh giá sử dụng thuốc

cả mặt lý thuyết và thực hành cho nhân viên trong bệnh viện

- Tham gia vào việc xây dựng và kiểm định các tiêu chuẩn đánh giá, hướngdẫn sử dụng, thiết kế nghiên cứu và các tài liệu đào tạo khác trong bệnh viện

- Tham gia vào việc phát triển các công cụ thu thập, phân tích, dữ liệu

- Ghi chép các kết quả đầu ra của chương trình đánh giá: hiệu quả đạt được,chi phí tiết kiệm được,…

- Tham gia như là một thành viên trong hội đồng thuốc và điều trị: đảm bảochất lượng sử dụng thuốc trên toàn viện nói chung và trên đối tượng trong chươngtrình đánh giá sử dụng thuốc

- Trình bày các kết quả của chương trình đánh giá sử dụng thuốc tại các hộinghị, hội thảo,…

Đánh giá sử dụng kháng sinh là một trong hai chiến lược chính của chươngtrình quản lý kháng sinh bệnh viện Có nhiều phương pháp khác nhau để đánh giáđịnh tính hoặc định lượng việc sử dụng kháng sinh nhưng nhìn chung có thể phânlàm hai nhóm: đánh giá định tính và đánh giá định lượng

1.2.1 Lịch sử ra đời và phát triển:

Năm 1976, kháng sinh đầu tiên của nhóm kháng sinh carbapenem được các

nhà khoa học phát hiện và phân lập từ xạ khuẩn Streptomyces cattleya và đặt tên là

thienamycin Tuy nhiên, thienamycin có đặc tính không bền về mặt hóa học cũngnhư chuyển hóa, dễ bị thủy phân do xảy ra phản ứng amin phân nên không được sửdụng trong lâm sàng [53] Sau đó nhiều kháng sinh nhóm carbapenem được nghiêncứu và phát triển như: imipenem-cilastatin, meropenem, ertapenem, doripenem,biapenem, panipenem/betamipron[33]

Imipenem là carbapenem thế hệ 1 được cấp phép lưu hành vào năm 1985 bởi

cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) [55]

1.2.2 Cấu trúc, mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng hóa học:

Carbapenem là kháng sinh nhóm beta-lactam bán tổng hợp So với các khángsinh nhóm penicillin, cấu trúc phân tử của carbapenem có sự thay thế nguyên tử lưuhuỳnh thành nguyên tử Carbon ở vị trí số 1 và nối đôi giữa C2-C3 tại cấu trúc vòng

5 cạnh Bên cạnh đó, cấu trúc của carbapenem khác với kháng sinh nhóm penicillin

và cephalosporin ở nhóm liên kết với vòng beta-lactam là nhóm ethylhydroxyl trongkhi ở penicillin và cephalosporin là nhóm acylamino Hydro tại carbon số 6 của

nhóm carbapenem ở dạng cấu hình –trans trong khi ở penicillin và cephalosporin

là –cis Điều này giúp cho carbapenem bền vững với các beta-lactamase [58], [70].

Hình 1 Cấu trúc chung của nhóm carbapenem và nhóm penicillin

Hình 2 Cấu trúc của kháng sinh imipenem

Tên khoa học:

(5R,6S)-3-[[2-(Formimidoylamino)ethyl]thio]-6-[(R)-1- hydroxyethyl]-7-oxo-(5R,6S)-3-[[2-(Formimidoylamino)ethyl]thio]-6-[(R)-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic

acid monohydrate

Kháng sinh imipenem bị thủy phân tại ống thận bởi enzyme DHP-1, do đócần phối hợp với cilastatin là chất ức chế DHP-1 Các kháng sinh carbapenem thế

hệ sau như: meropenem, ertapenem, biapenem và doripenem bền vững với sự thủyphân của DHP-1 do có nhóm thế 1-beta methyl Meropenem có hoạt tính chống lại

các vi khuẩn gram âm bao gồm P aeruginosa mạnh hơn imipenem do meropenem

có nhóm thế pyrrolidinyl ở vị trí thứ 2 [71]

1.2.3 Cơ chế tác dụng

Giống như các kháng sinh trong nhóm beta-lactam khác, imipenem hoạt

động theo cơ chế gắn kết vào các protein liên kết penicllin (penicillin-binding proteins- PBPs) ở cả vi khuẩn gram âm và gram dương, từ đó ức chế giai đoạn cuối

của sự tổng hợp peptidoglycan (một thành phần chính của vách tế bào vi khuẩn) dẫnđến vi khuẩn không có vách tế bào che chở và bị tiêu diệt [43], [58], [71]

PBPs là các enzyme (ví dụ: transglycolases, transpeptidases, vàcarboxypeptidases) xúc tác sự hình thành peptidoglycan ở vách tế bào của vi khuẩn

Có nhiều loại PBPs và mỗi carbapenem đều có ái lực khác nhau trên từng loại dẫnđến hiệu lực kháng khuẩn khác nhau giữa các carbapenem [41], [45], [50], [68],[70] Imipenem gắn tốt hơn vào PBP2, tiếp đến là PBP1a và PBP1b, và có ái lựcyếu với PBP3; trong khi meropenem và ertapenem lại gắn tốt nhất vàp PBP2,tiếp đến là PBP3, tuy nhiên hai kháng sinh này cũng có ái lực mạnh với PBP1a vàPBP1b [50], [70], [71] Ở vi khuẩn gram âm, các carbapenem thể hiện tác dụngkháng khuẩn chủ yếu bằng việc gắn kết với PBPs 1a, 1b, và 2 hơn là PBPs 3-mục tiêu chính của aminopenicillin và cephalosporin [58], [71]

Ở vi khuẩn Escherichia coli, imipenem ức chế hoạt tính liên kết chéo các

chuỗi amino acid của PBPs 1a, 1b và 2; ức chế hoạt tính D-alaninecarboxypeptidase của PBP-4 và PBP-5 Đồng thời nó cũng gây ra sự ức chế mạnhtác dụng transglycosylase của BBP-1a [63]

Carbapenem có khả năng thấm tốt qua màng và bền vững với beta-lactamase

so với các kháng sinh khác Vì vậy, thuốc có phổ kháng khuẩn rộng và không bịkháng chéo với các thuốc khác trong nhóm beta-lactam [32], [52]

1.2.4 Cơ chế đề kháng:

Carbapenem được biết đến với khả năng có tác dụng lên các vi khuẩn gram

âm có sự đề kháng với các beta-lactam khác (ví dụ như Cephalosporin thế hệ 3) bởihoạt tính ổn định của các kháng sinh này với hầu hết beta-lactamase kể cả AmpCbeta-lactamase và beta-lactamase phổ mở rộng (ESBLs) Tuy nhiên, đã có nhiều báocáo về khả năng đề kháng của vi khuẩn với nhóm kháng sinh carbapenem với các cơchế: thay đổi cấu trúc không gian của protein đích (PBP); thay đổi tính thấm tạimàng vi khuẩn; tiết ra các beta- lactamase có khả năng thủy phân carbapenem;

bơm tống kháng sinh [71] Đông Nam Á và Nam Á được coi là khu vực có tỷ lệ vikhuẩn gam

ân đề kháng kháng sinh cao nhất thế giới Trong đó, Việt Nam với tỷ lệ nhiễm

Acintobacter baumannii kháng carbapenem từ 40-50%, K pneumoniae trở thành

một trong các quốc gia có mức đề kháng cao [39] Theo nghiên cứu của tác giảĐoàn Mai Phương, vi khuẩn gram âm kháng thuốc đã xuất hiện trên cả nước

Vi khuẩn Acinetobacter baumannii và Pseudomonas aeruginosa có tỷ lệ đề kháng

cao nhất, có những nơi đề kháng tới trên 90% [14]

Các beta-lactam nói chung và carbapenem nói riêng đều có ái lực kém với

PBP 2a ở tụ cầu khuẩn kháng methicilin (MRSA) và PBP 4, 5 ở E.feacium dẫn

đến sự kháng kháng sinh của những vi khuẩn này [70]

thủy phân bởi betalactamase sản xuất bởi Bacteroides fragilis Imipenem cũng bị thủy phân bởi một số beta-lactamase của chủng Pseudomonas maltophilia tuy

nhiên sự đề kháng của chúng cũng có thể liên quan đến cơ chế khác do ái lực thấpcủa các enzyme với thuốc [64]

Carbapenemases lớp A (ví dụ: KPC-1, KPC-2, KPC-3) đã được chứng minh

có vai trò quan trọng trong cơ chế đề kháng carbapenem Theo một nghiên cứu tại

10 bệnh viện ở Brooklyn, NY, tất cả 96 Klebsiella sản xuất enzyme carbapenemase

KPC đều kháng carbapenem, và chỉ một vài trong số chúng là còn nhạy vớicephalosporin và flouroquinolone

Thay đổi phân tử đích (PBP):

Một số báo cáo khác trên các chủng vi khuẩn gram dương như Staphylococcus epidermidis, Staphylococci kháng methicillin, Enterococci, và một

số chủng Listeria monocytogenes cho thấy khả năng đề kháng imipenem của chúng thông qua việc thay đổi PBP Ở một số vi khuẩn gram âm khác như : Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter Baumannii cũng cho thấy cơ

chế đề kháng liên quan đến thay đổi cấu trúc PBP [64]

Giảm tính thấm của kháng sinh

Các kênh protein nằm trên màng ngoài của vi khuẩn gram âm đóng vai tròquan trọng trong việc đưa các kháng sinh nhóm carbapenem đến được đích tácdụng, các kênh này được gọi là porin Do đó sự thay đổi của các porin này cũng ảnhhưởng đến khả năng đề kháng carbepenem của vi khuẩn Các thay đổi về porinđược biết đến như: giảm biểu hiện của porin ở bên ngoài; làm hẹp porin; làm cấutrúc porin phức tạp hơn, tích điện để hạn chế tính thấm của kháng sinh Theo đó,

cơ chế đề kháng chủ yếu của carbapenem là việc porin bị làm hẹp [71]

Ở chủng Pseudomonas aeruginosa, sự đề kháng với imipenem được giải

thích bởi sự thiếu hụt porin OprD kết hợp với sự sản xuất AmpC β-lactamase Sự

thiếu hụt porin ở Klebsiella cúng có liên quan đến sự đề kháng carbapenem [63]

Kích hoạt bơm tống kháng sinh:

Acinetobacter baumannii có cơ chế để kháng imipenem thông qua các bơm

protein: AdeABC , AdeIJK và AbeM Các protein này hoạt động liên thông vớinhau tống thuốc từ bào tương, vị trí cận màng bào tương ra môi trường ngoại bào[38]

bệnh bạch hầu JK Phổ tác dụng bao gồm [49], [71]:

- Vi khuẩn gram âm: bao gồm H influenza và N.gonorrhoeae sinh lactamase, vi khuẩn nội bào và P aeruginosa

beta Vi khuẩn kị khí: bao gồm B fragillis

- Vi khuẩn gram dương: bao gồm Enterococcus faecalis và Listeria [49]

Imipenem và doripenem có hoạt tính trên vi khuẩn gram dương hiếu khímạnh hơn với ertapenem và meropenem Ngược lại, meropenem có hoạt tính trên vi

khuẩn gram âm mạnh hơn imipenem Ertapenem có hoạt tính kém hơn so với

carbapenem khác trên P aeruginosa và Acinetobacter spp.

Các kháng sinh thuộc nhóm carbapenem đặc biệt ổn định với nhiều enzymebeta-lactamase bao gồm cả AmpC beta-lactamase và ESBL Do vậy, chúng có tácdụng tốt trên nhiều vi khuẩn, bao gồm các vi khuẩn gram âm đã đề kháng vớicephalosporin thế hệ 3.

1.2.6 Tác dụng không mong muốn:

Imipenem có một hồ sơ an toàn sau hơn 29 năm nghiên cứu và 20 năm đưavào sử dụng trong lâm sàng, với hơn 26 triệu người bệnh được chỉ định trên hơn 100quốc gia [63] Rất hiếm gặp các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng, yêu cầuphải dừng sử dụng thuốc Các tác dụng không mong muốn phổ biến nhất được báocáo với imipenem/cilastatin bao gồm: kích ứng tại chỗ tại chỗ tiêm, tiêu chảy, phátban, buồn nôn, nôn và viêm ngứa Những tác dụng phụ này được coi là nhẹ đếntrung bình, dẫn đến ngừng điều trị ở 1,4% bệnh nhân được điều trị bằngmeropenem và 1,8% bệnh nhân được điều trị bằng imipenem/cilastatin [69]

Giống như các beta-lactam khác, imipenem/cilastatin có thể ảnh hưởng đếncác xét nghiệm hóa sinh, bao gồm tăng nhẹ đến trung bình men gan như alanineaminotransferase, phosphatase kiềm và lactate dehydrogenase Ngoài ra, imipenem

và meropenem đã được báo cáo là nguyên nhân làm tăng creatinine huyết thanh vàurê huyết thanh (trong <1% bênh nhân) Đối với meropenem vàimipenem/cilastatin, những thay đổi về huyết học do thuốc thường gặp nhất là tăngtiểu cầu và tăng bạch cầu ái toan (trong <2% bệnh nhân) Không có sự khác biệtđáng kể được quan sát trong kết quả của các xét nghiệm giữa meropenem vàimipenem/cilastatin [70], [69]

1.2.7 Đặc điểm dược động học:

➢ Hấp thu:

Imipenem/cilastatin không hấp thu qua đường uống nên được sử dụng quađường tiêm truyền tĩnh mạch và tiêm bắp [6], [58] Ở các tình nguyện viên khỏemạnh, khi sử dụng imipenem với liều 500mg và 1000mg với đường tiêm truyền tĩnhmạch, nồng độ đỉnh trong huyết tương (Cmax) tương ứng là 30-35 mg/l và 60-70mg/l Sau từ 4 – 6 giờ, nồng độ thuốc trong huyết thanh giảm xuống còn 0.5 mg/l(với liều 500mg) và 2.0 mg/l (với liều 1000mg) Diện tích dưới đường cong(AUC) lần lượt là 42,4 mg.h/L và 186 mg.h/L [27]

➢ Phân bố:

Imipenem khuyếch tán tốt vào trong nhiều mô và tổ chức cơ thể như mô màngphổi, dịch khớp, mô xương với nồng độ phân bố tại các vị trí này đều trên MICcủa hầu hết các vi khuẩn hiếu khí Thuốc qua được nhau thai và thấm qua dịch nãotủy ở mức độ trung bình [57], [69] Khả năng liên kết với protein huyết tương củaimipenem là 20%.

➢ Chuyển hóa:

Imipenem bị thủy phân bởi enzyme dehydropeptidase (DHP-1) tại ống thận.Sau khi bị thủy phân, imipenem mất tác dụng và hình thành dẫn chất gây độc vớithận Vì vậy, imipenem phải được kết hợp với cilastatin (tỷ lệ 1:1 theo khối lượng)

để ức chế enzyme DHP-1 [55] Meropenem được chuyển hóa bằng cách thủy phânvòng beta-lactam tạo ra chất chuyển hóa không hoạt động vi sinh Theo nghiên cứu

in vitro, meropenem bền hơn với men DHP-I của con người so với imipenem nênkhông phải sử dụng chất ức chế enzym DHP-I trong chế phẩm thuốc [58]

➢ Thải trừ:

Thời gian bán thải của imipenem khoảng 1 giờ ở trong huyết tương, ở bệnhnhân suy giảm chức năng thận thời gian bán thải có thể tăng lên 2-3h Khi sử dụngkèm với cilastatin, khoảng 70% lượng kháng sinh imipenem được phát hiện trongnước tiểu trong vòng 10 giờ ở dạng còn hoạt tính Chỉ 1% liều dùng imipenem bàitiết vào mật và thải trừ qua phân [40]

Bảng 1.1 Bảng tóm tắt các thông số dược động học của imipenem sau tiêm truyền tĩnh mạch [71]

1.2.8 Đặc điểm dược lực học:

Khả năng kháng khuẩn của một kháng sinh thường được đánh giá thông quanồng độ ức chế tối thiểu (MIC) Thông thường, khả năng diệt khuẩn của penicillin

và cephelosporin thường tăng rất ít khi tăng liều vượt quá MIC

Không giống như các beta-lactam khác, kháng sinh nhóm carbapenem nóichung và kháng sinh imipenem nói riêng cho thấy khả năng diệt khuẩn hậu kháng

sinh (Post-antibiotic effect - PAE) PAE của carbapenem có thể kéo dài vài giờ, phụ

thuộc nồng độ thuốc ban đầu và loại vi khuẩn [53], [59]

Bảng 1.2 Khả năng diệt khuẩn hậu kháng sinh của kháng sinh nhóm carbapenem [71]

E coli

P aeruginosa

Nồng độ imipenem gấp 4 lần MIC

độ tỷ lệ thuận với tốc độ tăng trưởng của vi khuẩn, các carbapenem hoạt độngkhông bị giới hạn bởi tốc độ phân chia của vi khuẩn

1.2.9 Mối liên quan giữa dược động học và dược lực học PK/PD (tối ưu hóa sử dụng carbapenem)

Bên cạnh lựa chọn kháng sinh phù hợp, việc sử dụng đúng liều tùy theo độnhạy cảm vi sinh, mức độ nặng của nhiễm khuẩn, đặc điểm của người bệnh đóng vaitrò quan trọng Sự kết hợp giữa PK và PD giúp hiểu rõ sự thay đổi tác dụng diệtkhuẩn của kháng sinh theo thời gian, là cơ sở trong việc tối ưu hóa chế độ liều [56].Hướng dẫn điều trị viêm phổi bệnh viện và viêm phổi có liên quan đến thởmáy của IDSA/ATS 2016 khuyến cáo sử dụng kháng sinh nên được tối ưu hóa dựatrên nguyên tắc PK/PD của thuốc [42]

Dược lực học và dược động học đóng vai trò quan trọng trong việc xác định

liều sử dụng của kháng sinh Mặc dù nồng độ ức chế tối thiểu (MIC – minimum inhibitory concentration) phản ánh độ nhạy cảm vi sinh đối với một kháng sinh,

nhưng MIC không cung cấp thông tin liều dùng

Tương tự như các beta-lactam khác, carbapenem nói chung và imipenem nóiriêng là kháng sinh diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian, do vậy hoạt tính diệt khuẩncủa carbapenem phụ thuộc vào khoảng thời gian mà nồng độ thuốc tự do trong máulớn hơn nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) Thông số mô tả tốt nhất khả năng diệt

khuẩn cho nhóm kháng sinh này là (%fT>MIC), đó là tỷ lệ phần trăm thời gian

nồng độ thuốc trong máu ở dạng tự do duy trì lớn hơn nồng độ ức chế tối thiểu sovới khoảng cách đưa liều Với carbapenem, mục tiêu cần đạt được là duy trì

%fT>MIC trên 20% với tác dụng kìm khuẩn và %fT>MIC trên 40% để đạt được

meropenem 3 giờ đã được đánh giá để tăng % f T>MIC Phương pháp mô phỏng

Monte Carlo đã được sử dụng để so sánh xác suất đạt được mục tiêu PK/PD

(PTA) trong lâm sàng khi truyền 30 phút và truyền kéo dài 3 tiếng Nghiên cứu của

Dandekar và cộng sự cũng kết luận rằng phương pháp truyền tĩnh mạch dài 3 giờ

có thể tối ưu dược lực của meropenem[29] Nghiên cứu của Lois S Lee và cộng

sự đánh giá hiệu quả của liệu pháp truyền dài imipenem/cilastatin với việc tối ưuPTA, dùng mô hình dược động học 2 ngăn, trên 18 người khỏe mạnh, kết quả chothấy, kéo dài thời gian truyền từ 30 phút đến 3 giờ cải thiện đáng kể PTA củaimipenem/cilastatin và meropenem Nghiên cứu của Lee L.S chỉ ra rằng các truyềndài các kháng sinh nhóm carbapenem cải thiện được xác suất đạt được mục tiêu

PTA chống lại nhiều vi khuẩn, đặc biệt là với vi khuẩn Acinetobacter spp và P aeruginosa hơn là truyền ngắn Hai vi khuẩn này lại là hai vi khuẩn có giá trị MIC

cao và đang gia tăng tình trạng kháng thuốc [47] Việc kéo dài thời gian truyền cóthể cho phép dùng liều nhỏ hơn, mà vẫn đạt được hiệu quả điều trị, từ đó có thể

giảm được các tác dụng phụ phụ thuộc liều (dose- dependent side effects) của

những thuốc này và chi phí điều trị [47]

Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Bệnh viện Johns Hopkins 2015 đãkhuyến cáo sử dụng meropenem với mức liều tối đa 2g mỗi 8 giờ và truyền dàitrong 3 giờ để điều trị nhiễm khuẩn gây ra bởi vi khuẩn sinh carbapenemase Theo

“The Sanford guide” khuyến cáo truyền dài meropenem trong 3 giờ [23] Theo Hội dược lý và điều trị của Pháp (French Society of Pharmacology and Therapeutics – SFPT) và Hội gây mê hồi sức Pháp (French Society of Anaesthesia and Intensive Care Medicine) khuyến cáo truyền dài hoặc truyền liên tục các kháng

sinh beta-lactam đối với các nhiễm khuẩn do vi khuẩn có MIC cao, ở những bệnhnhân hồi sức tích cực [36]

Theo “Khuyến cáo chẩn đoán và điều trị viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thởmáy” của Hội hô hấp Việt Nam, Hội hồi sức cấp cứu và chống độc Việt Nam(2017), sử dụng imipenem trong điều trị viêm phổi bệnh viện và viêm phổi liênquan đến thở máy dùng liều nạp, truyền tĩnh mạch trong 30-60 phút để đảm bảothuốc phân bố tới các mô nhanh, từ liều thứ hai trở đi truyền tĩnh mạch trong 3 giờ[8]

nặng và nhiễm khuẩn bệnh viện

Trong nhiễm khuẩn nặng thì sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn là nguyênnhân chính gây ra thất bại điều trị [46], [60] Một số đánh giá trên những bệnh nhânnày đã chứng minh rằng điều trị kháng sinh ban đầu không đủ mạnh có liên quanđến việc gia tăng nguy cơ tử vong Vào giữa những năm 1990, các nghiên cứu lâmsàng đã chứng minh rằng phác đồ điều trị kháng sinh ban đầu không bao phủđược các mầm bệnh là nguyên nhân có liên quan đến sự gia tăng tử vong ở nhữngbệnh nhân ở khoa hồi sức tích cực [24] Hơn nữa, khi có kết quả vi sinh, việcchuyển từ phác đồ điều trị ban đầu không thích hợp sang phác đồ thích hợp cũngkhông làm giảm đáng kể nguy cơ tử vong Chính vì vậy, lựa chọn phác đồ khángsinh ban đầu theo kinh nghiệm phải bao phủ được các vi khuẩn có khả năng là tácnhân gây bệnh là yếu tố quan trọng, nâng cao hiệu quả điều trị, đặc biệt ở nhữngbệnh nhân nhiễm khuẩn nặng ở bệnh viện và nhiễm khuẩn nặng mắc phải ở cộngđồng [24], [28], [21]

Carbapenem là kháng sinh có phổ rộng, được ưu tiên lựa chọn trong điềutrị nhiễm khuẩn do vi khuẩn gram âm đa kháng, vi khuẩn gram âm sinh beta-

lactamase phổ rộng (ESBL), các nhiễm khuẩn nặng và trong trường hợp sốt giảmbạch cầu trung tính.

Nhiểu nghiên cứu đã báo cáo rằng điều trị theo kinh nghiệm ban đầu vớicarbapenem trên những bệnh nhân có nguy cơ nhiễm vi khuẩn tiết ESBL làm giảm

tỉ lệ tử vong ở những bệnh nhân này [21]

Tương tự như các kháng sinh carbapenem khác, imipenem có phổ tác dụngchống lại các vi khuẩn rất rộng, rất quan trọng trong việc điều trị các nhiễm khuẩn

do đồng nhiễm nhiều vi khuẩn, nhiễm cả vi khuẩn kị khí và ưa khí Kháng sinhimipenem là một trong những lựa chọn điều trị kinh nghiệm ban đầu quan trọng.Các hướng dẫn điều trị trên thế giới đều khuyến cáo imipenem là lựa chọn ban đầucho các nhiễm khuẩn nặng, đặc biệt là viêm phổi liên quan đến thở máy

(ventilator-associated pneumonia, VAP) và viêm phổi mắc phải tại bệnh viện, do chăm sóc y tế (hospital- and healthcare-acquired pneumonia, HAP), nhiễm trùng ổ

bụng và sốt giảm bạch cầu trung tính Imipenem được chỉ định điểu trị nhiễmtrùng ổ bụng, nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới, nhiễm khuẩn đường tiết niệu, phụkhoa, nhiễm khuẩn da và mô mềm, nhiễm khuẩn huyết, shock nhiễm khuẩn và viêmnội tâm mạc Ngoài ra, trong các trường hợp có nghi ngờ nhiễm nhiều chủng vikhuẩn, vi khuẩn đa kháng thì imipenem cũng là một liệu pháp điều trị kinhnghiệm thích hợp trong phác đồ phối hợp nhiều thuốc kháng sinh [63]

Trong phối hợp kháng sinh, carbapenem vẫn được coi là trung tâm của cácphác đồ phối hợp Carbapenem phối hợp với các thuốc aminoglycosides, cefepime,polymyxins và/ hoặc rifampin trong điều trị vi khuẩn gram âm đa kháng và vi khuẩntoàn kháng [21] Cụ thể, phối hợp carbapenem và colistin sử dụng khi kháng sinh đã

bị vi khuẩn đề kháng thông qua cơ chế làm giảm tính thấm qua màng Colistin cókhả năng phá vỡ bề mặt màng tế bào của vi khuẩn, do đó làm tăng tính thấm

của carbapenem [34] Theo hướng dẫn của Hội Truyền nhiễm Hoa Kỳ/Hội lồng ngực Hoa Kỳ (IDSA/ATS) 2016 khuyến cáo có thể phối hợp imipenem hoặc

meropenem trong phác đồ 3 kháng sinh để điều trị viêm phổi bệnh viện hoặc viêmphổi liên quan đến thở máy có nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng [42] Carbapenemnằm trong phác đồ ba kháng sinh để điều trị viêm phổi bệnh viện hoặc viêm phổiliên quan đến thở máy có nguy cơ nhiễm vi khuẩn đa kháng

Kháng sinh carbapenem là kháng sinh dự trữ quan trọng, là kháng sinh thuộcdanh mục kháng sinh cần phê duyệt trước khi sử dụng tại bệnh viện, ban hành kèm

theo quyết định số 722/QĐ-BYT của Bộ Y tế, ngày 04 tháng 3 năm 2016: “Về việc

ban hành tài liệu Hướng dẫn thực hiện quản lý sử dụng kháng sinh trong bệnh viện”.

Trước thực trạng vi khuẩn đề kháng với kháng sinh carbapenem ngày càngnghiêm trọng, việc sử dụng thích hợp các kháng sinh này là cần thiết Một số biệnpháp được đề xuất nhằm giảm thiểu nguy cơ kháng carbapenem bao gồm [48], [21],[63]:

- Sử dụng kháng sinh thận trọng dựa theo các hướng dẫn

- Điều trị kháng sinh ban đầu nên được đánh giá lại và xem xét điều chỉnh khi

- Sử dụng kháng sinh dựa trên xét nghiệm vi sinh và độ nhạy cảm của vi khuẩn

- Sử dụng kháng sinh dựa trên đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân và hiệu quảtác động trên vi khuẩn

- Sử dụng các kháng sinh carbapenem mới với hiệu quả vi sinh nổi trội hơn

so với các kháng sinh carbapenem khác như doripenem trong trường hợpnghi ngờ vi khuẩn đã kháng lại các kháng sinh carbapenem kinh điển khác[37]

CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1.1 Mục tiêu 1:

Cơ sở dữ liệu lưu tại Khoa Dược về sử dụng kháng sinh carbapenem và công suất giường bệnh, số giường tại các Khoa lâm sàng, toàn viện trong giai đoạn 2016-2019

2.1.2 Mục tiêu 2:

Tiêu chuẩn lựa chọn: Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân điều trị nội trú tại Khoa HSTC,

Bệnh viện Lão Khoa Trung Ương có chỉ định dùng imipenem/cilastatin từ ngày 01/01/2019 đến 31/12/2019

Tiêu chuẩn loại trừ: Hồ sơ bệnh án của những bệnh nhân không tiếp cận được trong

quá trình thu thập thông tin

2.2.1 Mục tiêu 1:

➢ Thiết kế nghiên cứu:

Nghiên cứu được tiến hành theo phương pháp mô tả hồi cứu, dựa trên số liềuDDD/100 ngày nằm viện của các kháng sinh trong nhóm carbapenem của các Khoalâm sàng và toàn viện theo từng năm trong giai đoạn 2016-2019

➢ Các chỉ tiêu khảo sát và đánh giá

Mức độ tiêu thụ kháng sinh nhóm carbapenem trong giai đoạn 2016-2019:

- Số liều DDD/100 ngày nằm viện của mỗi kháng sinh trong nhóm

carbapenem trên toàn viện tính theo từng năm trong giai đoạn 2016 - 2019

- Số liều DDD/100 ngày nằm viện của mỗi kháng sinh trong nhóm

carbapenem tại các Khoa lâm sàng trên toàn viện năm 2019

- Số liều DDD/100 ngày nằm viện của nhóm carbapenem trong toàn viện theo từng năm trong giai đoạn 2016 – 2019.

- Số liều DDD/100 ngày nằm viện của nhóm carbapenem tại mỗi Khoa lâm sàng trên toàn viện năm 2019

- Giá trị DDD của kháng sinh được tham khảo từ cơ sở dữ liệu của trung tâmHợp tác về Phương pháp thống kê dược, Tổ chức Y tế Thế giới (WHOCollaborating Centre for Drug Statistics Methodology – WHOCC) [67]

DDD/100 ngày nằm viện được tính theo công thức [31]

���⁄100 ngày nằm viện = 0ổ23 4 ố 36 78 4 ử :ụ23 × =>>

??? × @ABả23 DAờF 3F72 23AFê2 HứJ K Hô23 4JấD 3Fườ23 Oệ2A K 4ố

3Fườ23 Oệ2A

2.2.2 Mục tiêu 2:

➢ Thiết kế nghiên cứu:

Nghiên cứu hồi cứu mô tả hồ sơ bệnh án nội trú của các bệnh nhân thỏa mãntiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

➢ Thu thập dữ liệu:

Từ phần mềm quản lí bệnh viện, trích xuất danh sách bệnh nhân tại KhoaHSTC có chỉ định imipenem/cilastatin trong khoảng thời gian nghiên cứu Từ mãbệnh án của mỗi bệnh nhân, xác định mã lưu trữ hồ sơ và tiến hành tìm kiếm bệnh

án tương ứng tại phòng Kế hoạch tổng hợp Thông tin trong bệnh án được lấy theomẫu phiếu thu thập thông tin bệnh án để khảo sát tiêu chí đã định trước Các bệnh

án không tiếp cận được sẽ loại khỏi nghiên cứu

➢ Các chỉ tiêu khảo sát và đánh giá:

- Tuổi, giới tính, cân nặng, thời gian nằm viện trung bình, thời gian sử dụngkháng sinh, thời gian sử dụng imipenem, tình trạng khi ra viện

- Số bệnh mắc kèm, thủ thuật