KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược học FULL (DL và DLS) khảo sát các thông số dược động học của isoniazid trên bệnh nhân lao mới và lao tái trị tại BV phổi hà nội

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘIKHOA Y DƯỢC --- ---KHẢO SÁT CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA ISONIAZID TRÊN BỆNH NHÂN LAO MỚI VÀ LAO TÁI TRỊ TẠI BỆNH VIỆN PHỔI HÀ NỘI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

-

 -KHẢO SÁT CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA ISONIAZID TRÊN BỆNH NHÂN LAO MỚI VÀ LAO TÁI TRỊ TẠI BỆNH VIỆN PHỔI

HÀ NỘI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Hà Nội-2018

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

-

 -KHẢO SÁT CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA ISONIAZID TRÊN BỆNH NHÂN LAO MỚI VÀ LAO TÁI TRỊ TẠI BỆNH VIỆN PHỔI

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, em xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc đến

ThS Lê Anh Tuấn - giảng viên Bộ môn Dược Lâm sàng, Khoa Y - Dược,

Đại học Quốc gia Hà Nội Thầy là người đã tận tình hướng dẫn cho em vềchuyên môn và phương pháp, luôn sát sao nhắc nhở và động viên em trongsuốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này

Em xin chân thành cảm ơn đến toàn bộ Ban chủ nhiệm khoa Y - Dược,Đại học Quốc gia Hà Nội, Bộ môn Dược lý - Dược lâm sàng đã tạo điều kiệncho em để hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này Em xin chân thành cảm ơncác thầy cô đã giảng dạy, giúp đỡ em hoàn thành chương trình học tập trongsuốt 5 năm qua

Cuối cùng, em xin chân thành cảm ơn gia đình và bạn bè đã luôn sátcánh động viên, giúp đỡ, tạo điều kiện tốt nhất cho em học tập và nghiên cứu

Dù đã rất cố gắng, nhưng lần đầu làm nghiên cứu khó tránh khỏi thiếusót, em rất mong nhận được ý kiến đóng góp của thầy cô để khóa luận thêmhoàn thiện

Em xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, tháng 5 năm 2018

Sinh viên

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

13 LC-MS/MS Hệ thống sắc ký lỏng ghép khối phổ đầu dò 3

tứ cực

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Tỷ số nồng độ thuốc trong tổn thương và trong huyết

Bảng 3.1 Đặc điểm về giới tính của hai nhóm bệnh nhân 21

Bảng 3.3 Giá trị các thông số dược động học (Cmax, AUC, Vd) của

Bảng 3.4 Giá trị các thông số dược động học (Cmax, AUC, Vd) của

Bảng 3.5 Giá trị Cmax của 2 nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị 29Bảng 3.6 Giá trị AUC của 2 nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị 29Bảng 3.7 Đánh giá liều theo cân nặng của nhóm lao mới 30Bảng 3.8 Đánh giá liều theo cân nặng của nhóm lao tái trị 31

DANH MỤC HÌNH

Hình vẽ,

Hình 1.3 Các thông số dược động học của isoniazid 15

Hình 1.4 Nồng độ trung bình của isoniazid ở mỗi thời điểm lấy mẫu

Hình 3.1 Cân nặng của nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị 22Hình 3.2 Tỷ lệ phần trăm giữa liều dùng và bệnh nhân 23

Hình 3.3 Nồng độ của các bệnh nhân nhóm (1) lấy mẫu tại thời điểm

Hình 3.4 Nồng độ của các bệnh nhân nhóm (2) lấy mẫu tại thời điểm

Hình 3.5 Liều và Cmax của các bệnh nhân tham gia nghiên cứu

Hình 3.6 Cmax của nhóm bệnh nhân lấy mẫu tại thời điểm 2, 5, 8, và

Hình 3.7 Nồng độ INH ở mỗi bệnh nhân tại thời điểm 2 giờ sau khi

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2

1.1 Đại cương về bệnh lao 2

1.1.1 Nguyên nhân gây bệnh 2

1.1.2 Sự kháng thuốc của vi khuẩn lao 3

1.2 Tổng quan về isoniazid 4

1.2.1 Cấu trúc hóa học 4

1.2.2 Dược lực học 5

1.2.3 Dược động học của isoniazid 6

1.2.4 Một số yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của isoniazid 8

1.2.5 Mô hình và một số nghiên cứu về dược động học của isoniazid 14

1.3 Phác đồ điều trị lao mới và lao tái trị có isoniazid [5] 16

1.3.1Đặc điểm lao mới và lao tái trị 16

1.3.2 Phác đồ điều trị lao mới và lao tái trị 17

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18

2.1 Đối tượng nghiên cứu: 18

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 18

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 18

2.2 Nội dung nghiên cứu 18

2.2.1 Khảo sát đặc điểm bệnh nhân 20

2.2.2 Xác định các thông số dược động học của isoniazid trên bệnh nhân lao

mới và lao tái trị 20

2.3 Phương pháp nghiên cứu 18

2.3.1 Chọn mẫu 18

2.3.2 Thu thập thông tin 19

2.3.3 Lấy mẫu định lượng nồng độ isoniazid huyết thanh 19

2.3.4 Xử lý số liệu 19

CHƯƠNG III THỰC NGHIỆM, KẾT QỦA VÀ BÀN LUẬN 21

3.1 Kết quả 21

3.1.1 Thông tin chung về bệnh nhân 21

3.1.2 Liều lượng thuốc 23

3.1.3 Nồng độ thuốc của bệnh nhân tại 2 thời điểm lấy mẫu máu khác nhau và các thông số dược động học 24

3.1.4 So sánh giá trị các thông số AUC, Cmax, Vd giữa 2 nhóm bệnh nhân lao mới và lao tái trị 29

3.2 Bàn luận 33

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 38

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Bệnh lao hiện đang được điều trị bằng liệu pháp phối hợp Tuy nhiên,

hợp trong phác đồ điều trị bệnh lao Hơn nữa, trong 2 – 5 ngày đầu điều trị

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh lao đã xuất hiện từ nhiều thế kỷ trước và vẫn là một vấn đề chínhtrong sức khoẻ toàn cầu Nó là một trong 10 nguyên nhân hàng đầu gây tửvong trên toàn thế giới (đứng thứ 9) và trong 5 năm qua, nó đã trở thànhnguyên nhân gây tử vong hàng đầu do bệnh truyền nhiễm trên toàn thế giới,xếp hạng trên HIV/AIDS [48]

Hiện nay, Chương trình chống lao quốc gia áp dụng các công thức hóatrị liệu ngắn ngày có kiểm soát trực tiếp Phác đồ điều trị hiệu quả là sử dụngbốn thuốc tiêu chuẩn trong 06 tháng cho điều trị ban đầu của bệnh lao phổinhạy cảm [47,12].Tác dụng diệt khuẩn của thuốc chống lao phụ thuộc vàonồng độ đạt được của thuốc trong huyết tương và trong tổn thương Để tiêudiệt được vi khuẩn lao trong tổn thương, nồng độ thuốc trong huyết tươngphải đạt được nồng độ điều trị Mỗi thuốc chống lao có nồng độ điều trị khácnhau Khi bệnh nhân sử dụng thuốc chống lao, nếu nồng độ thuốc trong huyếttương thấp, có thể dẫn tới khả năng đáp ứng điều trị thấp, tăng nguy cơ khángthuốc, làm tăng khả năng thất bại trong điều trị và sớm tái phát [6]

nghiên cứu và tối ưu hóa phác đồ đơn trị liệu sẽ cho phép nâng hiệu quả kết

bệnh lao, Isoniazid (INH) cho thấy tác dụng diệt khuẩn sớm rõ ràng trongphác đồ [24]

Isoniazid là một trong những thuốc được sử dụng rộng rãi như một liệupháp đầu tay trong điều trị lao Tuy nhiên hiện nay trên quần thể bệnh nhânlao Việt Nam các nghiên cứu đánh giá dược động học, dược lực học, dượcđộng học/dược lực học, các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị, cũng nhưkiểm soát tình trạng kháng INH còn hạn chế Xuất phát từ nhu cầu thực tế đó

chúng tôi tiến hành đề tài: “Khảo sát các thông số dược động học của

isoniazid trên bệnh nhân lao mới và lao tái trị tại bệnh viện Phổi Hà Nội”

với hai mục tiêu:

1 Đánh giá đặc điểm bệnh nhân lao tại bệnh viện Phổi Hà Nội

2 Xác định các thông số dược động học của isoniazid trên bệnh nhânlao tại bệnh viện Phổi Hà Nội

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương về bệnh lao

1.1.1 Nguyên nhân gây bệnh

- Phân loại vi khuẩn lao

Dựa vào khả năng gây bệnh cho người và động vật, vi khuẩn lao có thểphân loại như sau [9]:

Mycobacterium tuberculosis Hominis: là nguyên nhân chủ yếu gây

bệnh lao ở con người

Mycobacterium Bovis: vi khuẩn lao bò, gây bệnh cho những động vật

có sừng như bò, thường gây lao ruột khi uống sữa bò không vô khuẩn

Mycobacterium avium: vi khuẩn lao chim, gây bệnh ở chim, có thể

gây bệnh ở người, thường gây tổn thương ở hạch

Mycobacterium microti: vi khuẩn gây bệnh ở chuột.

- Một số đặc điểm sinh học của vi khuẩn lao

Vi khuẩn lao có khả năng tồn tại lâu ở môi trường bên ngoài:

Ở điều kiện tự nhiên vi khuẩn có thể tồn tại 3 – 4 tháng Trong phòngthí nghiệm người ta có thể bảo quản vi khuẩn trong nhiều năm Trong đờmcủa bệnh nhân lao ở phòng tối, ẩm sau 3 tháng vi khuẩn vẫn tồn tại và giữđược độc lực Dưới ánh nắng mặt trời vi khuẩn bị chết sau 1,5 giờ Ở 42 0C vikhuẩn ngừng phát triển và chết sau 10 phút ở 80 0C; với cồn 900 vi khuẩn tồntại được 3 phút, trong acid phenic 5 % vi khuẩn chỉ sống được 1 phút [9]

Vi khuẩn lao là loại vi khuẩn hiếu khí:

Khi phát triển vi khuẩn cần đủ oxy, vì vậy giải thích tại sao lao phổi làthể bệnh gặp nhiều nhất trong các hang lao có phế quản thông [9]

Vi khuẩn lao sinh sản chậm:

Trong điều kiện bình thường, trung bình 20 – 24 giờ/1 lần, nhưng cókhi hàng tháng, thậm chí “nằm vùng” ở tổn thương rất lâu, khi gặp điều kiệnthuận lợi chúng có thể tái phát triển lại [9]

Con đường lây truyền:

Vi khuẩn lao lây truyền qua đường hô hấp do hít phải các giọt nhỏ bắn

ra khi ho, hắt hơi hoặc nói chuyện có chứa vi khuẩn lao được sinh ra trongquá trình ho, khạc, hắt hơi hoặc nói chuyện với người bị lao phổi trong giaiđoạn tiến triển [3,25]

- Đặc điểm của các quần thể vi khuẩn lao

Chuyển hóa của vi khuẩn lao tùy theo loại tổn thương: hang, bã đậu,…

độ pH và phản ứng oxy tại vùng tổn thương; D.Mitchison vàJ.M.Dickinson tại Hội nghị chống lao quốc tế lần thứ 24 tại Brucxen (Bỉ) đãchia quần thể vi khuẩn lao trong các tổn thương thành 4 nhóm [9]:

Nhóm A: gồm những vi khuẩn khu trú ở vách hang lao có đủ oxy, độ

pH kiềm, thuận lợi cho sự phát triển của vi khuẩn, là nhóm vi khuẩn phát triểnmạnh, số lượng lớn, nằm ngoài tế bào Nhóm này dễ bị các thuốc chống laotiêu diệt

Nhóm B: gồm những vi khuẩn khu trú ở vách hang lao nhưng sâuhơn, độ pH kiềm, phân áp oxy thấp nên phát triển chậm, chỉ chuyển hóatừng đợt ngắn khoảng 1 giờ Nhóm này chỉ có rifampicin (RMP) và INH là

Các thuốc chống lao có khả năng diệt nhanh vi khuẩn lao thuộc nhóm

A, nhưng rất khó với nhóm B và nhóm C Vì vậy, phải điều trị lâu dài nhằmtiêu diệt triệt để nhóm B và nhóm C tránh hiện tượng tái phát bệnh

1.1.2 Sự kháng thuốc của vi khuẩn lao

Trong những năm gần đây, sự kháng thuốc của vi khuẩn lao đã trởthành mối đe dọa ngày càng tăng đối với sức khoẻ cộng đồng toàn cầu, là mộtthách thức quan trọng trong việc kiểm soát bệnh lao toàn cầu

- Ba con đường dẫn đến lao kháng thuốc

Tính kháng thuốc của vi khuẩn lao được chia làm 3 loại [6,8,11,46]:

Kháng thuốc tiên phát: là những trường hợp, vi khuẩn kháng thuốc ởnhững bệnh nhân chưa từng được điều trị lao bao giờ hoặc được điều trị chưađược 1 tháng

Kháng thuốc mắc phải: là những trường hợp, vi khuẩn kháng thuốc ởnhững bệnh nhân đã điều trị lao được từ 1 tháng trở lên, bao gồm cả nhữngtrường hợp thất bại điều trị và tái phát

Đa kháng thuốc: là hiện tượng vi khuẩn lao kháng lại ít nhất hai loạithuốc chống lao, trong đó có kháng rifampicin và INH và kháng cùng với cácthuốc chống lao khác

- Cơ chế kháng thuốc [8,9]

Có hai giả thuyết giải thích cho cơ chế sự kháng thuốc của vi khuẩn lao:

Thuyết chọn lọc các gen đột biến:

Trong quá trình nhân lên ở một số vi khuẩn, xuất hiện hiện tượng độtbiến gen kháng thuốc với tần số nhất định Khi điều trị không đúng, tạonên sự khuếch đại tần số đột biến gen kháng thuốc, gây nên sự kháng thuốcmắc phải

Thuyết thích ứng:

Theo một số tác giả, sở dĩ có sự kháng thuốc là do một số vi khuẩn laothích ứng được với sự có mặt của thuốc chống lao nên tồn tại và phát triển Sựkháng thuốc này không phải do đột biến gen

1.2 Tổng quan về isoniazid

1.2.1 Cấu trúc hóa học

Hình 1.1: Cấu trúc hóa học của isoniazid [2]

- Gồm có vòng pyridine và nhóm hydrazine đều cần thiết cho hoạttính sinh học của INH [19].

- Bột kết tinh trắng hoặc dạng kết tinh không màu Dễ tan trong nước,khó tan trong ete và cloroform [2,19]

1.2.2 Dược lực học

1.2.2.1.Cơ chế tác dụng của isoniazid [1,8,9,42]

Mặc dù isoniazid đã được sử dụng điều trị lao vài thập kỷ và đến nayvẫn được coi là thuốc số một trong điều trị tất cả các thể lao, nhưng cơ chế tácdụng của thuốc vẫn còn chưa được giải thích đầy đủ Theo Takayama và cộng

sự (1975), acid mycolic là một thành phần quan trọng trong cấu trúc mạngcủa trực khuẩn lao Giai đoạn đầu của quá trình tổng hợp mycolic là sự kéodài mạch của acid nhờ enzym desaturase Với nồng độ rất thấp của INH,enzym này bị ức chế làm ngăn cản sự kéo dài mạch của acid mycolic dần dầngiảm số lượng lipid của màng vi khuẩn làm vi khuẩn không phát triển được

Ngoài ra, một số tác giả còn cho rằng, INH tạo chelat với Cu2+ và ứcchế cạnh tranh với nicotinamid và pyridoxin làm rối loạn chuyển hóa của trựckhuẩn lao

1.2.2.2.Phổ tác dụng

Thuốc có tác dụng tốt với mọi dạng lao cả trong và ngoài phổi, cả thểcấp và thể mạn Ngoài ra, ở nồng độ cao còn có tác dụng với vi khuẩn lao cơ

hội như Mycobacterium kansasii [1].

Diệt khuẩn với vi khuẩn phân chia nhanh, kìm khuẩn với vi khuẩntrạng thái nghỉ Phổ tác dụng của isoniazid bao gồm một số loài của chi

Mycobacterium: M tuberculosis, M bovis, và M kansaii Isoniazid là một

loại kháng sinh đặc hiệu cao đối với chi này; tuy nhiên, nó hầu như khônghiệu quả đối với các loài vi sinh vật khác Isoniazid vẫn là thuốc ưu tiên dùng

để điều trị lao một phần do nồng độ ức chế tối thiểu xuất hiện của nó (MIC) là

0,1 - 0,7 μMM để chống lại M tuberculosis Mặc dù isoniazid thường xuyên

phải phối hợp với các thuốc khác, nó cũng đã được chỉ định một mình nhưmột tác nhân dự phòng [19]

1.2.2.3.Tác dụng không mong muốn của isoniazid [1,8]

- Với gan:

Viêm gan, hoại tử tế bào gan, tăng aminotransferase (AST, ALT) Độctính với gan tăng lên nhiều nếu bệnh nhân dùng đồng thời với các thuốc gâyđộc với gan như rifampicin, pyrazinamid hoặc uống rượu Để hạn chế độctính với gan cần dùng kèm với thuốc bảo vệ gan trong thời gian điều trị vàtheo dõi định kỳ AST, ALT

- Với thần kinh và tâm thần:

Viêm dây thần kinh ngoại biên, rối loạn tâm thần thể hưng cảm, tăngcơn động kinh, co giật, hay gặp ở người suy dinh dưỡng, nghiện rượu vàngười có tiền sử bệnh tâm thần Để hạn chế tác dụng không mong muốn trênthần kinh, cần bổ sung vitamin B6 trong thời gian điều trị

- Các tác dụng không mong muốn khác:

Thiếu máu, giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt, các phản ứng dị ứng, rốiloạn tiêu hóa, …

1.2.3 Dược động học của isoniazid

1.2.3.1.Hấp thu

Isoniazid hấp thu nhanh và hoàn toàn theo đường tiêu hóa và tiêm Saukhi uống thuốc 1 – 2 giờ thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu là 3 – 5 µg/ml,duy trì tác dụng 10 – 24 giờ, thức ăn và các antacid làm giảm hấp thu củathuốc [1,2,8,19]

Có bằng chứng cho thấy, bệnh nhân có HIV dương tính, khả năng hấpthu isoniazid kém [19]

1.2.3.2.Phân bố

Thuốc phân bố vào tất cả các mô của dịch cơ thể, đạt nồng độ cao ởhoạt dịch, dịch màng bụng, màng phổi Nồng độ dịch não tủy đạt khoảng 90đến 100 % nồng độ trong huyết tương trong vòng 3 đến 6 giờ, bất kể màngnão có bị viêm hay không (trong bệnh viêm màng não do lao mức độ viêm

của màng não nhẹ), nồng độ này gấp hơn 30 lần so với MIC đối với M.

tuberculosis [1,2,17] Thể tích phân bố Vd khoảng 61 % trọng lượng cơ thể và

tỉ lệ liên kết với protein huyết tương là rất thấp [19]

1.2.3.3.Chuyển hoá và thải trừ

Thuốc chuyển hóa ở gan bằng phản ứng acetyl hóa, sản phẩm chuyểnhóa mất hoạt tính; tốc độ phản ứng acetyl hóa không phụ thuộc vào giới tính,tuổi tác mà phụ thuộc nhiều vào yếu tố di truyền (người Châu Á chủ yếuthuộc loại chuyển hóa nhanh) [1,2,8]

Isoniazid được chuyển hóa bởi enzyme NAT2 đa hình gen, con đườngchuyển hóa chính như hình 1.2

Hình 1.2: Mô hình chuyển hóa isoniazid bởi NAT2

INH được chuyển hóa thành acetyl isoniazid bởi NAT2, sau đó đượcthủy phân để tạo thành acetylhydrazine Acetylhydrazine có thể được chuyểnđổi thành diacetylhydrazine bởi một quá trình acetyl hóa hay bị oxy hóa bởicytochrome P-450 2E1 (CYP2E1) để tạo thành hợp chất formhepatotoxic.Hoạt động acetyl hóa chậm làm tăng nguy cơ tổn thương gan do phần lớn cácacetylhydrazine bị oxy hóa [23]

NAT2 chịu trách nhiệm chính cho sự chuyển hóa của INH Các kiểuhình NAT2 acetyl hóa được phân loại là: acetyl hóa nhanh, trung gian, hoặcchậm (RA, IA, hoặc SA) [39] Với kiểu hình RA nên dùng liều lớn hơn củaINH so với kiểu hình SA Nồng độ thuốc thấp trong huyết tương ở nhữngbệnh nhân có kiểu hình RA là một trong những lý do cho sự thất bại điều trị.Mặt khác, những bệnh nhân có kiểu hình SA hay gây ra phản ứng bất lợi Đa

chuột được gây nhiễm lao qua đường hô hấp, cho thấy nồng độ INH trongmáu của chuột tuyến tính với liều dùng của thuốc, với liều là 3 mg/kg thì có

Cmax = 0,31 mg/ml và diện tích dưới đường cong (AUC0-∞) = 1,23 mg.h/ml

đường cong (AUC0-∞) = 14,4 mg.h/ml []

hình gen cho thấy có sự khác biệt ở các chủng tộc: gần 50 % ở người da trắng

là SA, trong khi tần số của SA của người Nhật là chỉ có 10 % [10,13]

Thời gian bán thải của isoniazid ở người bệnh có chức năng gan thậnbình thường là từ 1 – 4 giờ phụ thuộc vào loại chuyển hóa thuốc nhanhhoặc chậm và kéo dài hơn ở người bệnh suy giảm chức năng gan hoặc suythận nặng Ở người lớn có chức năng thận bình thường, trên 75 % thuốcthải trừ qua thận trong vòng 24 giờ chủ yếu dưới dạng chất chuyển hóakhông hoạt tính Một lượng nhỏ thải từ qua nước bọt, đờm và qua phân.Thuốc có thể được loại khỏi máu bằng thẩm phân thận nhân tạo hay thẩmphân màng bụng [7]

Thời gian bán thải (t1/2) của INH ở người có kiểu hình acetyl hóa nhanh

là 35 phút – 110 phút; ở người có kiểu hình acetyl hóa chậm là 110 phút – 400phút [44]

Độ thanh thải của INH vào khoảng 41 ml/phút và không bị ảnh hưởngbởi thời gian định lượng (3 giờ hoặc 6 giờ sau khi uống thuốc) [44]

1.2.4 Một số yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của isoniazid

1.2.4.1.Liều lượng thuốc và nồng độ thuốc

Tác dụng diệt khuẩn của thuốc phụ thuộc vào nồng độ thuốc đạt đượctrong huyết thanh và trong tổn thương Các nồng độ này liên quan trực tiếp

đến liều lượng thuốc và cách dùng thuốc [9].

Liều lượng thuốc

Trong nghiên cứu của Naveen Kumar, K.G và cộng sự năm 2014 trên

Khi nâng mức liều lên 30 mg/kg thì đạt C max = 8,3 mg/ml và diện tích dưới

Nồng độ thuốc trong huyết thanh [9]

Nồng độ huyết thanh tối đa (C max ):

Nồng độ này khác nhau tùy theo từng thuốc và liều lượng thuốc, với

nồng độ này thuốc có tác dụng diệt khuẩn mạnh nhất Các thuốc chống laodạng uống khi vào cơ thể thường đạt được Cmax sau 2 giờ Các nghiên cứutrên thế giới cho biết thức ăn làm giảm hấp thu INH, do vậy cần uống thuốclúc đói.

Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC):

Là nồng độ thấp nhất của từng loại thuốc có khả năng ức chế sự pháttriển của vi khuẩn lao

So sánh giữa nồng độ huyết thanh tối đa và nồng độ ức chế tối thiểu,người ta có một hệ số gọi là hệ số vượt Hệ số vượt càng lớn thì tác dụng củathuốc càng mạnh Các thuốc muốn đạt được tác dụng diệt khuẩn thì hệ sốvượt tối thiểu phải là 20

Nồng độ ức chế tối thiểu trong huyết thanh của INH với vi khuẩn lao là0,04 µg/ml, hệ số vượt là 20 ở người acetyl hóa nhanh và 62 ở người acetylhóa chậm

Nồng độ thuốc trong vị trí tổn thương [9]

Nồng độ này rất quan trọng vì là nơi thuốc tác động trực tiếp tới vikhuẩn lao Người ta quan tâm tới tỷ số giữa nồng độ thuốc trong tổn thương

và nồng độ thuốc trong huyết thanh Tỷ số này phụ thuộc vào từng loại thuốc

và từng loại tổn thương, như ví dụ sau:

Bảng 1.1: Tỷ số nồng độ thuốc trong tổn thương và trong huyết thanh

Kết quả cho thấy dược động học của INH có mối liên quan mật thiếtvới kiểu hình acetyl hóa của NAT2, và do đó, diện tích dưới đường cong(AUC0-24) và tỷ lệ phần trăm của thời gian trong đó nồng độ isoniazid trên

dù bệnh nhân nhận được cùng một liều lượng của isoniazid

1.2.4.2.Kiểu hình acetyl hóa của NAT2

Nghiên cứu ở 129 bệnh nhân lao tại Nhật Bản (2008) cho thấy kiểuhình acetyl hóa nhanh (RA) chiếm 46,5 %, acetyl hóa chậm (SA) là 9,3 %,acetyl hóa trung gian (IA) 44,2 % Đồng thời nghiên cứu này còn cho thấy có

sự khác biệt rõ rệt giữa các nhóm bệnh nhân có RA, SA và IA về nồng độisoniazid trong huyết tương bệnh nhân ở thời điểm 2h sau khi uống [20]

Cũng như vậy, kết quả nghiên cứu tại Balan trên 130 bệnh nhân lao chothấy SA chiếm 64,6 %, RA 5,4 % và IA là 30 % và có mối liên quan giữanồng độ isoniazid trong huyết tương ở thời điểm 3h sau khi uống với loại hình

acetyl hóa Các nghiên cứu khác cũng cho thấy có mối liên quan [49].

Nghiên cứu ở 144 bệnh nhân lao của Sotsuka K và cộng sự (2011) chothấy SA chiếm 9,03 %, RA chiếm 45,14 % và IA chiếm 45,83 % Nồng độINH trung bình sau 2 giờ uống thuốc chống lao cao nhất là nhóm SA; nồng độINH trong nhóm RA và IA ít hơn 50% so với nhóm SA và thấp hơn so vớicác nhóm SA khoảng 32% [38]

Các nghiên cứu tại Việt Nam về dược động học của thuốc chống laotrên bệnh nhân và người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy mặc dù được uốngcùng loại thuốc, cùng liều như nhau nhưng có sự khác biệt rất lớn giữa các cáthể về nồng độ thuốc trong huyết tương Trong nghiên cứu của Lê Thị Luyến

và cộng sự năm 2005 cho thấy nồng độ rifampicin trong huyết tương bệnhnhân lao khác biệt lớn giữa các cá thể Các nghiên cứu tiếp theo của Lê ThịLuyến và cộng sự cũng cho thấy nồng độ rifampicin, isoniazid và pirazinamidtrong huyết tương của bệnh nhân lao ở cùng một thời điểm sau uống thuốc có

sự khác biệt rất lớn [4,5]

MIC (T > MIC) sẽ khác nhau giữa các kiểu hình acetyl nhanh và chậm, mặc

Vì vậy, hiệu quả tổng thể từ liều khuyến cáo hiện tại của isoniazid cóthể khác nhau giữa các nhóm dân tộc khác nhau Và như vậy, liều chuẩn

hướng dẫn trong quần thể bệnh nhân khác nhau cần phải được xem xét lại.

1.2.4.3.Suy giảm chức năng gan

Trong các thuốc chống lao hàng thứ nhất (isoniazid, rifampicin,ethambutol (EMB), streptomycin và pyrazinamid), pyrazinamid được coi làđộc nhất với gan và nên tránh đối với những người bị bệnh gan Isoniazid vàrifampicin cũng có độc tính với gan nhưng nếu kết hợp độc tính sẽ mạnh hơn

là dùng đơn lẻ Hầu hết các trường hợp tổn thương gan đều xuất hiện trongvòng 2 – 3 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị [22,37,40]

Điều trị lao ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan gây ra các vấn đềlâm sàng khác nhau như tăng nguy cơ mắc viêm gan do thuốc Tuy nhiênngười ta chỉ ra rằng các thuốc chống lao gây độc cho gan có thể được sử dụngmột cách an toàn ở bệnh nhân bị suy giảm chức năng gan nếu số lượng thuốcđược điều chỉnh một cách phù hợp [30] Do đó nguyên tắc chính là giảm số

lượng thuốc và tăng thời gian điều trị [37].

1.2.4.4.Suy giảm chức năng thận

Bệnh nhân suy thận có thể dùng liều bình thường không cần hiệu chỉnh [7].Clive H Gold và cộng sự (1976) đã chỉ ra rằng thời gian bán thải INHtrong huyết tương trung bình (222,4 ± 163,4 phút) sau khi truyền tĩnh mạch (5mg/kg) dài hơn đáng kể ở 18 bệnh nhân người Châu Phi da đen bị suy thận(creatinine huyết thanh trung bình 8,1 ± 3,86 mg/100 ml) so với thời gian bánthải trung bình (118 phút) của bệnh nhân lao da đen có chức năng thận bìnhthường, tuy nhiên không có mối tương quan đáng kể giữa sự kéo dài thời gianbán thải với các thông số chức năng của thận [21] và như vậy giảm liều INH

là không cần thiết ở bệnh nhân suy thận

Việc giảm liều là không cần thiết với bệnh nhân suy thận; liều đượccho lên tới 300 mg/ngày INH làm tăng quá trình đảo thải vitamin B6 quađường tiết niệu, làm tăng nguy cơ nhiễm độc thần kinh ở bệnh nhân bị bệnh

thận và bổ sung vitamin B6 đã được khuyến cáo dự phòng [28,32].

1.2.4.5.Nhiễm HIV

Lao là bệnh nhiễm trùng cơ hội nghiêm trọng nhất và là nguyên nhânhàng đầu gây tử vong ở những người sống với HIV/AIDS Tại khu vực cậnSahara Châu Phi, đa số bệnh nhân lao có HIV dương tính [43] Nhiềunghiên cứu cũng đã báo cáo rằng những người đồng nhiễm HIV-TB có tỷ

lệ tử vong và tái phát cao hơn so với người sử dụng thuốc kháng lao màkhông bị nhiễm HIV

Một nghiên cứu từ miền nam Ấn Độ cho thấy bệnh lao nhiễm HIV làmgiảm khả năng hấp thu và giảm Cmax với AUC của RMP và INH [16] Tuy

nhiên, trong 1 số báo cáo chỉ ra rằng, nồng độ các thuốc chống lao không liênquan đến tình trạng nhiễm hay không nhiễm HIV Như vậy, tác động củađồng nhiễm HIV đối với dược động học của bốn thuốc chống lao hàng đầudường như phần lớn phụ thuộc vào tình trạng lâm sàng của bệnh nhân và cácloại thuốc cùng lúc mà bệnh nhân đang tiếp nhận [43]

1.2.4.6.Đái tháo đường và lao

Mối quan hệ giữa bệnh lao và bệnh tiểu đường là hai chiều Dung nạpglucose bị suy giảm là một yếu tố nguy cơ cho bệnh lao và các nghiên cứucho thấy tỷ lệ mắc bệnh tiểu đường cao ở bệnh nhân lao Liệt dạ dày dẫn đến

sự hấp thu chậm, sự tương tác giữa thuốc với các thuốc phối hợp khác, hoặccác biến chứng như bệnh lý thận là một số trong những yếu tố có thể làm thayđổi nồng độ thuốc chống lao Sự thay đổi dược động học của thuốc chống laođảm bảo cần phải theo dõi và thay đổi phác đồ điều trị cho các bệnh nhân tiểuđường [16] Nó đã được chỉ ra rằng bệnh tiểu đường có liên quan đến phảnứng chậm, nồng độ thuốc trong huyết tương dự đoán có thể thấp hơn nồng độđạt hiệu quả điều trị ở những bệnh nhân mắc cả lao và tiểu đường [16,26]

Đái tháo đường tác động bất lợi đến kết cục điều trị lao, giảm tỷ lệ chữakhỏi và tăng nguy cơ tái phát và làm xuất hiện kháng thuốc [26]

1.2.4.7.Tương tác thuốc-thuốc

Sự hấp thu của INH bị giảm khi dùng chung với thuốc kháng acid.Insulin gây ra những thay đổi trong dược động học của INH bằng cách tăngcường sự hấp thu đường ruột và làm tăng nồng độ trong phổi [16]

1.2.4.8.Tuổi tác [16]

Tuổi là một yếu tố quan trọng có ảnh hưởng sâu sắc đến nồng độ thuốc

và làm thay đổi đáng kể thông số dược động học của mỗi thuốc, dẫn đến ảnhhưởng hiệu quả và các tác dụng phụ của nó

Trẻ em

Ở trẻ sinh non thiếu tháng hoặc thiếu cân, thời gian bán thải tăng vàthải trừ giảm, đặc biệt ở đối tượng có kiểu hình acetyl hóa chậm vì vậy cầnthận trọng khi dùng liều 10 mg/kg ở nhóm đối tượng này Nhưng nhìn chung,trẻ em thải trừ INH nhanh hơn so với người lớn [15,33] Tuổi ảnh hưởng đếnchuyển hóa thuốc, cần có liều cao hơn ở trẻ nhỏ để đạt mức liều được cho là

có hiệu quả diệt khuẩn Liều WHO khuyến cáo mới nhất là 10 (7-15) mg/kgtrước đây là 5 (4-6) mg/kg [15]

Một nghiên cứu khác của Stephanie và cộng sự cũng chỉ ra rằng giá trịAUC và nồng độ INH ở các thời điểm khác nhau của trẻ dưới 13 tuổi thấphơn đáng kể so với một nghiên cứu tương tự trên người lớn với cùng một mứcliều của INH [41]

Các nghiên cứu cho thấy rằng trẻ từ 1 tháng đến 6 tuổi bài xuất INHnhanh hơn và Cmax thấp hơn khi cho liều 4-6 mg/kg, điều này có thể được cảithiện bằng cách dùng thuốc dựa trên diện tích bề mặt cơ thể chứ không phải làtrọng lượng cơ thể

Người cao tuổi

Một nghiên cứu từ miền Nam Ấn Độ đã chỉ ra rằng bệnh nhân trên 60tuổi có nồng độ RMP, INH và PZA trong 2 giờ cao hơn đáng kể so với nhữngngười dưới 60 tuổi (những phát hiện chưa được công bố)

1.2.4.9.Giới tính

Nam giới có nồng độ thuốc chống lao thấp hơn so với phụ nữ; phụ nữ

có nồng độ RMP và INH tương đối cao hơn nhưng nồng độ EMB thấp hơn sovới nam giới Tuy nhiên, cơ chế khác biệt về giới tính trong dược động họccủa thuốc vẫn chưa được rõ ràng [16]

1.2.4.10.Tình trạng dinh dưỡng [16]

Sử dụng thuốc và tình trạng dinh dưỡng tương tác với nhau Các thayđổi sinh lý bệnh do suy dinh dưỡng có thể làm thay đổi quá trình dượcđộng học, đáp ứng thuốc và độc tính Sự suy dinh dưỡng ở bệnh nhân lao làphổ biến

1.2.4.11.Thức ăn [16]

Thức ăn đưa vào ảnh hưởng đến khả dụng sinh học của thuốc Hầu hếtcác nghiên cứu được thực hiện ở những người khỏe mạnh hay một số nghiêncứu được thực hiện ở bệnh nhân lao đều cho thấy thức ăn làm giảm nồng độthuốc trong máu Một nghiên cứu từ phía Nam Ấn Độ cho bệnh nhân lao chothấy dùng thuốc với thức ăn làm giảm nồng độ trong huyết tương xuống

50 %, 45 % và 34 % đối với RMP, INH và PZA

Thức ăn làm giảm sinh khả dụng tuyệt đối của INH và RMP tươngứng là 15 % và 16 %; làm giảm Cmax của INH, RMP và PZA lần lượt là42%, 22 % và 10 % Một nghiên cứu ở các bệnh nhân lao sau 2 tuần điều trịcho thấy một chế độ ăn nhiều carbohydrate đã làm giảm AUC0-8 và Cmax củaisoniazid Gần đây, người ta thấy rằng thức ăn làm giảm Cmax và AUC0-10của tất cả các thuốc chống lao dòng đầu ở bệnh nhân lao sau ít nhất 4 ngàyđiều trị [34]

1.2.5 Mô hình và một số nghiên cứu về dược động học của isoniazid

Mô hình dược động học hai ngăn là mô hình được sử dụng ở phần lớncác nghiên cứu để khớp dữ liệu nồng độ thuốc – thời gian và tính các thông sốdược động học của INH [14,36,45]

Trong một nghiên cứu của Tawanda Gumbo và cộng sự nhằm đánh giáảnh hưởng của dược động học đến kết quả điều trị lao phổi Trong 2 thángđầu tiên, 142 bệnh nhân nhận được các liều hàng ngày, trong đó liều củaisoniazid là 300 mg Kết quả của nghiên cứu cho thấy Cmax của PZA, RMP vàINH là yếu tố quan trọng báo sự chuyển đổi đờm sau 2 tháng Bên cạnh đónghiên cứu cũng chỉ ra giá trị AUC tối ưu của INH là 52 mg.h/l, giá trị Cmaxtối ưu là 8,8 mg/l [31]

Hình 1.3: Các thông số dược động học của isoniazid trên 142 bệnh

nhân [31]

Theo nghiên cứu của Helen McIlleron và cộng sự năm 2006 để đánhgiá các yếu tố quyết định biến đổi dược động học Nghiên cứu được tiến hànhtrên 142 bệnh nhân lao phổi, với liều trung bình của isoniazid là 6,5 (IQR:4,8–8,8) mg/kg [29] Nồng độ trung bình của INH tại các thời điểm lấy mẫuđược thể hiện như hình sau:

Hình 1.4: Nồng độ trung bình của isoniazid ở mỗi thời điểm lấy mẫu (N = 142) [29]

Vạch ngang cho biết phạm vi nồng độ tại mỗi thời điểm lấy mẫu và cáchộp đại diện cho phạm vi 25 % đến 75 % Tại thời điểm lấy mẫu 2h, người tathu được nồng độ trung bình là 5,0 (IQR: 3,6 – 7,1) mg/l; nồng độ thấp nhất

và cao nhất tương ứng là 0,4 và 13,6 mg/l

Cmax trung bình của INH là 6,5 (IQR: 4,9-8,7) mg/l; nồng độ thấp nhất

và cao nhất tương ứng là 0,5 và 15,0 mg/l Chỉ có 3 trong số 142 người thamgia (2 %) có nồng độ đỉnh thấp hơn 3 mg/l

Một nghiên cứu của Paolo Denti ở Tanzania về dược động học của cácthuốc kháng lao trên bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc lao phổi Bệnh nhânđược cho thuốc ở dạng viên kết hợp liều cố định có chứa INH (75 mg), RMP(150 mg), PZA (400 mg) và EMB (275 mg) Liều lượng đã được điều chỉnhdựa trên trọng lượng cơ thể: 3 viên cho bệnh nhân nặng tới 50 kg và 4 viêncho những người nặng hơn 50 kg [14] Kết quả nghiên cứu cho thấy bệnhnhân có kiểu hình acetyl hóa chậm có độ thanh thải thấp hơn (15,5 l/h) so với

IA hoặc RA (26,1 l/h) Các bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa chậm, AUC0-24

và Cmax trung bình tương ứng là 17,1 (IQR: 14,7- 21,2) mg.h/l và 3,53 (IQR:3,09-3,73) mg/l Bên cạnh đó, bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa nhanh hoặctrung gian có AUC, Cmax trung bình thấp hơn tương ứng là: 9,89 (IQR: 7,99-12,1) mg.h/l và 3,03 (IQR: 2,76- 3,49) mg/l [14]

Kiểu hình acetyl hóa của NAT2 có là một yếu tố quan trọng liên quantới chuyển hóa của INH, bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóa chậm thì có độthanh thải thấp hơn và AUC cao hơn so với bệnh nhân có kiểu hình acetyl hóanhanh hoặc trung gian [14]

1.3 Phác đồ điều trị lao mới và lao tái trị có isoniazid

1.3.1Đặc điểm lao mới và lao tái trị

Phân loại người bệnh lao theo tiền sử điều trị (theo phân loại mới củaWHO) [3]

- Lao mới: người bệnh chưa bao giờ dùng thuốc chống lao hoặc mới

dùng thuốc chống lao dưới 1 tháng

- Lao tái trị: là người bệnh đã dùng thuốc chống lao từ 1 tháng trở lên.

Bao gồm:

Tái phát: người bệnh đã được điều trị lao trước đây và được xác định

là khỏi bệnh, hay hoàn thành điều trị ở lần điều trị gần đây nhất, nay đượcchẩn đoán là mắc lao trở lại

Thất bại: người bệnh đã được điều trị lao trước đây và được xác địnhthất bại điều trị ở lần điều trị gần đây nhất.

Điều trị lại sau bỏ trị: người bệnh đã điều trị lao trước đây và đượcxác định bỏ trị ở lần điều trị gần đây nhất

Điều trị lại khác: các trường hợp đã từng điều trị lao trước đây nhưngkhông xác định được kết quả điều trị

1.3.2 Phác đồ điều trị lao mới và lao tái trị

- Phác đồ điều trị lao mới [3,7]

Phác đồ IA: 2RHZE(S)/4RHE

Hướng dẫn:

Giai đoạn tấn công kéo dài 2 tháng, gồm 4 loại thuốc dùng hàng ngày.Giai đoạn duy trì kéo dài 4 tháng, gồm 3 loại thuốc là R, H và E dùnghàng ngày

Chỉ định:

Cho các trường hợp bệnh lao mới người lớn (chưa điều trị lao bao giờhoặc đã từng điều trị lao nhưng dưới 1 tháng) Điều trị lao màng tim có thể sửdụng corticosteroid liều 2 mg/kg cân nặng và giảm dần trong tháng đầu tiên

- Phác đồ điều trị lao tái trị [3,7]

Phác đồ II: 2SRHZE/1RHZE/5RHE hoặc 2SRHZE/1RHZE/5R3H3E3

Hướng dẫn:

Giai đoạn tấn công kéo dài 3 tháng, 2 tháng đầu tiên với cả 5 loại thuốcchống lao thiết yếu S, H, R, Z, E dùng hàng ngày, 1 tháng tiếp theo với 4loại thuốc (HRZE) dùng hàng ngày

Giai đoạn duy trì kéo dài 5 tháng với 3 loại thuốc H, R và E dùnghàng ngày (hoặc dùng cách quãng 3 lần/tuần)

Chỉ định:

Cho các trường hợp bệnh lao tái phát, thất bại, điều trị lại sau bỏ trị,tiền sử điều trị khác, không rõ tiền sử điều trị mà không có điều kiện làm xétnghiệm chẩn đoán lao đa kháng nhanh