6 PGS tran thi thi hoa 23 10

Những lợi ích của việc phối hợp thuốc SỚM• Đạt được các mục tiêu điều trị SỚM hơn • Giảm nguy cơ tác dụng phụ • Phối hợp thuốc giúp giảm liều so với đơn trị liệu • Cơ hội kết hợp thuốc đ

Phối hợp thuốc tối ưu trên bệnh nhân ĐTĐ:

Những vấn đề cần lưu ý

PGS.TS.BS Trần Thị Thanh Hóa

“The views and opinions expressed in this presentation are those of the speaker, and do not reflect the

official policy or position of Boehringer Ingelheim or any of its affiliates or subsidiaries ”

Bài nói được tài trợ bởi Công ty Boehringer Ingelheim Việt Nam EM-VN-101251

Nội dung

1 Vai trò KSĐH tích cực ở BN ĐTĐ trên biến chứng mạch máu

2 Phối hợp thuốc viên hạ ĐH trên lâm sàng: Tại sao và như thế nào?

3 Tác động trên tim mạch của thuốc hạ ĐH – Thay đổi khuyến cáo điều trị

4 Những lưu ý trên lâm sàng với SGLT2i

ĐTĐ và bệnh tim mạch

T2DM = type 2 diabetes mellitus

Bell DSH Diabetes Care 2003;26:2433-41.Centers for Disease Control (CDC) www.cdc.gov

Myocardial infarction* 16% p = 0.052 Diabetes-related death* 10% p = 0.34

All-cause mortality* 6% p = 0.44

Any diabetes-related endpoint* 12% p = 0.029

Microvascular complications* 25% p = 0.0099 Retinopathy progression† 21% p = 0.015

DO NOT DETAIL OR DISTRIBUTE

Sự hạn chế của cách tiếp cận từng bước

• Dù chỉ tăng đường huyết trong khoảng thời gian ngắn cũng

làm gia tăng nguy cơ biến chứng 1–3

• Cách tiếp cận CHỦ ĐỘNG là cần thiết để giúp BN đạt mục

tiêu đường huyết SỚM hơn

Biến chứng mạch máu nhỏ

Nhồi máu cơ tim

5 6 7 8 9 10 11

0 0

Normal HbA1clevels

1EDIC Group JAMA 2003; 290:2159–2167 2EDIC Group JAMA 2002; 287:2563–2569.

3Nathan DM, et al N Engl J Med 2003; 348:2294–2303.

1 Turner RC, et al JAMA 1999;281:2005-12; 2 Cook MN, et al Diabetic Med 2007; 24:350-8

Những lợi ích của việc phối hợp thuốc SỚM

• Đạt được các mục tiêu điều trị SỚM hơn

• Giảm nguy cơ tác dụng phụ

• Phối hợp thuốc giúp giảm liều so với đơn trị liệu

• Cơ hội kết hợp thuốc điều trị ĐTĐ dạng uống với các

cơ chế tác động khác nhau

• Khả năng trì hoãn tiến triển bệnh

2020 ADA Standards of Care

không?

1.5%

Diabetes Care 2019;42(Suppl 1):S90–S102

Phối hợp thuốc nên bắt đầu khi nào ?

6

9

8 10

Duration of Diabetes

Diagnosis +5 years +10 years +15 years

Stepwise approach Early combination therapy

Del Prato S, et al Int J Clin Pract 2005;59:1345-55

9

Phối hợp thuốc sớm có thể cải thiện đạt mục tiêu

điều trị

Footnotes

Điều trị phối hợp giúp giảm thất bại trong điều trị

Matthews D, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32131-2

Phối hợp thuốc ngay từ đầu giúp duy trì thời gian

đạt hiệu quả điều trị

Thời gian duy trì hiệu quả điều trị trung bình

36.1 tháng

61.9 tháng

Matthews D, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32131-2

Table 9.1—Drug-specific and patient factors to consider when selecting antihyperglycemic treatment in adults with type 2 diabetes

*For agent-specific dosing recommendations, please refer to the manufacturers’ prescribing information †FDA approved for CVD benefit CHF, congestive heart failure; CV, cardiovascular; DPP-4, dipeptidyl peptidase 4; DKA, diabetic ketoacidosis; DKD, diabetic kidney disease; GLP-1 RAs, glucagon-like peptide 1 receptor agonists; NASH, nonalcoholic steatohepatitis; SGLT2, sodium–glucose cotransporter 2; SQ, subcutaneous; T2DM, type 2

Hiệu quả KSĐH của các thuốc

High High

High Highest Intermediate

Hiệu quả giảm A1c khi phối

Efficacy

No No

Yes Yes No

Hypoglycemia

Loss Efficacy

Gain Lost

Gain Gain Neutral

Hypoglycemia Weight change

Neutral (potential for modest lost)

Thuốc Giảm HbA 1c

1 Krentz AJ, Bailey CJ Drugs 2005;65:385-411 2 Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et al Diabetes Care 32(1), 193–203 (2009) 3 Rosenstock J, et al Diabetes Care 2004;27:1265-70 4 Van de

Laar FA, et al Diabetes Care 2005;28:154-63 5 Ahrèn B Expert Opin Emerg Drugs 2008;13:593-607 6 Gallwitz B, Haring H-U Diabetes Obes Metab 2010;12:1-11 7 Amori RE, et al JAMA 2007;298:194-206 8 Aschner P, et al Diabetes Care 2006;29:2632-7 9 Diabetes Metab Res Rev 2014; 30: 204–221 10

http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm378079.pdf

Thuốc ức chế SGLT2 giúp giảm mạnh cả 3 chỉ số ĐH:

HbA1c, FPG, PPG

Empagliflozin chọn lọc cao nhất trên

SGLT-2 so với SGLT-1

1 Preclinical data; adapted from Grempler R Diabetes Obes Metab 2012;14:83; DOI: 10.1080/17425255.2018.1551877

0 500 1000 1500 2000 2500 3000

Empagliflozin Dapagliflozin Canagliflozin

x2

less selective

x10

less selective Chọn lọc

so với dapagliflozin và canagliflozin 1

Hiệu quả KSĐH của các SGLT-2i :

Empa > Dapa

PLoS ONE 11(11): e0166125 doi:10.1371/

journal.pone.0166125

Phân tích tổng hợp từ 34 nghiên cứu

RCTs trên 9,154 BN, so sánh với placebo

Canagliflozin giảm HbA1c 0.85%

(A1c nền: 7.7-8.2)

Dapagliflozin giảm HbA1c 0.6%

(A1c nền: 7.5-8.4) Empagliflozin giảm HbA1c 0.69%

(A1c nền: 7.7-8.3)

BID, twice daily; CI, confidence interval; EMPA, empagliflozin; HbA1c, glycosylated haemoglobin; MET, metformin; MMRM, Mixed model repeated measures analysis; ns, not significant; OC, observed cases; QD, once daily;

SE, standard error; T2D, Type 2 Diabetes

EMPA + MET BID

MET BID

BID, twice daily; EMPA, empagliflozin; HbA1c, glycosylated haemoglobin; MET, metformin; MMRM, mixed model repeated measures analysis; OC, observed cases; QD, once daily; SE, standard error; T2D, Type 2 Diabetes

Descriptive statistics, observed cases

Hadjadj S, et al ADA 2015; Poster 119-LB

Empagliflozin + Metformin:

giảm HbA1c trên BN có mức ban đầu cao

19

5 6 7 8 9 10 11 12

Mean (SE) change at week 24:

-4.57% (0.20)

Glucose lowering efficacy with SGLT2i as add-on Metformin: Meta-analyses

Diabetes and endocrinology Research Shyangdan DS, et al BMJ Open 2016;6:e009417.

Effects on HbA1c (dual-therapy) Cana(300) > Empa(25) > Cana(100) > Empa (10) > Dapa(10)

BID, twice daily; EMPA, empagliflozin; CI, confidence interval; HbA1c, glycosylated haemoglobin; MET, metformin; NCF, non-completers considered failure; QD, once daily; T2D, Type 2 Diabetes.

≥ 7% at baseline Hadjadj S, et al ADA 2015; Poster 119-LB

EMPA QD

Odds ratio vs MET 1000 mg BID (95% CI)

Odds ratio vs EMPA 25 mg QD (95% CI)

Odds ratio vs MET 500 mg BID (95% CI)

Odds ratio vs EMPA 10 mg QD (95% CI)

1.78(1.09, 2.91)

p = 0.0204.84(2.93, 8.00)

p < 0.001

2.77(1.72, 4.46)

p < 0.001

3.49(2.13, 5.74)

p < 0.001

1.94(1.18, 3.19)

p = 0.009

3.32(2.04, 5.39)

p < 0.001

3.23(1.97, 5.30)

p < 0.001

2.57(1.58, 4.18)

p < 0.001

EMPA + MET BID

MET BID

Empagliflozin KSĐH tốt hơn Sitagliptin:

DeFronzo R et al ADA Annual Meeting 2015; Abstract #1276-P.

Khi A1C ban đầu tăng lên, hiệu quả giảm HbA1c của

empagliflozin tốt hơn sitagliptin

SGLT2i giúp BN đạt ĐH mục tiêu

23

35.3

46.6 43.6

SGLT-2i giảm nguy cơ hạ ĐH sv SU

Bệnh nhân với biến cố bất lợi hạ đường huyết được xác nhận

Số biến cố hạ ĐH đòi hỏi sự trợ giúp được báo cáo:

• 5 (0.6%) bệnh nhân ở nhóm glimepiride.

• 0 bệnh nhân ở empagliflozin.

• Cochran-Mantel-Haenszel test; treated set (patients who received ≥1 dose of study drug).

• *Plasma glucose ≤70 mg/dL and/or requiring assistance RR, risk ratio.

27.9

3.1 0

5 10 15 20 25 30

Glimepiride (n=780) Empagliflozin (n=765)

Adjusted RR 0.112 (95% CI 0.074, 0.169); p<0.0001

Hiệu quả ngoài KSĐH:

Tác động trên biến cố tim mạch của thuốc viên hạ ĐH?

UKPDS 34: Lợi ích tim mạch của metformin trên BN thừa cân

1 UKPDS 34 Lancet 1998;352:854–65 2 http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/23244/SPC

3 Holman et al N Engl J Med 2008;359:1577–89

Significant reduction in MI maintained over 10 years’ follow-up3

p = 0.01

Time from randomisation (years)

0.0 10 20 30

Metformin (n = 342; events = 39)

Risk of MI is 39% lower with metformin vs conventional therapy in obese patients1,2

1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4

FOR INTERNAL USE ONLY,

DO NOT DETAIL OR DISTRIBUTE

SU và tử vong tim mạch – tử vong chung

Tóm tắt các kết quả CVOTs của thuốc ức chế DPP4

DECLARE TIMI 58

(Dapagliflozin)

Tóm tắt các kết quả CVOTs của thuốc ức chế SGLT2

DECLARE TIMI 58

(Dapagliflozin)

Empagliflozin – thuốc ức chế SGLT2 được chỉ định làm giảm nguy cơ tử vong ở BN ĐTĐ có bệnh tim mạch

Những Thay đổi lớn trong Khuyến cáo điều trị

Khuyến cáo ADA tới 2017: Tiếp cận tập trung KSĐH

Không có sự ưu tiên rõ

rệt giữa các thuốc hạ ĐH

ADA 2020 - Pharmacologic approaches to Glycemic Treatment

BN ĐTĐ týp 2 đã có bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch hoặc nguy cơ cao BTMDXV, nhóm thuốc SGLT2i với MLCT phù hợp , hoặc thuốc đồng vận GLP1r với lợi ích của bệnh tim mạch đã chứng minh được khuyến cáo, bất kể mức

A1C ban đầu hay mục tiêu A1C (LoE A)

Lựa chọn thuốc GLP-1RA hoặc SGLT-2i với lợi ích tim mạch đã được chứng minh:

cố tim mạch

Tại Việt Nam, empagliflozin được chỉ định làm giảm nguy cơ tử vong tim mạch

ở bệnh nhân trưởng thành đái tháo đường typ 2 và có sẵn bệnh lý tim mạch

ADA 2020: Chiến lược lựa chọn thuốc

ADA 2020: Chiến lược lựa chọn thuốc

- Đối tượng mắc kèm suy tim (đặc biệt HFrEF) hoặc bệnh thận mạn, cân nhắc dùng SGLT-2i để giảm nguy cơ nhập viện do suy tim và/hoặc tiến triển bệnh thận mạn Nếu SGLT-2i không dung nạp hoặc chống chỉ định hoặc eGFR không phù hợp thì

bổ sung GLP-1 RA đã được chứng minh lợi ích trên tim mạch

• Ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 kèm suy tim phân suất tống máu giảm, cân nhắc thuốc SGLT-2i với lợi ích đã được chứng minh để làm giảm nguy cơ suy tim nặng hơn và tử vong tim mạch.

• Ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 kèm bệnh thận mạn do đái tháo đường, cân nhắc sử dụng thuốc SGLT-2i ở bệnh nhân có eGFR ≥ 30ml/ph/1,73m 2 và có tỷ số A/C > 30mg/g, đặc biệt ở những bệnh nhân có tỷ lệ A/C > 300mg/g để làm giảm nguy

cơ tiến triển bệnh thận, biến cố tim mạch, hoặc cả hai Nếu

có nguy cơ cao tim mạch kèm theo, đồng vận thụ thể GLP-1

có thể được xem xét để làm giảm diễn tiến albumin niệu, biến

cố tim mạch, hoặc cả hai.

Copyrights apply 36

Hypo-glycemi a

Weight change

of DKD

Dosing/use consideration

Metformin High No Neutral

(modest loss)

Potential benefit

Benefit:

empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin

empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin

Renal dose adjustment required (canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin)

Modified from http://care.diabetesjournals.org/content/42/Supplement_1/S90 Accessed 3 April 2019

✓ Lợi ích trên kết cục suy tim và thận:

empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin

✓ Giảm 3P-MACE: empagliflozin, canagliflozin

✓ Giảm tử vong tim mạch : empagliflozin

Khuyến cáo ADA – bản cập nhật 03/2019

Kết luận

ĐH thấp

chứng minh giảm biến cố tim mạch và tử vong chung, kéo dài thời gian sống của BN

Cập nhật ADA 2019 khuyến cáo phối hợp sớm thuốc ức chế SGLT2 (Empagliflozin) với

metformin nhằm giảm gánh nặng biến chứng tim mạch và tử vong ở BN ĐTĐ.

What are possible adverse events of SGLT2 inhibitors?

38 Adapted from Atherosclerosis 2018 272, 33-40

DOI: (10.1016/j.atherosclerosis.2018.03.013)

SGLT2i risk-benefit profile

• Các BN ở nhánh empagliflozin, đơn trị hay phối hợp với metformin, pioglitazone, hay DPP-4i có tỉ lệ biến cố hạ ĐH tương đương với placebo

• Tuy nhiên, tỉ lệ biến cố hạ đường huyết tăng ở nhánh empagliflozin so với placebo khi điều trị nền có SUs hay insulin

These data are based on the Global CCDS, local guidance variations should be checked before decisions on clinical use are made

CCDS, Company Core Data Sheet; DPP-4, dipeptidyl peptidase 4; SU, sulfonylurea

Boehringer Ingelheim Company Core Data Sheet – Jardiance® 2016

Confidential For internal use only Do not distribute

1 Biến cố hạ đường huyết

39

Điều chỉnh liều

Khi phối hợp empagliflozinvới SU hay insulin, có thể cân nhắc dùng liều

SU hoặc insulin thấp hơn để làm giảm nguy cơ hạ đường huyết

Tạm ngưng empagliflozin

nên được cân nhắc ở những BN có NTT phức tạp

• Empagliflozin làm tăng lượng đường đào thải qua nước tiểu , có thể tạo thuận

lợi cho sự phát triển của vi khuẩn 1

• Nguy cơ tăng ở:

– BN có tiền sử NTT

• NTT phức tạp (gồm NTT nghiêm trọng, viêm bể thận nhiễm trùng máu từ

đường tiểu ) xuất hiện với tỉ lệ tương tự ở nhánh empagliflozin và placebo

These data are based on the Global CCDS, local guidance variations should be checked before decisions on clinical use are made

CCDS, Company Core Data Sheet; UTI, urinary tract infection

1 Jardiance®risk management plan, 2014; available at: https://www.fimea.fi/documents/542809/835259/27456_Jardiance_RMP_summary-EN.pdf(accessed November 2016)

Boehringer Ingelheim Company Core Data Sheet – Jardiance® 2016

Confidential For internal use only Do not distribute

2 Nhiễm trùng tiểu (NTT)

40

BN nên uống đủ nước, đi tiểu thường xuyên, và vệ sinh cẩn thận sau

khi đi vệ sinh, đặc biệt ở những BN có tiền sử NTT 1

• NKSD nhẹ hay trung bình gồm:

– Viêm âm hộ

– Nhiễm nấm âm đạo (candida)

– Viêm qui đầu

• NKSD thường xuyên ở nữ hơn ở nam

These data are based on the Global CCDS, local guidance variations should be checked before decisions on clinical use are made

CCDS, Company Core Data Sheet; UTI, urinary tract infection

1 Jardiance®risk management plan, 2014; available at: https://www.fimea.fi/documents/542809/835259/27456_Jardiance_RMP_summary-EN.pdf(accessed November 2016)

Boehringer Ingelheim Company Core Data Sheet – Jardiance® 2016

Confidential For internal use only Do not distribute

3 Nhiễm khuẩn sinh dục (NKSD)

41

BN nên uống đủ nước, đi tiểu thường xuyên, và vệ sinh cẩn thận sau

khi đi vệ sinh, đặc biệt ở những BN có tiền sử NTT 1

• Empagliflozin liên quan đến lợi niệu thẩm thấu, có thể ảnh hưởng đến thể tích dịch (bao gồm hạ HA và chóng mặt)

• Các triệu chứng có thể phổ biến hơn ở BN ≥75 tuổi (có thể lên tới 5% với liều empaglfilozin 25 mg)

• Khi BN có các tình trạng có thể dẫn đến mất dịch (vd tiêu chảy), cần giám sát chặt chẽ tình trạng thể tích

• Nên chú ý lượng nước hấp thu khi sử dụng empagliflozin cùng với các thuốc có thể dẫn đến giảm thể tích như thuốc lợi tiểu, ACEi

4 Giảm thể tích

42

Tạm ngưng empagliflozin Cho đến khi hết tình trạng mất dịch

1%

These data are based on the Global CCDS, local guidance variations should be checked before decisions on clinical use are made

ACE, angiotensin-converting enzyme; CCDS, Company Core Data Sheet

Boehringer Ingelheim Company Core Data Sheet – Jardiance® 2016

Confidential For internal use only Do not distribute

Tăng dần liều đơn trị đến mức tối đa có thể không mang lại lợi ích

Gastrointestinal side effects

Adverse events, n (%) Metformin XR

2000 mg QD (N = 283)

Metformin IR

1000 mg BID (N = 285)

Most common AEs (≥2% of patients)

Triệu chứng rối loạn tiêu hóa của metformin trong nghiên cứu DPP

Diabetes Prevention Program Research Group Diabetes Care 2012; 35:731–737.

Thông tin kê toa tại Việt Nam của Glucophage XR: trong các dữ liệu hậu mại và trong các thử nghiệm lâm sàng có nhóm chứng, báo cáo về biến cố bất lợi ở bệnh nhân điều trị với Glucophage XR

Glucophage phóng thích tức thì

ADA 2019:

CHIẾN LƯỢC TIẾP CẬN ĐIỀU TRỊ

VÀ LỰA CHỌN

THUỐC

Liệu pháp phối hợp sau

diện BTMDXV/ Suy tim/ Bệnh thận mạn

Cải thiện kết cục tim mạch chỉ định đồng thời với mục tiêu KSĐH

Để tránh trì hoãn điều trị, khuyến cáo đánh giá lại điều trị thường quy (3–6 tháng)

Sử dụng chu trình

quyết định trong

“mục tiêu điều trị”

minh được lợi ích tim mạch

Nếu chưa đạt HbA1c mục tiêu

ADA 2019:

Lựa chọn thuốc điều trị BN ĐTĐ mắc kèm bệnh tim mạch

Nếu đạt HbA1c mục tiêu

BN đã dùng bộ đôi hoặc nhiều thuốc hạ ĐH mà không có SGLT2i hoặc GLP1RA,

HbA1c chưa đạt mục tiêu

Sử dụng Metformin trừ khi chống chỉ định hoặc không dung nạp

Davies et al Diabetologia 2018;doi:10.1007/s00125-018-4729-5.