macrolid và kháng sinh tương đồng, ĐẠI HỌC Y TP HCM-2006

Gồm các chất có phổ kháng khuẩn và cơ chế tác động giống nhau:  Chủ yếu trên vi khuẩn gram +  Về cấu trúc gồm 3 nhóm:...  Khả năng kết hợp của kháng sinh nhóm Macrolid với ribosom của

MACROLID &

KHÁNG SINH TƯƠNG ĐỒNG

Gồm các chất có phổ kháng khuẩn và cơ chế tác động giống nhau:

 Chủ yếu trên vi khuẩn gram (+)

 Về cấu trúc gồm 3 nhóm:

Pristinamycin Virginamycin

Lincomycin Clindamycin

MACROLID & KHÁNG SINH TƯƠNG ĐỒNG

PHỔ KHÁNG KHUẨN

Hoạt phổ hẹp, chủ yếu trên VK gram (+), ít trên Gram (-):

VK gram (+):

 Staphylococcus, Streptococcus, Pneumococcus

 Listeria, Corynebacterium (diphteri, acnes), Bacillus anthracis.

VK gram (-):

 Neisseria (menigococcus, gonococcus)

 Legionella (pneumophilla) và Campylobacter: Macrolid ,

 Haemophilus: Lincosamid và Synergistin

Vi khuẩn yếm khí:

 Clostridium perfringens, Bacteriodes fragilis.

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

 Macrolid kết hợp với tiểu thể 50S trên ribosom của vi khuẩn,

ngăn cản quá trình giải mã di truyền

Tổng hợp Protein

 Kìm khuẩn ở nồng độ thấp, diệt khuẩn ở nồng độ

cao

 Khả năng kết hợp của kháng sinh nhóm Macrolid với

ribosom của vi khuẩn gram dương và gram âm ở

mức tương đương,

 Tác động mạnh hơn trên gram dương do tính thấm

qua màng tế bào gram dương tốt hơn

 Macrolids không kết hợp với các ribosom của động

vật có vú

SỰ ĐỀ KHÁNG

 Đề kháng tự nhiên:

Trực khuẩn gram âm đề kháng tự nhiên (không qua porin

trên thành tế bào).

 Đề kháng thu nhận:

Cầu khuẩn Gram (+) Streptococcus, Staphylococcus và

Pneumococcus:

 Giảm tính thấm của thành vi khuẩn đối với thuốc

 Thay đổi vị trí gắn kết đối với thuốc (receptor)

 Vi khuẩn đường ruột (Enterbacteriaceae) tiết ra esterase thủy giải

cấu trúc của các macrolids.

 Có sự đề kháng chéo xảy ra giữa các kháng sinh trong cùng nhóm,

nhất là các macrolids cổ điển

Định nghĩa

 Được sản xuất từ Streptomyces,

 Bán tổng hợp từ Erythromycin

 Là những heterosid thân dầu:

 Aglycon là một vòng lacton

(14-16 nguyên tử) được hydroxy hóa

 Phần đường gồm các đường

amino

O

OO

 osamin (mycaminose hoặc 4-desoxy-mycaminose)

 desoxyose (L-cladinose, L-oleandrose, L-mycarose)

Các ose

Các macrolid thiên nhiên chính

1950 1952 1955 1960

S felleus

S erythreus, S griseoplanus, S.olivochromogenes

S antibioticus, S griseoplanus

16 Leukomycin

Spiramycin Josamycin Midecamycin Tylosin

1953 1955 1967 1969 1961

LIÊN QUAN CẤU TRÚC – HOẠT TÍNH

 Tính thân dầu  tăng hoạt lực cho chế phẩm

 Nhóm N(CH3)2 của đường amino cần thiết với sự gắn kết

trên ribosom

 Chức lacton rất cần thiết, nếu mở vòng chế phẩm mất tác

dụng

 C=O vị trí 10, không thể thiếu, các dẫn chất thế oxim hoặc

thay thế = chức amin (N-arylsulfonyl)  hoạt tính tốt

 Cắt phần đường ở C4 và C6, dehydrat hóa ở C11 và C12

 sẽ hạn chế tác dụng,

 Glucosyl hóa ở C2 cũng có thể tạo sản phẩm không có

hoạt tính kháng khuẩn

DƯỢC ĐỘNG HỌC

 Hấp thu khá tốt qua hệ tiêu hóa (nhất là ruột non)

 Trong môi trường H+ thuốc mất tác dụng

 Thức ăn giảm hấp thu thuốc (macrolidcổ điển)

 Tỉ lệ kết hợp với huyết tương khoảng 70 %

 Phân phối rộng rãi ở các cơ quan, không qua hàng rào máu

não và dịch não tủy Nồng độ thuốc cao tại phổi và TMH

 Tái hấp thu theo chu trình gan ruột

 Chuyển hóa ở gan dưới dạng demethyl hóa mất tác dụng

 Thải trừ chủ yếu qua mật, một phần nhỏ qua đường tiểu

TƯƠNG TÁC THUỐC

 Tăng nồng độ trong huyết tương của một số thuốc, do ức

chế men gan (giảm chuyển hóa), giảm bài tiết:

carbamazepine, cyclosporin, warfarin và bilirubin,

 Các macrolid (\Spiramycin), nói chung khi phối hợp với

ergotamin có thể gây hoại tử đầu chi (hội chứng ergotisme)

 Với astemizol, terfenadin có nguy cơ gây xoắn đỉnh

 Riêng đối với troleandomycin có thể thêm tương tác với

các estrogen, thuốc ngừa thai gây viêm gan ứ mật

TÁC DỤNG PHỤ VÀ CHỐNG CHỈ ĐỊNH

ERYTHROMYCIN

O

OR2

CH3OH

CH3

O O

CH3

1

4 5 6 7

8

9 10 11 12 13 14

 Erythromycin là macrolid đầu tiên chiết từ môi trường nuôi

cấy Streptomyces erythreus, chủ yếu là erythromycin A

 Erythromycin dùng dưới dạng base, muối, este hoặc muối

este:

 Muối: E propionat laurylsulfat, E ethyl succinat

 Este: E lactobionat, E stearat (không tan, không đắng)

 Muối este: E estolat, acistrat (tan trong nước dùng pha

tiêm)

Cấu trúc

 Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, đặc biệt ở phần trên của ruột

non

 Thức ăn làm giảm sự hấp thu của thuốc

 Dạng base không hấp thu ở dạ dày, dễ bị phân hủy bỡi acid

dịch vị nên cần bào chế dưới dạng viên bao phim tan trong ruột

 Các dẫn chất muối và ester tương đối bền với acid, hấp thu

khá tốt

 Dẫn chất estolat hấp thu tốt nhất qua đường uống nhưng có

tác dụng phụ gây suy giảm chức năng gan.

Dược động học

 Thuốc phân phối rộng rãi ở các cơ quan như gan, thận, tuyến tiền liệt, qua được nhau thai và sữa mẹ, nhưng không qua hàng rrào máu não và dịch não tủy.

 Chuyển hóa chủ yếu ở gan dưới dạng demetyl hóa mất tác dụng.

 Thải trừ chủ yếu đường gan mật (phân), tái hấp thu theo chu trình gan ruột

 Chỉ khoảng 2 % (dùng đường uống) và 20 % (dùng đường tiêm) bài xuất qua thận dưới dạng còn hoạt tính, do vậy không cần

giảm liều khi suy thận.

Dược động học

CH3O

Sự phân hủy của erythromycin A trong môi trường acid

Erythromycin A Hemicetal Didehydro erythromycinA

 Erythromycin là thuốc được lựa chọn để trị: Campilobacter

jejuni, Clamydia trachomatis (viêm phổi, viêm đường tiểu

hoặc viêm vùng chậu), Corynerbacterium diphtheriae hoặc

minutissinum, Haemophylus ducreyi, Bordetella pertussis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae và

Ureoplasma ureolyticum

 Các nhiễm trùng ngoài da: chốc lở, vết thương, phỏng,

eczema nhiễm trùng, Acne vulgaris và Sycosis vulgaris

 Do bị đề kháng nhanh bỡi Streptoccus, Staphylococcus cần

tránh sử dụng eythromycin một cách bừa bãi

Chỉ định

Đây là kháng sinh ít độc tính nhất

 Tuy nhiên có thể gây một số tác dụng ngoại ý như: rối loạn

tiêu hóa buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy và viêm miệng có thêå xảy ra đặc biệt khi dùng lượng lớn

 Các trường hợp độc tính nghiêm trọng rất hiếm thấy và

không có chống chỉ định tuyệt đối ngoại trừ trường hợp quá mẫn, phát ban, sốt, tăng eosinophil có thể xảy ra

 Sự suy giảm chức năng gan kèm theo chứng vàng da hoặc

không vàng da xảy ra ở một số bệnh nhân dùng thuốc, đặc biệt dạng estolat kéo dài Do vậy cần thận trọng cho bệnh nhân bị suy chức năng gan

Tác dụng phụ

 Erythromycin làm tăng nồng độ trong huyết tương của một số thuốc:

ergotamin, theophylin, cafein, digoxin, corticosteroid,

hóa các chất trên.

 Phối hợp có hiệu quả với sulfamid trong điều trị H influenza

 Với astemizol, terfenadin có nguy cơ gây xoắn đỉnh

 Với warfarin tăng nguy cơ xuất huyết do ức chế chuyển hóa chất

nầy ở gan Điều chỉnh liều thuốc uống chống đông trong thời gian điều trị với macrolid.

 Ngoại trừ dạng estolat, các macrolid nói chung có thể dùng cho phụ

nữ có thai khi cần thiết.

Tương tác thuốc

CÁC DẪN CHẤT BÁN TỔNG HỢP CỦA

ERYTHROMYCIN

Tìm các dẫn chất bán tổng hợp:

 bền hơn trong môi trường acid

 hấp thu tốt tại ruột không

PP: Biến đổi vòng lacton

CH3

H3C

CH3OH

CH3

Các điểm yếu trên cấu trúc của erythronolid A

O điểm yếu

Bán tổng hợp

H3C

N

CH3HO

OCH3OH H

CH3

H

N OH

H CH3

CH3

H3C

O CH 2 O CH2 CH2 OCH3

- Oxim (C10)  không tạo bán cetal nội với OH (C7), bền H+

- Sinh khả dụng tốt hơn

- Phổ kháng khuẩn bị hẹp, nhưng mạnh hơn 2-10 lần E

Các vi khuẩn nhạy cảm với Ery cũng nhạy với roxithromycin:

 Streptococcus A, Strep mitis, sanguis, agalactiae,

 Staphylococcus nhạy cảm với meticillin,

 Pneumococcus, Meningococcus, Gonococcus, Clostridium,

 Hấp thu nhanh bằng đường uống, ổn định trong môi trường acid dịch vị

 Thời gian bán thải: 10-12 giơ, dùng thuốc mỗi 12 giờ.

 Phân phối tốt ở phổi, amidan, tiền liệt tuyến ít qua sữa

 Chuyển hóa chủ yếu ở gan,

 Đào thải qua phân, rất ít qua thận do vậy không cần giảm liều ở bệnh nhân suy thận

Dược động học

 Roxithromycin được chỉ định trong nhiễm trùng tai- mũi-

họng, phế quản – phổi, da, sinh dục

 Sự giảm liều sử dụng làm hạn chế những biểu hiện

không dung nạp ở dạ dày, nhưng vẫn chống chỉ định

trong trường hợp suy gan

Chỉ định

OCH 3

OH H

CH 3

H

N OH

H CH3

CH 3

H3C

 Methyl hóa nhóm OH (C7) của erythromycin

 OCH3 (C7) không tạo bán cetal với ceto (C10)  bền H+

 Ít kích ứng dạ dày,

 Sinh khả dụng tốt hơn Erythromycin

 Có tác dụng trên các vi khuẩn nhạy cảm với erythromycin,

mạnh hơn trên tụ cầu khuẩn (staphylococcus) và liên cầu khuẩn (streptococcus)

 Ngoài ra còn tác dụng trên Toxoplasma gondii, loài

Cryptosporidium và các vi khuẩn kháng erythromycin.

Phổ kháng khuẩn

Dược động học

 Hấp thu: hấp thu tốt qua ruột, không làm mất hoạt tính

trong môi trường acid, không làm ảnh hưởng đến tạp

khuẩn ruột

 Phân bố: tập trung ở phổi, tai, mũi, họng, trong dịch đàm,

nước bọt, nước mũi Thời gian bán thải dài

 Đào thải qua gan

 Trị các bệnh do nhiễm khuẩn: phổi, tai, mũi, họng, răng

miệng và đường tiểu, sinh dục, các nhiễm trùng ngoài da

 Đặc biệt được dùng trị loét dạ dày do H pylori.

 Kháng sinh này cùng azithromycin được dùng đêå trị các

nhiễm trùng cơ hội và khó trị ở bệnh nhân bị AIDS (như

nhiễm Mycobacterium avium nội bào)

Chỉ định

CH 3

N

H 3 C HO

OCH 3

OH H

CH 3

H

N OH

H CH3

CH 3

H 3 C

 Thu được bằng pp chuyển vị Beckman dạng oxim erythromycin

 Vòng lacton 15 cạnh chứa N (azalid) thay nhóm ceton (C10)

 Chỉ định tương tự clarithromycin, ít tác dụng phụ hơn Ery

 Phổ kháng khuẩn tương tự erythromycin nhưng mở rộng sang các

vi khuẩn gram âm như các enterobacterie

 Bền trong môi trường acid nên sử dụng tốt hơn Ery.

 Azithromycin kháng lại cầu khuẩn gram dương kém so với

erythromcin, nhưng mạnh hơn đối với H Influenza và các vi khuẩn

gram âm khác.

Phổ kháng khuẩn

Dược động học

 Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, bền trong môi

trường acid dịch vị, hấp thu giảm do thức ăn, nên uống xa bữa ăn

 Phân bố trong mô nhiều hơn trong huyết tương, tập

trung ở tai, mũi, họng, răng miệng

 Đào thải qua gan T1/2 từ 12 - 14 h

OCH 3

OH H

CH3

H

N OH

H CH3

CH3

H 3 C

CH3OCH2CH2OCH2

 Dẫn chất oxazin heterocyl thu từ erythromycinlamin

 Tác dụng tương tựï erythromycin

H3C

O

CH3F HO

OCH3OH H

CH3

H

N OH

H

CH3

CH3

H3C

 Đây là dẫn chất 9-fluoro-erythromycin A

 Bền hơn erythromycin A trong môi trường acid

16 15 14 13 12 11

10 9 8 7 6 5 4 3 2

1

O O

 Spiramycin được ly trích từ Streptomyces ambofaciens

 Vòng lacton có 16 nguyên tử C

 Hỗn hợp có 3 heterosid, cấu trúc gần nhau: spiramycin I (63%), spiramycin II (24%), spiramycin III (13%)

 Phổ kháng khuẩn tương tự erythromycin, trên Toxoplasma

gonddii, Staphylococcus nhạy meticillin.

 Hấp thu nhanh qua ruột, không bị ảnh hưởng bởi thức ăn

 Phân bố rất tốt vào nước bọt và các mô phổi, amidan,

xương và các xoang bị nhiễm trùng; không vào dịch não tủy nhưng qua sữa mẹ

 Chuyển hóa chậm tại gan,

 Thải trừ chủ yếu qua mật, 10 % thải trừ qua đường tiểu

Phổ kháng khuẩn & Dược động học

 Spiramycin được chỉ định trong nhiễm VK gram (+):

Phối hợp với metronidazol để điều trị nhiễm trùng ở

khoang miệng do tác động tốt trên chủng yếm khí.

bệnh nhân đã trị lành bệnh (không dùng điều trị), ngừa tái phát thấp tim dạng cấp ở bệnh nhân dị ứng với penicillin.

Chỉ định

12 14 15 17

O

R1O

13

N

N O

N O

O

O O

O

H3C

OH H

CH 3

13 15 20

22

Nhóm II

Bền trong môi trường acid,

Vòng lacton: quyết định tác dụng kháng khuẩn

Nhóm I R

Pristinamycin IA C2H5 N(CH3)2 Pristinamycin IIA

= Virginamycin M1(1 nối đôi vòng pyrol)

N O

O

O O

O

H3C

OH H

CH3

13 15 20

22

Nhóm II

Cấu trúc

 Synergistin hấp thu kém qua ruột, nhất là nhóm II.

 Sinh khả dụng của chúng không được biết chính xác

do khó khăn trong việc định lượng trong huyết tương

 Những chất nầy không qua được dịch não tủy

 Thải trừ ở mật và phân, thải trừ yếu ở thận(<10%)

Dược động học

 Phổ kháng khuẩn = giống macrolid, tốt trên tụ cầu

(nhóm I), rất ít bị đề kháng

 Hiệp đồng tác dụng giữa các synergystin và các

aminosid hay rifampicin, đặc biệt trên streptococcus, rất có lợi trong nhiễm trùng mắc phải tại bệnh viện

 Chỉ định chính của synergistin là nhiễm trùng tụ cầu,

(da và xương khớp), tai mũi họng do streptococcus, các nhiễm trùng phổi,

 Dạng sử dụng: viên uống; dạng tiêm của

pristinamycin II đang được nghiên cứu

Tác dụng – công dụng

N

H N O

X O HO

 Lincomycin ly trích (1962) từ Streptomyces lincolnensis

 Clindamycin bán tổng hợp, nhóm OH (C7) thay cho Cl,

 vơí sự biến đổi cấu dạng của nguyên tử C7

 Lincomycin được hấp phụ một phần ở ống tiêu hóa,

 Thức ăn ảnh hưởng đến sự hấp thu

 Clindamycin HCl được giữ ở màng nhày ruột tốt và

nhanh hơn nhiều, không bị ảnh hưởng bởi thức ăn

 Phân phối tốt trong đa số các mô nhất là mô xương,

nhưng không vào được dịch não tủy

 Thải trừ chủ yếu ở mật, phần nhỏ qua thận

 Clindamycin được chuyển thành dẫn chất N-

demethyl (norclindamycin) hoạt tính trên vi khuẩn tốt hơn, trong khi dẫn chất sulfoxid kém hoạt tính hơn

Dược động học

 Tác động gần giống tác động của macrolid, cùng cơ chế tác

động trên thụ thể ở phần 50S của ribosom, với sự ức chế giai đoạn đầu của sự tổng hợp protein

Cơ chế tác động

 Clindamycin thường được sử dụng trong nhiễm trùng

yếm khí ở ruột hay sinh dục Kết hợp với aminosid để mở rộng hoạt phổ sang trực khuẩn gram âm

 Các lincosamid cũng còn là một trị liệu thay thế để

điều trị nhiễm trùng da hay xương bởi cầu khuẩn

gram dương ở những bệnh nhân dị ứng với beta

lactam

 Clindamycin cũng được khuyên dùng trị sốt rét đề

kháng cloroquin nhưng không sử dụng trong những dạng cấp trừ khi kết hợp với quinin

Tác dụng – Chỉ định

 Các lincosamid dung nạp tốt, hầu như chỉ gây những

rối loạn tiêu hóa nhẹ hoặc vài biểu hiện dị ứng

 Sự xuất hiện những trường hợp viêm ruột màng giả

nặng ở những người điều trị với lincosamid

(0,01-10%)

Loạt tai biến nầy do độc tố của Clostridium dificile,

mầm không nhạy cảm và phát triển do sự mất cân bằng của hệ tạp khuẩn ruột

 Không sử dụng kháng sinh nầy trong dự phòng phẫu

thuật ruột-trực tràng

Tác dụng phụ & Chống chỉ định

The end