thuốc chống loạn nhịp tim , ĐH Y DƯỢC TP HCM

Bài giảng dành cho sinh viên y khoa, bác sĩ đa khoa, sau đại học. ĐH Y Dược TP Hồ Chí Minh. 1. Liệt kê ba chỉ chính cần điều trị rối loạn nhịp tim. 2. Liệt kê các thụ thể và các ion màng tế bào mà thuốc chống loạn nhịp (TCLN) tác động. 3. Nhận biết và phân loại TCLN theo cơ chế tác động của thuốc. 4. Giải thích được cơ chế TCLN nhóm I gây kéo dài thời gian trơ. 5. Giải thích được TCLN nhóm I làm ngưng loạn nhịp do vòng vào lại. 6. Liệt kê được các thuốc chính trong điều trị cắt cơn và duy trì cơn nhịp nhanh trên thất do vòng vào lại tại nút AV. 7. Giải thích cơ chế tại sao amiodarone có hiệu quả chống loạn nhịp nhĩ lẫn loạn nhịp thất. 8. Nêu được các tác dụng phụ chính của TCLN gây hạn chế sử dụng thuốc trên lâm sàng.

THUỐC CHỐNG LOẠN NHỊP TIM

ThS Hoàng Văn Sỹ

Bộ Môn Nội – ĐHYD TP HCM

Một số trường hợp lâm sàng

• Bệnh nhân nữ, 28t, khám vì hồi hộp

• Trong năm nay BN có 4 cơn hồi hộp, đánh trống ngực kèm choáng váng Cơn tự hết khi năm nghỉ trong vòng 1 giờ

ECG: tần số QRS 170/phút

Nhịp nhanh kịch phát trên thất

Điều trị gì?

Một số trường hợp lâm sàng

• Bệnh nhân nam, 70t, tiền căn NMCT cách 1 năm, nhập viện vì ngất

Nhịp nhanh thất Điều trị gì?

ECG: tần số QRS 160/phút

Một số trường hợp lâm sàng

• Bệnh nhân nam, 30t, khám vì hồi hộp

• Hai năm nay, thỉnh thoảng BN cảm thấy hồi hộp, hụt hơi BN chưa ngất bao giờ

Ngoại tâm thu thất đa ổ

Điều trị gì?

Mục tiêu

1 Liệt kê ba chỉ chính cần điều trị rối loạn nhịp tim

2 Liệt kê các thụ thể và các ion màng tế bào mà thuốc chống loạn nhịp (TCLN) tác động

3 Nhận biết và phân loại TCLN theo cơ chế tác động của thuốc

4 Giải thích được cơ chế TCLN nhóm I gây kéo dài thời gian trơ

5 Giải thích được TCLN nhóm I làm ngưng loạn nhịp do vòng vào lại

6 Liệt kê được các thuốc chính trong điều trị cắt cơn và duy trì cơn nhịp nhanh trên thất do vòng vào lại tại nút AV

7 Giải thích cơ chế tại sao amiodarone có hiệu quả chống loạn nhịp nhĩ lẫn loạn nhịp thất

8 Nêu được các tác dụng phụ chính của TCLN gây hạn chế sử dụng

thuốc trên lâm sàng

3 RLN có nguy cơ gây tắc mạch: rung nhĩ mạn tính

Điện sinh lý tim bình thường

Các kiểu dẫn truyền khác giữa các tế bào cơ tim: Khi một tế bào bị khử cực  tế bào

kế cận cũng sẽ bị khử cực theo

1- Nút xoang tạo điện

Ion chính của điện thế hoạt động màng tế bào

 Nồng độ của các ion xác định điện thế hoạt động màng tế bào

cơ tim: Natri, Kali, Calci

 Sự di chuyển các ion này tạo nên các dòng điện, hình thành điện thế hoạt động của tim

– Na + ngoài tế bào > trong tế bào

– Ca + ngoài tế bào > trong tế bào

– K + trong tế bào > ngoài tế bào

 Duy trì bởi các kênh chọn lọc ion, bơm hoạt động và trao đổi chủ động

Điện sinh lý tim bình thường

Các pha điện thế hoạt động: tế bào không tạo nhịp

Điện sinh lý tim bình thường

tế bào ít thấm đối với Na

- Ca thấm vào tb qua kênh

Ca chậm type L

- K bắt đầu thoát ra tế bào

PHA 3 Tái cực nhanh

- Cổng Na đóng

- K+ thoát ra ngoài

- Bất hoạt kênh Ca chậm

PHA 4 Điện thế nghỉ màng tb

Các pha điện thế hoạt động: tế bào tạo nhịp

Điện sinh lý tim bình thường

- K+ đi ra

PHA 4 Điện thế tạo nhịp

- Na+ đi vào

Thời gian trơ hiệu quả: Effective refractory period (ERP)

Điện sinh lý tim bình thường

Cơ chế rối loạn nhịp tim

Cơ chế rối loạn nhịp

Rối loạn tạo xung Rối loạn dẫn xung

Blốc dẫn truyền Vòng vào lại

Tự đông tính

bất thường

Hoạt tính khởi phát

Hậu khử cực sớm Hậu khử cực muộn

Cơ chế rối loạn nhịp tim

Các yếu tố khởi phát loạn nhịp:

1 Thiếu máu cục bộ cơ tim

 pH và RL điện giải

 80-90% liên quan đến NMCT

2 Sợi cơ tim dãn quá mức/sẹo/ mô cơ tim bệnh lý

3 Sự tăng quá mức hay nhạy cảm với chất trung gian giao cảm

4 Phơi nhiễm quá mức với các yếu tố hóa học bên ngoài hay

các chẩt độc

 20-50% liên quan đến gây mê toàn thân

 10-20% liên quan đến ngộ độc digitalis

- Ngoại tâm thu thất

Phân loại rối loạn nhịp

Cơ chế rối loạn nhịp tim

Mục tiêu điều trị rối loạn nhịp tim

o Phục hồi nhịp xoang và dẫn truyền bình thường

o Ngăn ngừa loạn nhịp trầm trọng hơn và có thể nguy hiểm tính mạng

3 Giảm tốc độ dẫn truyền (pha 0)

4 Tăng ERP (tb kg thể bị kích thích)

1 Vaughan-Williams

– Phân loại dựa trên hiệu quả của thuốc đối với mô bình thường và dưới tình trạng qui kết

– Ưu điểm: đơn giản, dễ sử dụng trên lâm sàng

– Nhược điểm: đơn giản hóa hiệu quả thuốc, hiệu quả chính của thuốc nhóm này có thể trùng lắp với hiệu quả thuốc thuộc nhóm khác

2 Sicilian Gambit

– Phân loại dựa vào nhiều đặc tính của mỗi thuốc

– Ưu điểm: bao quát và chính xác hơn

– Nhược điểm: phức tạp, ít sử dụng trong thực hành

Phân loại thuốc chống loạn nhịp

Sicilian Gambit

Phân loại thuốc chống loạn nhịp

Vaughan-Williams

Phân loại thuốc chống loạn nhịp

Phân loại Cơ chế hoạt động Thuốc

Ia Ức chế kênh Na làm kéo dài thời gian điện

thế hoạt động

Quinidine, Procainamide, Disopyramide

Ib Ức chế kênh Na làm ngắn nhẹ thời gian

điện thế hoạt động

Lidocaine, Mexiletine, Phenytoin

Ic Ức chế kênh Na không làm thay thời gian

Esmolol, Metoprolol III Ức chế kênh Kali làm kéo dài thời gian

điện thế hoạt động

Amiodarone, Dronedarone, Sotalol, Ibutilide, Bretylium

So sánh thuốc nhóm IA, IB và IC về hiệu quả trên

kênh natri và thời gian trơ hiệu quả

Thuốc chống loạn nhịp nhóm I

IA Kéo dài thời gian điện thế hoạt động, làm chậm tốc độ dẫn truyền,

giảm tự động tính mô dẫn truyền phụ thuộc Na (bt và bệnh lý) Kéo dài QT và QRS

Tác động trên cả loạn nhịp trên thất và thất

IB Kéo dài thời gian điện thế hoạt động

Rút ngắn QT Tác động trên loạn nhịp thất > loạn nhịp trên thất

IC Không làm thay đổi thời gian điện thế hoạt động

Kéo dài QRS Tác động trên cả loạn nhịp trên thất và thất: hạn chế thất do tác động tiền loạn nhịp

Cơ chế tác động chống loạn nhịp của

TCLN nhóm I

• Ức chế chọn lọc tự động tính của mô tạo nhịp bất thường

Cơ chế tác động chống loạn nhịp của

TCLN nhóm I

• Tăng thời gian trơ hiệu quả

TCLN nhóm I ngăn ngừa hay chấm

dứt vòng vào lại

• Ít hiệu quả trong việc ức chế hoạt động ổ tạo nhịp ngoại lai

• Hiệu quả hơn ức chế kênh Na+ trong tế bào khử cực

• Ít tác dụng kháng mucarinis

• Đặc tính ức chế hạch giao cảm → ↓kháng lực mạch ngoại biên→ tụt HA (trầm trọng nếu

tiêm mạch nhanh hay có RLCNTT nặng)

Nhóm IA: PROCAINAMIDE

• Liều dùng

liều nạp IV: 12mg/kg với tốc độ ≤ 0.3mg/kg/ph duy trì: 2-5mg/ph

• Chỉ định

lựa chọn thay thế trong hầu hết khoa hồi sức

tim mạch điều trị nhịp nhanh thất kéo dài do

NMCT

Nhóm IA: PROCAINAMIDE

• Độc tính

– Bn loạn nhịp mới

– Hội chứng giống Lupus ban đỏ

– Viêm màng phổi, viêm ngoại tâm mạc, bệnh phổi

mô kẻ

– ↑ ANA (kháng thể kháng nhân)

– Nôn ói, ban, sốt, viêm gan, mất bạch cầu hạt

Nhóm IA: PROCAINAMIDE

• Tác động kháng muscarinic rõ hơn quinidine

• Liều dùng : 150mg, 3 lần có thể đến 1g/ngày

• Chỉ định : nhanh thất

• Độc tính :

– ức chế co bóp cơ tim (suy tim mà không có RL

chức năng cơ tim trước đó)

– bí tiểu, khô miệng, nhìn mờ, táo bón, làm nặng hơn tình trạng tăng nhãn áp

Nhóm IA: DYSOPYRAMIDE

• Chỉ dùng đường tĩnh mạch (do CH qua gan lần đầu lớn)

• Các loạn nhịp liên quan đến NMCT

• Ức chế điện thế hoạt động bất thường

• Hoạt động nhanh chuyên biệt trên kênh Na+

• Làm ngắn điện thế hoạt động, kéo dài kỳ tâm trương → kéo dài thời gian hồi phục

GÂY LOẠN NHỊP

Nhóm IB: LIDOCAINE

• Độc tính

– BN suy nút xoang hay làm tệ hơn tình trạng RLDT – Cơn loạn nhịp thất

– Tụt huyết áp trong suy tim

– Thần kinh : dị cảm, run, nôn ói, váng đầu, giảm

thính lực, co giật

Nhóm IB: LIDOCAINE

• Ức chế kênh Na+ và K+

• Không có tác dụng kháng muscarinic

• Sử dụng trên bệnh nhân nhịp nhanh trên thất

• Hiệu quả trên NTT thất

• T1/2: 20h

• Chuyển hóa ban đầu tại gan và thải qua thận

• Liều : 100-200mg/chia 2 lần ngày

Nhóm IC: FLECAINIDE

• Procainamide:

– Loạn nhịp nhĩ và thất ở BN không có bệnh tim TMCB

– Thuốc được chọn lựa hàng 2 và 3 tại CCU để điều trị nhịp nhanh thất sau NMCT (sau amiodarone và lidocaine)

• Quinidine:

– Ít sử dụng do tác dụng phụ

• Lidocaine:

– Chọn lựa hàng 2 sau cordarone điều trị và phòng ngừa nhanh thất

và rung thất sau sốc điện

– Sử dụng trong bệnh viện

– Không hiệu quả loạn nhịp nhĩ

• Flecainide & Propafenone:

– Loạn nhịp trên thất không có bệnh tim TMCB

Chỉ định lâm sàng TCLN nhóm I

Thuốc chống loạn nhịp nhóm II

CHẸN BETA GIAO CẢM

• ↑ thời gian dẫn truyền qua nút NT (↑ khoảng PR)

• Kéo dài thời gian trơ hiệu quả nút NT

– Hữu ích trong cắt cơn loạn nhịp do vòng vào lại nút NT & kiểm soát tần số thất trong RN hay CN

• Ức chế pha 4 → làm chậm hồi phục tế bào, làm chậm dẫn truyền & giảm tự động tính

• Giảm tần số tim, giảm quá tải dòng ion kênh vào Ca ++ & ức chế tự động tính sau tái cực muộn

• Giảm NMCT tái phát, đột tử sau NM

Metoprolol Atenolol Esmolol Bevantolol * Bisoprolol Betaxolol Nebivolol #

Acebutolol Celiprolol

Reference: Cardiac Drug Therapy 7 th edition 2007; Page 9

ISA: Intrinsic sympathomimetic activity (Hoạt tính giống giao cảm nội tại)

* : Có thêm đặc tính chẹn alpha yếu

#: có tính giãn mạch

• “Hiệu quả ổn định màng tế bào”

 Tác động ức chế kênh na+ ở liều cao

 Acebutolol, metoprolol, propranolol, labetolol,

Chọn lọc (β1) so với không chọn lọc (β1, β2)

 Ít gây co thắt khí quản

 Ít tác dụng phụ ngoại biên

(trên tuần hoàn, chuyển hóa)

 Hiệu quả tương đương

biên và trên hô hấp

Reference: Lionel H Opie’s Drugs for the Heart 7 th edition 2009

Chẹn Bêta: ưa nước so với ưa mỡ

Cao

Khả năng thấm qua hàng rào máu não Thấp

Cao

Reference: Lionel H Opie’s Drugs for the Heart 7 th edition 2009

Ức chế bêta ưa mỡ sẽ có tác động ức chế giao cảm trung ương hiệu quả do khả năng thấm qua hàng rào máu não dễ dàng

ỨC CHẾ KÊNH KALI

• Kéo dài điện thế hoạt động gián tiếp qua cơ

chế làm tăng thời gian trơ hiệu quả

• Tăng kali máu và tổn tương do TMCB làm giảm hiệu quả

thuốc nhóm III

– Tế bào cơ tim bị nhồi máu giảm biểu lộ gene liên quan tới kênh IKr

– Tăng kali máu làm tăng biên độ IKr

– Tăng kali máu giảm hiệu quả thuốc do làm lệch đường

cong đáp ứng-nồng độ sang phải

• Hạ kali máu tăng nguy cơ bị xoẵn đỉnh do tăng hiệu quả thuốc tới điểm tạo EADs

Thuốc chống loạn nhịp nhóm III

• Được sử dụng nhiều nhất trong nhóm III

• Phổ hoạt động rộng trên tim: loạn nhịp trên thất và thất, đặc biệt điều trị loạn nhịp thất nghiêm trọng và duy trì nhịp

xoang trong rung nhĩ

• Rất hiệu quả ức chế kênh Na+ nhưng ái lực thấp đối với

kênh Na hoạt hóa

• Kéo dài điện thế hoạt động bằng cách ức chế luôn kênh K+

• Tác dụng ức chế kênh Ca++ yếu

• Ít hiệu quả ức chế thụ thể beta và alpha giao cảm

• Ức chế mạnh những tự động tính bất thường

AMIODARONE

• Làm chậm nhịp xoang và dẫn truyền NT

• Kéo dài khoảng QT

• Kéo dài thời gian QRS

• ↑ tăng thời gian trơ nhĩ, nút NT & thất

• Tác dụng chống đau thắt ngực – do đặc tính ức chế α &

β giao cảm và ức chế dòng Ca++ vào tế bào mạch máu

cơ trơn

• Dãn mạch máu – đặc tính ức chế α và tác động ức chế kênh Ca++

• Ít ảnh hưởng lên sức co bóp cơ tim

AMIODARONE

• Độc tính

– Xơ phổi

– Lắng đọng trên giác mạc các tinh thể màu vàng nâu – Viêm da do ánh sáng

– Dị cảm, run, mất phối hợp vận động và đau đầu

– Suy hay cường giáp

– Blốc hay nhịp chậm có triệu chứng

– Suy tim

– Táo bón, hoại tử tế bào gan, hạ áp…

AMIODARONE

• Độc tính

– Xơ phổi

– Lắng đọng trên giác mạc các tinh thể màu vàng nâu – Viêm da do ánh sáng

– Dị cảm, run, mất phối hợp vận động và đau đầu

– Suy hay cường giáp

– Blốc hay nhịp chậm có triệu chứng

– Suy tim

– Táo bón, hoại tử tế bào gan, hạ áp…

AMIODARONE

• Đồng phân mới của amiodarone nhưng không có iodine

• Ức chế không chọn lọc các kênh ion và thụ thể

• Khả dụng sinh học 4% không có thức ăn và 15% khi có thức ăn

• Nồng độ đỉnh 3-6h, ổn định sau 2.6-4.5h, T1/2 24h

• Liều: 400 mg x 2 lần/ngày trong bữa ăn

• Chỉ định được FDA công nhận: rung nhĩ

• Thận trọng trong suy tim cấp và mất bù

• Không cần chỉnh liều trong suy thận

• CCĐ trong suy gan nặng

DRONEDARONE

• Ức chế beta không chọn lọc làm chậm thời gian tái cực và kéo dài hoạt động điện thế

• Thuốc chống loạn nhịp hiệu quả

• Dùng cho loạn nhịp trên thất & thất ở trẻ em

• Thải qua thận

• Liều : 80-320mg 2 lần/ngày

• Độc tính : xoắn đỉnh, hội chứng chẹn beta

SOTALOL

• Sotalol:

– Phối hợp với ICD nhằm giảm số lần sốc điện

– Thuốc hàng 2 trong ngừa rung nhĩ tái phát

• Amiodarone:

– Loạn nhịp thất sau NMCT trong CCU

– Phối hợp với ICD

– Chọn lựa khi không thể cấy ICD nhằm ngăn ngừa nhanh thất tái phát trong bệnh mạch vành hay suy tim

– Duy trì nhịp xoang trong rung nhĩ

• Dronedarone:

– Duy trì nhịp xoang trong rung nhĩ

Chỉ định lâm sàng TCLN nhóm III

ỨC CHẾ KÊNH CALCI

• Ức chế dòng Calci của tim, đặc biệt trên mô phụ thuộc Ca++ như nút NT

→ làm chậm dẫn truyền

→ tăng thời gian trơ

Thuốc chống loạn nhịp nhóm IV

VERAPAMIL

• Bất hoạt kênh Ca++ hoạt hóa & không hoạt hóa

• Kéo dài dẫn truyền trong nút NT và thời gian trơ

• Ức chế thời gian sau khử cực sớm và muộn

• Đối kháng với đáp ứng chậm trong mô khử cực

• Dãn mạch ngoại biên → rối loạn co mạch

– IV: 5-10mg mỗi 4-6h hay truyền 0.4μg/kg/ph

– PO: 120-640mg mỗi ngày, chia 3-4 lần

• Chỉ định: NN trên thất, rung cuồng nhĩ, loạn nhịp thất

• Độc tính: blốc AV, BN có thể ngưng xoang, táo bón, mệt mỏi, căng thẳng, phù ngoại biên

Thuốc chống loạn nhịp nhóm IV

• Ngăn ngừa tái phát nhịp nhanh kịch phát trên thất vào lại tại

nút AV

• Thuốc hàng hai trong cắt cơn nhịp nhanh kịch phát trên thất

(sau adenosine)

• Kiểm soát tần số thất trong loạn nhịp nhĩ (rung/cuồng nhĩ)

• Nhịp nhanh thất nhạy cảm verapamil

• ADENOSINE → ức chế dẫn truyền NT & tăng thời gian trơ NT

• Thay đổi gián tiếp tự động tính do ↑ trương lực phó giao cảm và ↓ trương lực giao cảm

• ↓ thời gian dẫn truyền và ↑ thời gian trơ nút

NT

• Được chỉ định trong suy tim có rung nhĩ nhằm kiểm soát tần số thất

DIGITALIS

• IV bolus: ức chế trực tiếp dẫn truyền nút NT & ↑ thời gian trơ nút NT

• Hiệu quả trên bệnh nhân xoắn đỉnh tái phát (MgSO41-2g IV) và trong RL nhịp do digitalis

• Cơ chế tác dụng chưa rõ → ảnh hưởng trên Na+/K+ATPase, kênh Na+, một vài kênh K+ và Ca++

MAGNESIUM

– ↑ nguy cơ hậu khử cực sớm hay muộn

– ↑ hoạt động ổ tạo nhịp ngoại lai đặc biệt nếu có

digitalis

• Tăng kali máu

– Ức chế ổ tạo nhịp ngoại lai

– Làm chậm dẫn truyền

POTASSIUM

• Anticholinergic (Class Ia)

– Do ức chế thụ thể M2 (quinidine) hay hạch hệ TK tự chủ (procainamide) – Bí tiểu, khô miệng, nhìn mờ, bón, tăng nhãn áp, tăng tần số thất khi điều trị rung/cuồng nhĩ

Tác dụng phụ TCLN

• Giảm sức co bóp cơ tim

– Khi BN có suy tim tâm thu

– Ca channel blockers (verapamil, diltiazem)

– β-blockers (propranolol)

– Nhóm Ia (disopyramide, quinidine, procainamide) – có đặc tính ức chế kênh L-type Ca

• Co thắt phế quản

– Khi BN có tiền sử hen

– Chẹn beta giao cảm (beta2)

• Hệ thần kinh (kích thích, trầm cảm, co giật)

– Nhóm Ib (lidocaine, phenytoin, mexiletine)

Tác dụng phụ TCLN

• Hiệu ứng tiền RLN (tạo một RLN mới)

– Nhóm I và nhóm III (tần suất ≤ 10%)

– Cơ chế

• Chuyển một vùng bị ức chế thành vùng vùng có block một chiều

• Thay đổi thời gian trơ hiệu quả

• Tạo một EADs gây xoẵn đỉnh

Tác dụng phụ TCLN

Rối loạn nhịp do thuốc CRLN

Chú ý khi sử dụng thuốc điều trị

rối loạn nhịp tim

 Hầu hết thuốc chống loạn nhịp có thể gây rối loạn nhịp: hiệu ứng tiền

 Vai trò thuốc chống rối loạn nhịp giảm song song với vai trò ngày

càng mạnh của ICD và cắt đốt điện sinh lý tim

 Chọn lựa thuốc chống loạn nhịp cần dựa trên:

o Cơ chế gây rối loạn nhịp

o Mức độ nguy hiểm của rối loạn nhịp

o Tình trạng tim mạch: có bệnh tim thực thể hay không, chức năng co bóp thất trái

o Tình trạng bệnh nhân: bệnh lý đi kèm, tuổi tác

 Theo dõi khi sử dụng thuốc chống loạn nhịp:

o Huyết động: mạch, nhịp tim, HA, chức năng tim

o ECG

o Điện giải đồ

o Tác dụng phụ khác: phổi, tuyến giáp, thần kinh