ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ và độc TÍNH TRÊN THẬN của HAI CHẾ độ LIỀU sử DỤNG COLISTIN TRONG điều TRỊ VIÊM PHỔI LIÊN QUAN THỞ máy

A.baumannii Acinetobacter baumanniiAPACHE Acute Physiology and Chronic Health Evaluation ARDS BAL Adult Respiratory Distress Syndrome Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triểnBronchial Alveola

NGUYỄN BÁ CƯỜNG

§¸NH GI¸ HIÖU QU¶ Vµ §éC TÝNH TR£N THËN CñA HAI CHÕ §é LIÒU Sö DôNG COLISTIN TRONG §IÒU TRÞ

VI£M PHæI LI£N QUAN THë M¸Y

Chuyên ngành : Hồi sức cấp cứu

LUẬN VĂN BÁC SĨ NỘI TRÚ

Người hướng dẫn khoa học:

PSG.TS ĐẶNG QUỐC TUẤN

HÀ NỘI - 2017

Trong quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn này, tôi đãnhận được sự giúp đỡ quý báu và tạo điều kiện thuận lợi của các thầy cô, cácanh chị, các bạn đồng nghiệp và các cơ quan, tôi xin tỏ lòng kính trọng và biết

ơn vô cùng sâu sắc tới:

Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học - Trường đại học Y Hà Nội

đã tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời gian học tập tại trường

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới toàn thể các thầy

cô Bộ môn Hồi sức cấp cứu - Trường đại học Y Hà Nội đã dạy dỗ, tạo điềukiện cho tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn tới PGS.TS Đặng Quốc Tuấn,người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi chotôi trong suốt quá trình học tập nội trú và thực hiện luận văn

Tôi xin cảm ơn sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh, TS Đào Xuân

Cơ, ThS DS Phạm Thị Hồng Gấm và nhóm Dược lâm sàng đã luôn đồnghành cùng tôi trong quá trình làm nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể cán bộ, nhân viên khoa Hồi sức tíchcực, khoa Cấp cứu, Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai đã tạo điềukiện và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thànhluận văn

Và tất cả những tác giả có công trình nghiên cứu xin được tham khảotrong luận văn này

Cuối cùng, tôi vô cùng trân trọng, biết ơn sự chia sẻ khó khăn, giúp đỡ

về vật chất và tinh thần của những người thân trong gia đình và bạn bè giúp

đỡ tôi trong quá trình học tập và thực hiện khóa luận

Hà Nội, tháng 11 năm 2017

Nguyễn Bá Cường

Tôi là Nguyễn Bá Cường, học viên bác sỹ nội trú khóa 39 Trường đạihọc Y Hà Nội, chuyên ngành Hồi sức cấp cứu, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướngdẫn của PGS.TS Đặng Quốc Tuấn

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đãđược công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sởnơi nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này

Hà Nội, tháng 11 năm 2017

Nguyễn Bá Cường

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Viêm phổi liên quan thở máy và tình hình đề kháng kháng sinh 3

1.1.1 Tình hình viêm phổi liên quan thở máy 3

1.1.2 Chẩn đoán viêm phổi liên quan đến thở máy 6

1.1.3 Tình hình đề kháng kháng sinh 12

1.2 Đặc điểm dược lý và các nghiên cứu về colistin 13

1.2.1 Cơ chế tác dụng của thuốc 14

1.2.2 Đặc điểm dược động và dược lực học 15

1.2.3 Khả năng đề kháng của vi khuẩn 16

1.2.4 Tác dụng không mong muốn của colistin 17

1.2.5 Sử dụng colistin trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram (-) đa kháng 18

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.1 Đối tượng nghiên cứu 22

2.1.1 Tiêu chuẩn lựu chọn 22

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ: 22

2.2 Phương pháp nghiên cứu 23

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 23

2.2.2 Quy trình nghiên cứu 24

2.3 Tiêu chí đánh giá nghiên cứu 25

2.3.1 Các định nghĩa 25

2.3.2 Chỉ tiêu nghiên cứu 27

2.4 Phương tiện nghiên cứu 29

2.5 Phương pháp xử lý số liệu 30

2.6 Đạo đức nghiên cứu 30

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32

3.1 Đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu 32

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu 33

3.1.4 Đặc điểm dùng colistin 36

3.1.5 Đặc điểm về sử dụng kháng sinh phối hợp với colistin 37

3.2 Đánh giá hiệu quả lâm sàng 38

3.3 Đánh giá hiệu quả lâm sàng theo các nhóm 41

3.4 Đánh giá hiệu quả vi sinh 42

3.5 Các yếu tố liên quan đến thất bại của liều nghiên cứu 43

3.6 Đánh giá tổn thương trên thận 44

3.6.1 Đặc điểm chung của nhóm đánh giá tổn thương thận 44

3.6.2 Đặc điểm tổn thương thận 45

3.6.3 Đặc điểm chung của nhóm đánh giá tổn thương thận 46

3.6.4 Đặc điểm chung của nhóm đánh giá tổn thương thận 47

Chương 4: BÀN LUẬN 48

4.1 Đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu 48

4.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu 49

4.1.2 Đặc điểm mức độ nặng của bệnh nhân nghiên cứu 50

4.1.3 Đặc điểm vi sinh 51

4.1.4 Đặc điểm về MIC của Acinetobacter baumannii với colistin 53

4.1.5 Đặc điểm sử dụng kháng sinh 55

4.2 Đánh giá hiệu quả lâm sàng 56

4.2.1 Đánh giá sự biến thiên các chỉ số lâm sàng 57

4.3 Đánh giá hiệu quả lâm sàng theo các nhóm 60

4.4 Đánh giá hiệu quả vi sinh 62

4.5 Các yếu tố liên quan đến thất bại của liều nghiên cứu 65

4.6 Đánh giá tổn thương trên thận 66

4.7 Một số hạn chế của nghiên cứu 68

KẾT LUẬN 69 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

A.baumannii Acinetobacter baumannii

APACHE Acute Physiology and Chronic Health Evaluation

ARDS

BAL

Adult Respiratory Distress Syndrome (Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển)Bronchial Alveolar Lavage: rửa phế quản phế nangCDC

COPD

Centers for Disease Control (Trung tâm kiểm soát bệnh tật)Chronic Obstructive Pulmonary Disease

(Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính)

CI Confidence Interval: độ tin cậy

CPIS Clinical Pulmonary Infection Score

(Bảng điểm lâm sàng viêm phổi)Css Steady state concentration - Nồng độ ở trạng thái ổn định E.coli Escherichia coli

EMA European Medicines Agency - Cơ quan quản lý thuốc châu ÂuFDA Food Drug Administration - Cục Quản lý Thuốc Thực phẩm

MỹFiO2 Fractional of inspired oxygen (Tỷ lệ oxy khí thở vào)

GFR Glomerular filtratio rate - Mức lọc cầu thận

HSTC

ICU

Hồi sức tích cựcIntensive Care Unit KS

VPBV

Kháng sinhViêm phổi bệnh việnMIC Minimum inhibitory concentration - Nồng độ ức chế tối thiểu MUI Triệu đơn vị quốc tế

NSAIDs Thuốc chống viêm không steroid

P/F Ratio of arterial partial pressure of oxygen to FiO2

(Tỷ lệ PaO2 máu động mạch và FiO2)PAE Post antibiotic effect - Tác dụng hậu kháng sinh

PaO2 Partial pressure of oxygen (Áp lực riêng phần Oxy máu động mạch)

Nguy cơ - Tổn thương - Suy - Mất - Bệnh thận giai đoạn cuối SCr Serum creatinine - Creatinin huyết thanh

ƯCMC Ức chế men chuyển angiotensin II

VPLQTM Viêm phổi liên quan đến thở máy

Bảng 2.1 Chế độ liều colistin hiện hành 23

Bảng 2.2 Chế độ liều colistin nghiên cứu 24

Bảng 2.3 Tiêu chí phân loại mức độ tổn thương thận 27

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân nghiên cứu 33

Bảng 3.2 Đặc điểm mức độ nặng của bệnh nhân nghiên cứu 34

Bảng 3.3 Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân nghiên cứu 34

Bảng 3.4 Đặc điểm MIC của bệnh nhân nghiên cứu 35

Bảng 3.5 Đặc điểm dùng colistin của bệnh nhân nghiên cứu 36

Bảng 3.6 Đặc điểm sử dụng kháng sinh phối hợp với colistin của bệnh nhân nghiên cứu 37

Bảng 3.7 Hiệu quả lâm sàng của hai chế độ liều colistin 38

Bảng 3.8 Tỷ lệ bệnh nhân sốt theo các ngày 39

Bảng 3.9 Sự thay đổi CPIS của hai nhóm 39

Bảng 3.10 Sự thay đổi chỉ số PaO2/FiO2 của hai nhóm 40

Bảng 3.11 Sự thay đổi procalcitonin máu của hai nhóm 40

Bảng 3.12 Hiệu quả lâm sàng theo một số đặc điểm lâm sàng 41

Bảng 3.13 Hiệu quả lâm sàng theo một số đặc điểm vi sinh 41

Bảng 3.14 Hiệu quả vi sinh của hai chế độ liều colistin 42

Bảng 3.15 Các yếu tố liên quan đến thất bại điều trị của liều nghiên cứu 43

Bảng 3.16 Đặc điểm chung của nhóm đánh giá tổn thương thận 44

Bảng 3.17 Số bệnh nhân xuất hiện tổn thương thận 45

Bảng 3.18 Đặc điểm tổn thương trên thận của hai nhóm 45

Bảng 3.19 Các yếu tố liên quan đến tổn thương thận của liều hiện hành 46

Bảng 3.20 Các yếu tố liên quan đến tổn thương thận của liều nghiên cứu 47

Bảng 4.1 Tỷ lệ vi khuẩn cấy được tại khoa HSTC 52

Bảng 4.2 Tỷ lệ vi khuẩn cấy được tại Mỹ 53

Bảng 4.3 Tỷ lệ có đáp ứngvề lâm sàng của các nghiên cứu trên thế giới 57

Bảng 4.4 So sánh giá trị của các phương pháp lấy bệnh phẩm đờm của Fàbregas 63

Bảng 4.5 Tỷ lệ có đáp ứng về vi sinh của các nghiên cứu trên thế giới 65

Biểu đồ 3.1 Phân bố nhóm bệnh chính 33Biểu đồ 3.2 Phân bố MIC của Acinetobacter baumannii với colistin 35Biểu đồ 3.3 Sự biến thiên nhiệt độ tất cả bệnh nhân 38

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1.1 Sự phân bố MIC của colistin với Acinetobacter baumannii từ 2012

-2015 20Hình 3.1 Sơ đồ lựa chọn bệnh nhân 32

ĐẶT VẤN ĐỀ

Colistin bắt đầu được đưa vào sử dụng tại bệnh viện Bạch Mai từ năm

2011 Đến tháng 3/2012, Hội đồng Thuốc và Điều trị của bệnh viện đã banhành hướng dẫn sử dụng thuốc Theo đó, thông thường bệnh nhân được sửdụng mức liều trung bình từ 4 - 6 triệu đơn vị natri colistimethat (CMS) mỗi

ngày (liều được tính theo MIC của Acinetobacter baumannii với colistin là

0,25 µg/ml) [1] Năm 2012, nghiên cứu của Nguyễn Gia Bình và cộng sự đãchứng minh chế độ liều này đạt hiệu quả cao trên bệnh nhân nhiễm trùngnặng tại khoa Hồi sức tích cực (HSTC) Ngoài ra, nghiên cứu cũng ghi nhậnthất bại lâm sàng ở các bệnh nhân phân lập được vi khuẩn có nồng độ ức chếtối thiểu (MIC) trên 0,38 µg/ml [2]

Đến cuối năm 2014, cơ quan Quản lý Y tế châu Âu đã cập nhật chế độliều cao colistin với mức liều khuyến cáo trên các bệnh nhân thông thường là

9 triệu đơn vị CMS mỗi ngày Khuyến cáo này được đưa ra dựa trên nhữngcông bố mới về đặc điểm dược động học/dược lực học (PK/PD) của khángsinh colistin và nguy cơ gia tăng đề kháng thuốc [3] Một nghiên cứu tiến cứuphân tích hiệu quả và tổn thương của chế độ liều cao này đã được tiến hànhtại khoa HSTC vào năm 2015 [4] So với nghiên cứu năm 2012, nghiên cứunày không có sự khác biệt đáng kể về tỷ lệ bệnh nhân đạt hiệu quả điều trị(70,5% so với 67,9%) trong khi, tổn thương trên thận xảy ra với tỷ lệ cao hơn(31,8% so với 21,4%) Tuy nhiên, do 2 nghiên cứu được thực hiện ở các thờiđiểm cách xa nhau, trên quần thể bệnh nhân có các đặc điểm khác nhau nênkhông đủ cơ sở để kết luận được chế độ liều nào tối ưu hơn trong thực hànhlâm sàng

Trong khi đó, phân tích dữ liệu vi sinh trên các chủng vi khuẩn

Acinetobacter baumannii, căn nguyên chính gây viêm phổi thở máy phân lập

được tại khoa HSTC, giá trị MIC90 tích lũy từ năm 2012 đến 2015 là0,5µg/ml Dữ liệu phân bố MIC theo thời gian thấy rằng có sự dịch chuyểntăng dần MIC, đặc biệt vào năm 2014 với MIC90 là 0,75µg/ml [4] Việc xuấthiện các tiểu quần thể vi khuẩn giảm nhạy cảm dẫn đến nguy cơ thất bại điềutrị với chế độ liều theo hướng dẫn hiện hành của bệnh viện Tuy nhiên, chế độliều cao lại đi kèm với lo ngại về gia tăng nguy cơ tổn thương trên thận củathuốc [5],[6] Nghiên cứu hồi cứu tổn thương trên thận ở bệnh nhân sử dụngcolistin tại khoa HSTC cũng thấy rằng chế độ liều cao (trên 4mg/kg/ngàycolistin dạng hoạt tính) làm tăng gấp 3,1 lần nguy cơ tổn thương trên thận [7].

Trong bối cảnh như vậy, tìm chế độ liều colistin nhằm đảm bảo hiệuquả điều trị, ngăn ngừa gia tăng đề kháng và cân bằng với nguy cơ tổn thươngtrên thận vẫn đang là câu hỏi lớn trong thực hành lâm sàng Đề tài này đánhgiá hiệu quả của chế độ liều được xây dựng dựa trên công thức tính liều củaGaronzik, tương tự hướng dẫn của bệnh viện, nhưng nồng độ đích được điềuchỉnh với nồng độ Cđích là 2 mg/L, được tính theo MIC của Acinetobacter

baumannii với colistin là 0,5 µg/ml [8], liều nạp tính theo cân nặng bệnh

nhân Mục tiêu nghiên cứu:

1 Đánh giá hiệu quả của hai chế độ liều sử dụng colistin ở bệnh nhân viêm phổi liên quan đến thở máy.

2 Đánh giá độc tính trên thận của hai chế độ liều sử dụng colistin này.

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1 Viêm phổi liên quan thở máy và tình hình đề kháng kháng sinh

1.1.1 Tình hình viêm phổi liên quan thở máy

Viêm phổi liên quan thở máy là tình trạng viêm phổi xảy ra sau đặt ốngnội khí quản thở máy từ 48 giờ trở đi mà trước đó không có biểu hiện triệuchứng và không ủ bệnh tại thời điểm nhập viện [9]

Viêm phổi bệnh viện (VPBV) đứng hàng thứ 2 trong tổng số nhiễmtrùng bệnh viện ở Mỹ, chỉ sau nhiễm khuẩn tiết niệu, nhưng lại là nguyênnhân hàng đầu gây tử vong do nhiễm trùng bệnh viện gây nên Từ 60-80%VPBV là VPLQTM ở nhiều nghiên cứu tại các quốc gia khác nhau Tỷ lệ tửvong thô từ 30%-70% ở bệnh nhân VPBV và 24%-76% ở bệnh nhânVPLQTM, trong đó bệnh nhân tử vong do bệnh lý nguyên nhân nhiều hơn là

do viêm phổi [10] Bệnh nhân VPLQTM nguy cơ tử vong gấp 2-10 lần so vớibệnh nhân không VPLQTM Nghiên cứu của Werarak (năm 2010) thấy rằng

tỷ lệ tử vong do VPBV là 14,4%, bệnh nhân tử vong trong bệnh cảnh nhiễmkhuẩn nặng, sốc nhiễm khuẩn [11] VPBV do vi khuẩn hiếu khí Gram âm tiênlượng xấu hơn so với VPBV do vi khuẩn Gram dương Tỷ lệ tử vong do

Pseudomonas aeruginosa cao hơn từ 70% đến 80% đã được ghi nhận ở một

vài nghiên cứu [12], [13]

Một nghiên cứu thấy rằng VPLQTM kéo dài thời gian thở máy từ

10-30 ngày [14], nghiên cứu khác cũng thấy rằng thời gian nằm tại khoa Hồi sứctích cực của bệnh nhân có VPLQTM trung bình là 21 ngày so với 15 ngày ởnhóm chứng [15] Thêm nữa, thời gian kéo dài trung bình là 20 ngày ở nhómbệnh nhân có VPLQTM so với nhóm chứng khi so sánh ghép cặp, thời gian

thở máy trung bình, thời gian nằm tại khoa Hồi sức tích cực, thời gian nằmviện tương ứng là 12,0; 20,5; và 43,0 ngày đối với bệnh nhân chấn thương cóviêm phổi so với 8,0; 15,0 và 34,0 ngày ở nhóm chứng [16].

Một nghiên cứu tại 16 khoa Hồi sức tích cực ở Canada thấy rằng số bệnhnhân bị VPLQTM là 177/1014 (chiếm 18%), trong đó có 131 chủng vi khuẩnđược phân lập lấy từ bệnh phẩm dịch phế quản bằng phương pháp rửa phếquản phế nang hoặc chổi quét có bảo vệ [17] Nghiên cứu của Cook, thấy rằngtần xuất VPLQTM/ ngày là 3% đối với bệnh nhân thở máy trong 5 ngày đầu,2% từ 6 - 10 ngày tiếp theo và 1% từ ngày 11 [17] Tỷ lệ mắc VPLQTM daođộng từ 5%-67% tùy theo từng nghiên cứu, phương tiện chẩn đoán VPLQTM[10]

Theo Nguyễn Việt Hùng, Nguyễn Gia Bình nghiên cứu tại khoa Hồisức tích cực bệnh viện Bạch Mai từ năm 2006 đến năm 2007 trên 808 bệnhnhân có thời gian điều trị trên 48 giờ, các tác giả nhận thấy có 172 bệnh nhân

bị VPBV chiếm 21,3% và số VPBV/số ngày thở máy là 63,5/1000 [18] Báocáo của Giang Thục Anh (2004), tỷ lệ bệnh nhân VPLQTM chiếm 64,8%trong tổng số nhiễm khuẩn bệnh viện, với tần suất là 41,5/1000 [19] Năm

2004, tại bệnh viện Việt Đức, tác giả Trịnh Văn Đồng gặp 26,8% viêm phổi ởnhững bệnh nhân chấn thương sọ não phải đặt ống nội khí quản thở máy [20].Nguyễn Ngọc Quang nghiên cứu tại khoa Hồi sức tích cực bệnh viện BạchMai trong thời gian từ 2010 đến 2011, nhận thấy tỷ lệ mắc VPLQTM là55,8% với tần suất 46/1000 ngày thở máy [21] Trần Hữu Thông, từ năm

2009 đến năm 2013 tại khoa Cấp Cứu và HSTC bệnh viện Bạch Mai, nghiêncứu trên 153 bệnh nhân, tỷ lệ VPLQTM là 47,7% [22] Mới đây, Hà Sơn Bìnhnghiên cứu trên 315 bệnh nhân từ 2014 đến 2015, tỷ lệ mắc VPLQTM là24,4%, với tần suất 24,8/1000 ngày thở máy [23]

Căn nguyên vi khuẩn gây VPBV, VPLQTM thay đổi tùy thuộc khu vựcđịa lý, thời gian nghiên cứu, đối tượng nghiên cứu, cách lấy bệnh phẩm cóxâm nhập hay không xâm nhập Nhiều nghiên cứu thấy rằng hơn 60% VPBV,VPLQTM là do vi khuẩn hiếu khí Gram âm [13],[15] Các vi khuẩn Gram âm

thường gặp là Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter baumannii, tiếp đến

là Proteus species, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, và Haemophilus

influenzae [26] Tỷ lệ vi khuẩn Gram dương cũng khá cao trong các nghiên cứu

này, với Staphylococcus aureus chiếm khoảng 20% Một nghiên cứu phân tích

tổng hợp sử dụng số liệu từ 31.436 ca VPBV và VPLQTM của chương trìnhgiám sát kháng sinh SENTRY tại 3 khu vực Hoa Kỳ, châu Âu và châu MỹLatinh thấy rằng tuy có những dao động về mức độ thường gặp giữa các khuvực địa lý, nhưng 6 tác nhân vi khuẩn gây VPBV và VPLQTM hay gặp nhất là

Staphylococus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Acinetobacter baumannii và Enterobacter species [27] Ở khu vực

châu Á, số liệu nghiên cứu gần đây từ 10 nước bao gồm Trung quốc, HồngKông, Đài loan, Ấn độ, Malayxia, Pakixtan, Philipin, Singapo, Hàn quốc vàThái lan về căn nguyên vi khuẩn gây VPBV và VPLQTM thấy rằng có hai xu

hướng chính: Acinetobacter baumannii là căn nguyên vi khuẩn gây bệnh đang

nổi trội ở các nước Ấn độ, Malayxia, Pakixtan và Thái Lan Trong khi

Pseudomonas aeruginosa là tác nhân gây VPBV chủ yếu ở Trung quốc và

Philipin [28]

Có nhiều nghiên cứu được tiến hành để xác định căn nguyên gâyVPBV, VPLQTM ở nhiều bệnh viện khác nhau trên cả nước Loại VK thường

gặp nhất gây VPBV và VPLQTM là Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter

baumannii Tại khoa Hồi sức cấp cứu bệnh viện Bạch Mai, nghiên cứu của

Phạm Văn Hiển năm 1996 thấy rằng ở BN thở máy, tỷ lệ trực khuẩn Gram(-)

chiếm 89% trong đó Pseudomonas aeruginosa chiếm 42,8% [24] Năm 1999

theo nghiên cứu của Nguyễn Thị Dụ và cộng sự, vi khuẩn thường gặp nhất ở

bệnh nhân viêm phổi do thở máy là Pseudomonas aeruginosa (91,8%), S.

aureus chiếm 5,4% [25] Một nghiên cứu khác của Giang Thục Anh năm 2004

tiến hành tại khoa Hồi sức tích cực bệnh viện Bạch Mai lại thấy rằng VK gây

VPLQTM chiếm tỷ lệ cao nhất là Acinetobacter baumannii 44%, tiếp đến là

Pseudomonas aeruginosa 21%, các VK khác là Klebsiella pneumoniae 13%, S.aureus 7%[19] Nghiên cứu của Nguyễn Việt Hùng tại khoa Hồi sức tích cực

bệnh viện Bạch Mai năm 2007, vi khuẩn gây VPLQTM chủ yếu là

Acinetobacter baumannii chiếm 41,5% và Pseudomonas aeruginosa chiếm

27,9% [18] Theo nghiên cứu của Nguyễn Ngọc Quang tại khoa Hồi sức tích cực

bệnh viện Bạch Mai năm 2011, vi khuẩn gây VPLQTM là Acinetobacter

baumannii 59%, Klebsiella pneumoniae 17%, Pseudomonas aeruginosa 7%

[21] Trần Hữu Thông nghiên cứu từ năm 2009 đến năm 2013 nhận thấy cănnguyên gây VPLQTM thì vi khuẩn Gram(-) chiếm trên 90% trong đó

Acinetobacter baumannii 49,3%, Klebsiella pneumoniae 15,1%, Pseudomonas aeruginosa 11,0% E.coli 6,9% [22] Gần đây, cũng tại khoa Hồi sức tích cực

bệnh viện Bạch Mai, Hà Sơn Bình nghiên cứu trên 315 bệnh nhân với 77 bệnh

nhân mắc VPLQTM thì vi khuẩn Gram(-) chiếm tới 97%, Acinetobacter

baumannii chiếm 66,18% Pseudomonas aeruginosa chiếm 8,82%, Klebsiella pneumoniae 11,76% Nhận thấy rằng tỷ lệ nhiễm Gram(-) ngày càng tăng, có thể

do tình trạng sử dụng kháng sinh tràn lan tại bệnh viện ở Việt Nam [23]

1.1.2 Chẩn đoán viêm phổi liên quan đến thở máy

1.1.2.1 Các triệu chứng lâm sàng

Chẩn đoán lâm sàng viêm phổi liên quan thở máy trong phần lớn cácnghiên cứu đã công bố đều dựa trên sự biểu hiện của các thông số lâm sàng:tăng hoặc giảm thân nhiệt, thay đổi số lượng và màu sắc của dịch tiết phếquản, thay đổi số lượng bạch cầu trong máu ngoại vi, giảm oxy hóa máu [29],

[30] Tuy nhiên, các dấu hiệu của nhiễm khuẩn như sốt, nhịp tim nhanh, tăngbạch cầu lại không đặc hiệu và có thể xảy ra do nhiều nguyên nhân khác cógia tăng giải phóng cytokine trong máu [31] Các bệnh nhân chấn thương vàngoại khoa, sốt và tăng bạch cầu có thể xuất hiện trong vòng 72 giờ đầunhưng có thể không do nhiễm khuẩn Trong giai đoạn muộn hơn, sốt và tăngbạch cầu có thể do nhiễm khuẩn nhưng cũng có thể do đáp ứng viêm hệ thống(ví dụ: do phân giải tổ chức, vết thương, phù phổi, nhồi máu phổi…) Năm

1994, Meduri nghiên cứu các nguyên nhân sốt ở bệnh nhân đang thông khínhân tạo thấy rằng VPLQTM chỉ chiếm 44% [32]

Thay đổi tính chất đờm mủ trên lâm sàng chỉ có giá trị hạn chế vì hoàntoàn mang tính chủ quan và không phải luôn luôn trong bệnh cảnh này Hơnnữa, tính chất đờm có thể thay đổi khi có viêm xoang, sặc phải dịch dạ dày,hay lây nhiễm do các chất tiết từ phía trên đi qua bóng chèn của ống nội khíquản khi không được bơm căng

Tiêu chuẩn dương tính khi bạch cầu máu ngoại vi trên 10x109/L hoặcdưới 5x109/L Tuy nhiên dấu hiệu này cũng chỉ gặp ở 80% trường hợp viêmphổi [33] Và cũng giống như sốt, bạch cầu có thể tăng nếu bệnh nhân cónhiễm trùng tại các vị trí khác trong cơ thể

Ngược lại, các bệnh nhân có thể trạng suy giảm miễn dịch hoặc đangđược điều trị hóa chất, corticoid, bệnh máu,… Bạch cầu có thể không tăngmặc dù bệnh nhân có nhiễm trùng nặng

Giảm oxy máu cũng là triệu chứng của nhiều bệnh hoặc biến chứngnặng như trong ARDS

phản ứng viêm tại chỗ do nhiễm khuẩn tỏ ra đặc hiệu hơn, đó là hình ảnh khítrong phế quản, thâm nhiễm phế nang, hình ảnh bóng, hang, mờ rãnh liênthuỳ, xẹp phổi và các thâm nhiễm không đối xứng trên nền phổi có tổnthương đối xứng trước đó Tuy nhiên, Helen nghiên cứu đối chiếu chẩn đoánVPLQTM bằng mổ tử thi thấy rằng chỉ có dấu hiệu khí trong phế quản vàthâm nhiễm trong phế nang là có độ nhạy tương đối cao: 83,3% và 87,5%[34] XQ phổi có tỷ lệ âm tính giả cao trong chẩn đoán viêm phổi bệnh viện,

do đó có những vùng rất khó phát hiện bằng phim chụp trước - sau tại giường,

mà khi đó phải nhờ tới vai trò của chụp cắt lớp vi tính Thêm vào đó, có nhiềubệnh lý tại phổi cũng biểu hiện tổn thương giống viêm phổi, bao gồm: phùphổi, nhồi máu phổi, sặc và chảy máu phổi, tổn thương phổi cấp và hội chứngsuy hô hấp cấp tiến triển sẽ làm khó khăn thêm cho việc đánh giá XQ phổi.Điều này dễ đưa ra chẩn đoán nhầm với viêm phổi, đó là lý do đa số tác giảđưa ra là phải có hình ảnh thâm nhiễm mới hoặc kéo dài [34] Nghiên cứu củaMeduri [32] thấy rằng các nguyên nhân trên chiếm tới 25 trong số 45 hìnhảnh tổn thương trên phim XQ

1.1.2.3 Các xét nghiệm vi khuẩn học

Các phương pháp không dùng nội soi

Xét nghiệm bệnh phẩm đờm bằng kính hiển vi và cấy dịch tiết phếquản (định tính) có độ nhạy khá cao, và giúp ích nhiều trong chẩn đoán loạitrừ VPLQTM Nếu nhuộm gram không tìm thấy vi khuẩn, khả năng cóVPLQTM là rất thấp, theo nghiên cứu của Sanchez và cộng sự là dưới 5%[35] Nghiên cứu ở Canada thấy rằng nhóm bệnh nhân VPLQTM được điềutrị dựa trên phương pháp nuôi cấy định tính dịch tiết phế quản có tỷ lệ tử vongtương tự nhóm điều trị dựa trên kết quả nuôi cấy định lượng dịch soi phế quản[36] Nghiên cứu của Berton cũng thấy rằng không có sự khác biệt về tỷ lệ tửvong cũng như thời gian nằm khoa Hồi sức tích cực giữa hai nhóm VPLQTM

được chẩn đoán bằng phương pháp cấy định tính và định lượng [37] Tuynhiên, hạn chế của xét nghiệm này là tỷ lệ dương tính giả cao Việc tìm thấymầm bệnh trong đờm không có nghĩa là đã có viêm phổi bệnh viện, trừ một

số trường hợp đặc biệt như Legionella Bệnh nhân thông khí nhân tạo luôn cómột tỷ lệ cao các trực khuẩn Gram âm cư trú ở đường hô hấp, và chỉ cókhoảng một phần ba trong số đó được chẩn đoán VPLQTM [38] Một trongnhững hạn chế của xét nghiệm này là nhiều trường hợp không xác định chínhxác “thủ phạm” gây VPLQTM do bệnh phẩm bị tạp nhiễm, đánh lạc hướngbác sỹ lâm sàng, dẫn đến việc lựa chọn kháng sinh không thích hợp

Kỹ thuật cấy định lượng dịch hút từ ống nội khí quản có thể khắc phụcđược tính đặc hiệu thấp của xét nghiệm định tính [35],[36],[37] Trong mộtnghiên cứu, khi sử dụng phương pháp cấy định lượng dịch hút từ nội khíquản với điểm cutoff là 106cfu/ml so sánh với kỹ thuật lấy bệnh phẩm bằngchổi quét có bảo vệ, phương pháp này có độ nhạy cao hơn 82% so với 64%

và độ đặc hiệu thấp hơn 83% so với 96% [36] Tuy nhiên, một số tác giảkhác cho rằng khi cấy định lượng dịch hút từ nội khí quản, loại vi khuẩn tìmthấy có thể chỉ hiện diện ở khí quản chứ không thực sự là vi khuẩn gâyVPLQTM [10] Trong một nghiên cứu so sánh giữa phương pháp cấy địnhlượng dịch hút từ nội khí quản với cấy dịch phổi qua giải phẫu tử thi sau khibệnh nhân tử vong, thấy rằng chỉ có 53% vi khuẩn có số lượng > 107cfu/mlgiống với vi khuẩn cấy được từ phổi bệnh nhân sau khi giải phẫu tử thi sau

đó [38] Vì vậy, phương pháp cấy định lượng dịch hút từ nội khí quản chỉđược sử dụng ở những nơi không có phương tiện nội soi phế quản với ba lý

do chính Thứ nhất, không thể xác định điểm cắt (điểm cutoff) là 106 cfu/ml

là chính xác Thứ hai, khi số lượng vi khuẩn cấy được thấp hơn 106 cfu/ml,

độ đặc hiệu sẽ rất thấp Cuối cùng, sử dụng liệu pháp kháng sinh dựa vào kếtquả vi khuẩn cấy được nhiều khi không cần thiết hoặc điều trị kháng sinhphổ rộng quá mức thông thường [10]

Kỹ thuật lấy mẫu bệnh phẩm ở đoạn xa của đường hô hấp: lấy dịch tiết

từ đoạn xa của đường hô hấp để nuôi cấy có thể bằng nội soi hoặc lấy “mù”bằng 1 ống dài hai nòng có nút bảo vệ ở đầu xa vào đến tận cây phế quản Cónhiều nghiên cứu sử dụng kỹ thuật lấy bệnh phẩm từ đường hô hấp dưới bằngdụng cụ này [39] Kỹ thuật này cho độ nhạy và độ đặc hiệu khá cao Nghiêncứu của Pham LH và cộng sự [39] thấy rằng bệnh phẩm lấy bằng phươngpháp này cho kết quả tương tự với kỹ thuật chổi quét có bảo vệ (protectedspeccimen brush - PSB) là 74% Thuận lợi của kỹ thuật này là ít xâm lấn,không cần nội soi, giá rẻ, ít ảnh hưởng trao đổi khí, có thể sử dụng đối với cácống nội khí quản nhỏ Điểm hạn chế của kỹ thuật này là mẫu bệnh phẩm dolấy “mù” nên có thể không đưa vào đúng thùy phổi tổn thương, đặc biệt khiviêm phổi xuất hiện ở phổi trái [40],[41] Nghiên cứu của Rouby và cộng sựthấy rằng, có tới 95% ống hút được đưa vào phổi phải trong đó 86% nằm ởthùy dưới, đó cũng là vị trí thường gặp VPLQTM [42]

Các phương pháp có dùng nội soi phế quản

Mẫu bệnh phẩm được lấy từ đường hô hấp dưới qua một ống thông đưavào nhờ nội soi phế quản, tránh được lây nhiễm các vi khuẩn cư trú ở đường

hô hấp trên và trong ống nội khí quản Nhờ nội soi, có thể hướng tới vị trí tổnthương nghi ngờ trên phim XQ để lấy bệnh phẩm [43],[44]

Hiện nay, phương pháp lấy mẫu bệnh phẩm bằng chổi quét có bảo vệ(protected speccimen brush - PSB) và rửa phế quản phế nang (broncialalveolar lavage-BAL) được áp dụng rộng rãi và được coi như tiêu chuẩn vàng

để chẩn đoán VPLQTM [45]

Kỹ thuật lấy bệnh phẩm bằng chổi quét có bảo vệ (PSB): kỹ thuật đượctiến hành thông qua nội soi phế quản, đưa chổi quét có bảo vệ vào tận vị trítổn thương để lấy bệnh phẩm Đây là kỹ thuật có độ chính xác cao để chẩnđoán VPLQTM Trong một nghiên cứu phân tích gộp từ 18 nghiên cứu khác

nhau trên 795 bệnh nhân nằm tại khoa Hồi sức cấp cứu, độ chính xác của kỹthuật này trong chẩn đoán VPLQTM là 89% đối với độ nhạy, và độ đặc hiệu

là 94% [10] Xét nghiệm được coi là dương tính nếu vi sinh vật phát triển với

103 khuẩn lạc (cfu)/ml hoặc hơn

Kỹ thuật rửa phế quản phế nang (BAL): kỹ thuật được tiến hành thôngqua nội soi phế quản ống mềm, bơm rửa phế quản phế nang bằng dung dịchnước muối sinh lý, sau đó lấy mẫu làm xét nghiệm Kỹ thuật này có độ chínhxác tương tự kỹ thuật PSB trong chẩn đoán VPLQTM [46] Xét nghiệm đượccoi là dương tính nếu vi sinh vật phát triển và mọc với 104 khuẩn lạc (cfu)/mlhoặc hơn với độ nhạy 91% và độ đặc hiệu 78% [46]

Các triệu chứng lâm sàng đứng riêng lẻ thường không có độ tin cậy đểchẩn đoán viêm phổi liên quan thở máy, có độ nhạy cao nhưng độ đặc hiệuthấp [47] Năm 1991, Pugin và cộng sự [47] lần đầu tiên đề nghị xác địnhVPLQTM bằng cách cho điểm theo bảng điểm viêm phổi Bảng này được tácgiả xây dựng dựa trên sự kết hợp các thông số trên lâm sàng: nhiệt độ, sốlượng bạch cầu trong máu ngoại vi, số lượng và tính chất dịch tiết phế quản,tình trạng ôxy hoá máu (PaO2/FiO2) hình ảnh tổn thương trên phim chụp XQphổi và bán định lượng vi khuẩn trong dịch tiết phế quản Giá trị của bảngđiểm dao động từ 0 đến 12 điểm Tác giả thấy rằng điểm viêm phổi > 6 là cónguy cơ cao về viêm phổi với độ nhạy 93% và độ đặc hiệu là 100%, ở nghiêncứu này với 28 bệnh nhân thở máy kéo dài đã thấy rằng mối liên quan chặtchẽ (r = 0,84; p < 0,0001) giữa điểm lâm sàng và các mẫu nuôi cấy vi khuẩn

Hiện nay, bảng điểm viêm phổi được khuyến cáo như là phương tiệnchẩn đoán lâm sàng VPLQTM và đã được sử dụng rộng rãi trong cả thựchành cũng như trong các thử nghiệm lâm sàng [9]

Năm 2005, tác giả Vũ Hải Vinh [48] khi sử dụng bảng điểm viêm phổi

có sửa đổi của Pugin để đánh giá tình trạng viêm phổi do thở máy tại khoa A9bệnh viện bệnh viện Bạch Mai đã thấy rằng tại thời điểm VPLQTM, điểm

viêm phổi đã đạt giá trị cao (6,8 ± 0,9) và không có sự khác biệt khi so sánhgiữa nhóm sống và nhóm tử vong.

là hiện tượng có biểu hiện đề kháng nhưng bản chất không phải do di truyền

Đề kháng thật có hai loại là đề kháng tự nhiên và đề kháng mắc phải Đềkháng tự nhiên khi vi khuẩn bản chất không chịu tác dụng của một số loạikháng sinh nhất định Đề kháng mắc phải xảy ra do một biến cố di truyền nhưđột biến hoặc nhận được gen đề kháng để một vi khuẩn chuyển từ nhạy cảmtrở thành có đề kháng với kháng sinh [4]

Ở Việt Nam, nhiều nghiên cứu trong nước về kháng kháng sinh, đã chỉ

ra mức độ kháng kháng sinh trong bệnh viện của nhiều loại vi khuẩn khácnhau đã ở mức độ cao và đáng báo động

Acinetobacter baumannii là vi khuẩn Gram âm, không lên men, sống ưu

thế trong môi trường nước Acinetobacter baumannii là chủng vi khuẩn hàng

đầu gây viêm phổi liên quan đến thở máy Trong một nghiên cứu tại khoa Vi

sinh bệnh viện Bạch Mai Acinetobacter baumannii gây VPBV và VPLQTM

kháng với β-lactam, carbapenems, sulbactam, fluoroquinolones vàaminoglycoside với tỷ lệ rất cao, trên 50% chỉ còn nhạy tốt với polymyxins và

tigecyline Tại khoa Hồi sức tích cực bệnh viện Bạch Mai Acinetobacter

baumannii kháng kháng sinh trở thành vấn đề nghiêm trọng: đề kháng hoàn

toàn với các kháng sinh nhóm carbapenem, 100% nhạy với colistin [23] Nhiều

nghiên cứu đã đi sâu giải thích tại sao Acinetobacter baumannii lại có khả năng

kháng thuốc nhanh đến vậy Các giả thiết cho rằng chính nhờ có sự di truyềngene đa kháng kháng sinh qua plasmid nên tốc độ di truyền nhanh vì có thể đột

biến chỉ qua một thế hệ sinh sản, do vậy chỉ sau 2-3 năm Acinetobacter

baumannii đã có thể kháng toàn bộ với loại thuốc mà chúng đã nhạy hoàn toàn

trước đây

Trực khuẩn mủ xanh (Pseudomonas aeruginosa) là vi khuẩn bắt màu

Gram âm, có hình dạng thẳng hoặc hơi cong với một lông duy nhất ở mộtđầu, kích thước rộng 0,5 đến 1µm, chiều dài 1,5- 3 nm Tỷ lệ gặp vi khuẩn đakháng thuốc tăng dần qua từng năm Nghiên cứu của Nguyễn Việt Hùng năm

2007 tại khoa HSTC bệnh viện Bạch Mai thấy tỷ lệ kháng với ceftazidime,ciprofloxacin và amikacin hơn 40%, đối với imipenem và piperacillin-tazobactam là 25,7% và 26,1% [18] Mới đây nhất, nghiên cứu Hà Sơn Bình

nghiên cứu năm 2015 tại khoa HSTC thấy Pseudomonas aeruginosa kháng

với ceftazidime, ciprofloxacin và amikacin 50-60% , với imipenem chỉ cònnhạy 37,5% và meropenem là 50% [23]

Klebsiella pneumoniae có hình trực khuẩn ngắn, bắt màu đậm ở hai cực,

vi khuẩn này có nhiều hình thể, có khi như cầu khuẩn, có khi lại hình dài, có vỏ,không di động, không sinh nha bào Năm 2004, nghiên cứu của Giang Thục Anh

tại khoa HSTC bệnh viện Bạch Mai thấy Klebsiella pneumoniae nhạy hoàn toàn

với nhóm carbapenem, nhạy 44,1 % với piperacillin-tazobactam, kháng 80% với

ceftazidime [19] Đến năm 2015, Klebsiella pneumoniae chỉ còn nhạy với

70-85% với carbarpenem, 21,4% với piperacillin-tazobactam và đã kháng hoàn toànvới ceftazidime [23] Vi khuẩn Klebsiella spp đa kháng thuốc ở bệnh việnthường do các chủng có khả năng sinh β-lactamse

1.2 Đặc điểm dược lý và các nghiên cứu về colistin

Colistin là kháng sinh thuộc nhóm polymixin phát hiện đầu tiên năm

1940, được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn gram âm khó trị, và

bị cấm sử dụng từ năm 1970 do xuất hiện sớm tổn thương trên thận và thầnkinh sau khi dùng thuốc đường tĩnh mạch, với sự thay thế của kháng sinhkhác có hiệu quả và ít độc hơn (như aminoglycoside ) Nhóm thuốc này chỉ

được sử dụng lại gần đây với vai trò là vũ khí cuối cùng trong điều trị nhiễmkhuẩn do vi khuẩn gram âm đa kháng do không có kháng sinh mới để lựachọn trong khi nhóm thuốc này vẫn giữ được hoạt tính diệt khuẩn tốt

Chính việc sử dụng không liên tục khiến cho những hiểu biết về dượclực và dược động học của thuốc rất giới hạn, kiến thức về liều tối ưu cũng nhưtổn thương thận chưa xác định rõ ràng, làm tăng nguy cơ xuất hiện sự đềkháng kháng sinh [49]

1.2.1 Cơ chế tác dụng của thuốc

Polymixine là nhóm kháng sinh có cấu trúc đại phân tử lưỡng cực vừa

ưa nước vừa ưa lipid Để dùng đường tiêm, colistin được sử dụng ở dạng tiềnthuốc natri colistin methanesulfonat không có hoạt tính hay còn gọi là natricolistimethat (CMS) Ở pH sinh lý, colistin mang điện tích dương trong khi

đó CMS mang điện tích âm Cấu trúc hóa học quyết định đặc tính diệt khuẩncủa thuốc

Màng tế bào vi khuẩn Gram âm được cấu tạo bới lớp phospholipid bêntrong và bên ngoài gồm lipopolysaccharid (LPS), protein và phospholipid.Lipid A là thành phần quan trọng nhất của LPS có vai trò giữ chặt các chuốiacyl béo ở bên trong nhờ đặc tính thân lipid, giúp ổn định toàn bộ cấu trúcmàng ngoài tế bào vi khuẩn Một số cation hóa trị 2 như Ca2+ và Mg2+ giữ vaitrò là cầu nối giữa các phân tử LPS cạnh nhau[61-50]

Cơ chế tác dụng chính xác của colistin còn đang tranh cãi, có thể liênquan đến nhiều đích khác nhau của tế bào vi khuẩn Nhưng cơ chế được đồngthuận nhất hiện nay liên quan đến ly giải màng tế bào

Ở pH sinh lý, nhóm cation của thuốc gắn tĩnh điện với nhóm phosphatmang điện tích âm trong thành phần lipid A, thay thế các cation hóa trị 2 như

Ca2+ và Mg2+ Đồng thời phần đầu tận ưa lipid sẽ chèn vào trong thành phầnlipid của màng ngoài tế bào vi khuẩn Kết quả là làm gián đoạn liên kết giữa

các LPS để polymyxin dễ dàng thấm qua màng ngoài tế bào, sau đó tiếp tụcphá vỡ lớp phospholipid kép ở màng trong dẫn đến màng tế bào bị ly giải vàgây chết tế bào.

1.2.2 Đặc điểm dược động và dược lực học

Polymyxin có cấu trúc phân tử lipopeptid lớn, khó hấp thu qua đườngtiêu hóa nên thường phải sử dụng đường tiêm dưới dạng tiền thuốc CMSkhông có hoạt tính CMS không ổn định, bị thủy phân từng phần trong huyếttương thành các dẫn chất sulfomethyl hóa, có thể tạo ra ít nhất 32 sản phẩmthủy phân, trong đó có colistin Sau khi tiêm tĩnh mạch CMS, dưới 25% thủyphân thành colistin - là dạng có hoạt tính kháng khuẩn, khoảng 60% liều CMSđược thải trừ nguyên vẹn qua thận Ngược với CMS, colistin chủ yếu đượcthải trừ bằng các con đường ngoài thận, chỉ có 1% thải trừ qua nước tiểu dophần lớn thuốc được tái hấp thu ở ống thận

Nghiên cứu dược động học của Plachouras và cộng sự trên bệnh nhânnặng không có suy thận, được dùng 3 triệu đơn vị CMS mỗi 8 giờ thấy rằng,sau khi tiêm tĩnh mạch liều đầu tiên, nồng độ CMS đạt đỉnh nhanh trong khinồng độ colistin là rất thấp Thời gian bán thải của CMS và colistin lần lượt là2,2 và 14,4 giờ Hệ quả là bệnh nhân chỉ đạt được nồng độ colistin ở trạngthái cân bằng (Css) là 2,3μg/ml sau 3 ngày dùng thuốc Kết quả nghiên cứug/ml sau 3 ngày dùng thuốc Kết quả nghiên cứunày đã đặt ra vấn đề cần phải sử dụng liều tải (loading dose) trong chiến lượcđưa liều colistin [51]

Colistin liên kết protein huyết tương cao, khoảng trên 50% CMS vàcolistin có thể tích phân bố nhỏ, tương ứng là 0,17 L/kg và 0,19 L/kg [67].Colistin thấm rất kém vào nhu mô phổi, khoang màng phổi, dịch màng tim vàdịch não tủy [52] Nồng độ trong dịch não tủy chỉ đạt dưới 5% so với nồng độtrong huyết tương [53]

Các chỉ số dược động học/dược lực học (PK/PD) dự đoán khả năng diệtkhuẩn của colistin cũng được nghiên cứu trong những năm gần đây Nghiên

cứu của Bergen trên 3 chủng Pseudomonas aeruginosa đa kháng thấy rằng

trong 3 chỉ số fCmax/MIC, fT> MIC và fAUC/MIC, khả năng diệt khuẩn có

tương quan tốt nhất với chỉ số fAUC/MIC [8] Nghiên cứu của Cheah trên các

chủng Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter baumannii khẳng định

fAUC/MIC là chỉ số dự báo khả năng diệt khuẩn tốt nhất [3]

1.2.3 Khả năng đề kháng của vi khuẩn

Kháng colistin có thể xảy ra cả với những chủng nhạy cảm ban đầu vớithuốc Số liệu trong thời gian gần đây thấy rằng tính kháng thuốc đã được xác

định ở nhiều vi khuẩn Gram âm, trong đó Acinetobacter baumannii là phổ biến nhất, tiếp theo là Klebsiella pneumonia và Pseudomonas aeruginosa.

Một nghiên cứu năm 2009 tiến hành lấy mẫu ở vùng Tây Thái Bình Dương

có 1/30 mẫu kháng với colistin (3,3%) và 7/30 mẫu dị kháng colistin (23%)thấy rằng tỷ lệ kháng thuốc cũng như xuất hiện của các chủng dị kháng [54]

Nghiên cứu chỉ ra tình trạng kháng colistin của Pseudomonas aeruginosa

được ghi nhận chủ yếu trên bệnh nhân xơ nang được tiến hành trên 23 mẫuphân lập từ những bệnh nhân mắc bệnh xơ nang thấy rằng 11 chủng kháng vớicolistin với MIC tăng đến 128 mg/L [55] Gần đây nhất, nghiên cứu tại miềnnam Hàn Quốc và Australia đã chỉ ra sự kháng colitin với chủng vi khuẩn

Klebsiella pneumoniae lần lượt là 6,8% (15/221 mẫu phân lập) [56] và 27,3%

(6/22 mẫu phân lập) [57]

Vi khuẩn có thể sử dụng rất nhiều cách thức khác nhau để chống lại tácdụng của kháng sinh Mặc dù cơ chế đề kháng colistin chưa rõ ràng, đề khángvới colistin bằng nhiều cơ chế phân tử khác nhau đã được xác định trên cácchủng vi khuẩn phân lập từ lâm sàng Các cơ chế này bao gồm: thay đổi cấutrúc LPS, tạo ra các bơm đẩy kháng sinh, sản xuất dư thừa polysaccharid vỏ,thay đổi protein màng ngoài và mặc dù cơ chế enzym chưa biết đến nhưng

cũng đã có báo cáo trên chủng B.polymyxa có khả năng tiết colistinase [58].

Như đã trình bày ở trên, bước đầu tiên để colistin tác động trên các chủng vikhuẩn Gram âm là tương tác tĩnh điện giữa phần mang điện tích dương củathuốc và điện tích âm của nhóm phosphat trên lipid A Do vậy, nhiều vi khuẩn

đề kháng thuốc bằng cách thay đổi lipid A để ngăn cản tương tác tĩnh điện này

1.2.4 Tác dụng không mong muốn của colistin

Tổn thương thận và thần kinh là các phản ứng bất lợi thường gặp củacolistin Một số tác dụng không mong muốn khác ít gặp hơn của colistin baogồm các phản ứng dị ứng (phát ban, nổi mề đay, ngứa toàn thân), đau tại vị trítiêm, tổn thương trên thính giác và sốt do thuốc [59]

Tổn thương trên thần kinh của colistin phụ thuộc liều và có thể hồiphục, thường xuất hiện trong vòng 5 ngày sau khi bắt đầu dùng thuốc Cơ chếgây độc được giải thích là do thuốc ức chế tác dụng của acetylcholin tại khớpnối thần kinh cơ, tăng khử cực, làm giảm canxi và gây giải phóng histamin,tuy nhiên cơ chế đầy đủ vẫn còn chưa được sáng tỏ Biểu hiện tổn thương trênthần kinh gồm có: yếu cơ, liệt mặt và ngoại vi, liệt cơ mắt, khó nuốt, mất điềuvận, điếc một phần, sụp mí mắt, nhìn mờ, hoa mắt, lẫn lộn, ảo giác, co giật vàhiếm khi ức chế thần kinh cơ gây liệt cơ hô hấp Tần suất tổn thương thầnkinh thấp hơn so với tổn thương thận, thường gặp nhiều nhất là liệt với tầnsuất từ 7,3% đến 27% [59],[60]

Tổn thương thận là tác dụng không mong muốn đáng lo ngại nhất khiđiều trị bằng colistin Tần suất gặp tổn thương thận được báo cáo rất khácnhau trong các nghiên cứu, dao động từ 0% đến 76,1% Tổn thương thận biểu

hiện bởi giảm thải trừ creatinin, có thể có protein niệu, trụ niệu và thiểu niệu[61] Sau khi lọc qua cầu thận, colistin được tái hấp thu rất nhiều ở ống thận(> 80%) và được thải trừ qua con đường ngoài thận Cơ chế chủ yếu gây tổnthương thận của colistin cũng được giải thích liên quan đến cấu trúc aciddiaminobutyric và phần đuôi acid béo với tác động tương tự như trên vikhuẩn Cụ thể là, colistin làm tăng tính thấm tế bào biểu mô ống thận, gây rò

rỉ các cation, anion và nước dẫn đến tế bào bị phồng lên và ly giải Tuy nhiên,

cơ chế tích lũy thuốc trong tế bào thận cho đến nay vẫn chưa được rõ ràng.Các nghiên cứu in vitro thấy rằng, thuốc tập trung trong vỏ thận, chủ yếu là ởống lượn gần, bởi sự tóm bắt chọn lọc thuốc thông qua thụ thể megalin ở diềmbàn chải và hệ vận chuyển polypeptid và cation hữu cơ tại đây [62] Hiện nay,quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis) và hoại tử (necrosis) đượcxem là cơ chế chính liên quan đến tổn thương thận của colistin Sau khi đượchấp thu vào ống thận, colistin làm giảm hoạt tính của hệ thống chống oxy hóa(bao gồm catalase, superoxid dismutase và glutathione), gây rối loạn ty thể,làm tăng các yếu tố gây chết tế bào theo chương trình, giải phóng cytochrom c

và sinh các gốc oxy hoạt động, cuối cùng dẫn đến chết tế bào và hoại tử

1.2.5 Sử dụng colistin trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram (-) đa kháng

Colistin bắt đầu được đưa vào sử dụng tại bệnh viện Bạch Mai từ năm

2011 Đến tháng 3/2012, Hội đồng Thuốc và Điều trị của bệnh viện đã banhành hướng dẫn sử dụng thuốc Với chế độ liều thấp, liều sử dụng cho bệnhnhân được tính theo chế độ liều của Garonzik với MIC của Acinetobacterbaumannii là 0,25 µg/ml Khi đó liều nạp được tính theo cân nặng của bệnhnhân, và liều duy trì dựa trên mức lọc cầu thận Thông thường bệnh nhânđược sử dụng mức liều trung bình từ 4 - 6 triệu đơn vị natri colistimethat

(CMS) mỗi ngày [1] Năm 2013, nghiên cứu của Nguyễn Gia Bình và cộng sự

đã chứng minh chế độ liều này đạt hiệu quả cao trên bệnh nhân nhiễm trùngnặng tại khoa Hồi sức tích cực Ngoài ra, nghiên cứu cũng ghi nhận thất bạilâm sàng ở các bệnh nhân phân lập được vi khuẩn có nồng độ ức chế tối thiểu(MIC) trên 0,38 µg/ml [2]

Dựa trên khuyến cáo về chế độ liều của cơ quan quản lý y tế Châu Âu(EMA) và cơ quan quản lý thuốc và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), gần đây đã

có nhiều nghiên cứu lâm sàng áp dụng chế độ liều cao của colistin nhằm đánhgiá hiệu quả điều trị cũng như tổn thương trên thận của tiếp cận này Dafino

và cộng sự tiến hành nghiên cứu tiến cứu trên 28 bệnh nhân nhiễm khuẩnGram âm đa kháng với chế độ liều nạp ban đầu là 9 MUI và liều duy trì là 9MUI chia hai lần hàng ngày cho kết quả điều trị tỷ lệ khỏi lâm sàng là 23trường hợp chiếm 82,1% và tỷ lệ tổn thương trên thận là 17,8% [63] Mộtnghiên cứu hồi cứu của Vicari và cộng sự trên 76 bệnh nhân chỉ ra rằng liềucao colistin có tương quan với tỷ lệ có đáp ứng vi sinh và liều cao colistincũng cho tỷ lệ sống sót vào ngày thứ 7, ngày thứ 28 cao hơn một cách có ýnghĩa [64] Tương tự, nghiên cứu của Pornpan Koomachai và cộng sự dùngđơn liều colistin truyền tĩnh mạch 150 mg CBA (400 mg CMS hoặc 5 MUI)thấy rằng tỷ lệ đáp ứng lâm sàng là 80,8% và đáp ứng vi sinh là 94,9% [65].Ahlem Trifi và cộng sự thực hiện trên hai nhóm bệnh nhân sử dụng hai mứcliều là 9 MUI và 6 MUI cho kết quả nhóm bệnh nhân sử dụng mức liều cao có

tỷ lệ khỏi bệnh là 63% trong khi nhóm bệnh nhân sử dụng mức liều 6 MUI thì

tỷ lệ khỏi bệnh chỉ đạt khoảng 41,3% và sự khác biệt là có ý nghĩa thống kê[66] Yilmaz và cộng sự khi đánh giá hiệu quả lâm sàng và vi sinh trên 24bệnh nhân nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng với liều colistin ở mức thấp hơn(dao động từ 3 MUI đến 6 MUI) cho kết quả tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và vi sinhtương ứng là 70,8% và 62,5% [67] Nghiên cứu của Gabrielle và cộng sự [68]trên 127 bệnh nhân được chia làm hai nhóm dùng colistin liều cao và liều thấpcũng thấy rằng liều cao có liên quan đến đáp ứng lâm sàng ngày thứ 7 và

thành công về vi sinh Như vậy, các nghiên cứu gần đây bên cạnh việc ủng hộ

sự quay lại trong điều trị của colistin thì cũng đã khẳng định một chế độ liềucao hơn so với các hướng dẫn kinh điển trước đây là cần thiết

Tại Việt Nam, một nghiên cứu tại khoa Hồi sức tích cực bệnh việnBạch Mai, tác giả Bùi Thị Hảo đã ghi nhận trên 44 bệnh nhân dùng colistinliều cao Liều nạp 9 MUI (không tính theo cân nặng bệnh nhân) và liều duy trìtính dựa trên mức lọc cầu thận Kết quả nghiên cứu thấy rằng, đáp ứng cả trênlâm sàng và vi sinh đều đạt 70,5% Hiệu quả này không khác biệt nhiều so vớinghiên cứu năm 2015 của Nguyễn Gia Bình (đáp ứng lâm sàng và vi sinhtương ứng là 68% và 62,5%) Trong khi đó, tác động trên thận lại cao hơnđáng kể (31,8% so với 21,4%)

Trong khi đó, phân tích dữ liệu vi sinh trên các chủng vi khuẩn

Acinetobacter baumannii, căn nguyên chính gây viêm phổi thở máy phân lập

được tại khoa HSTC, Sự phân bố MIC của Acinetobacter baumannii có sự thay đổi rõ rệt qua các năm, MIC của Acinetobacter baumannii có xu hướng

chuyển dịch sang phải đồ thị từ 2012 - 2014 Đến năm 2015, sự phân bố MICxuất hiện giao thoa trung gian giữa hai nồng độ MIC là 0,25 µg/ml và 0,50µg/ml Việc xuất hiện các tiểu quần thể vi khuẩn giảm nhạy cảm dẫn đếnnguy cơ thất bại điều trị với chế độ liều theo hướng dẫn hiện hành của bệnhviện Tuy nhiên, chế độ liều cao không cá thể hóa cho từng bệnh nhân, đi kèmvới lo ngại về gia tăng nguy cơ tổn thương trên thận của thuốc [5],[6] Nghiêncứu hồi cứu tổn thương trên thận ở bệnh nhân sử dụng colistin tại khoa HSTCcũng thấy rằng chế độ liều cao (trên 4 mg/kg/ngày colistin dạng hoạt tính)làm tăng gấp 3,1 lần nguy cơ tổn thương trên thận [7]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn lựu chọn: bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu phải thỏa

mãn đầy đủ các điều kiện sau:

- Bệnh nhân được chẩn đoán VPLQTM theo tiêu chuẩn của IDSA 2016 [59]:

o Đặt ống nội khí quản và thở máy ≥ 48h

o X-quang phổi: hình ảnh thâm nhiễm mới hoặc kéo dài trên 48h

o Giảm oxy máu (PaO2/FiO2 < 300)

o Có 2 trong số 3 tiêu chí:

 Nhiệt độ > 37,8°C

 Số lượng bạch cầu > 10 x 109/L hoặc < 4 x 109/L

 Tăng tiết dịch hoặc đờm mủ

- Có chỉ định dùng colistin:

o Điều trị đặc hiệu: cấy ra vi khuẩn chỉ nhạy cảm với colistin.

o Điều trị kinh nghiệm: VPLQTM muộn (tình trạng viêm phổi xảy rasau khi đặt ống NKQ và thở máy ≥ 5 ngày)

- Bệnh nhân dùng colistin không đủ 72h, hoặc thay đổi liều trong vòng 72h

- Tiêu chuẩn loại trừ đánh giá mục tiêu 2:

o Bệnh nhân lọc máu không do nguyên nhân suy thận

o Bệnh nhân suy thận cấp trước khi sử dụng colistin.

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

- Nghiên cứu lâm sàng có can thiệp tại khoa Hồi sức tích cực - Bệnh việnBạch Mai từ tháng 9/2016 đến 8/2017

- Các bệnh nhân vào nghiên cứu được phân ngẫu nhiên vào 2 nhóm:nhóm A sử dụng colistin chế độ liều hiện hành và nhóm B sử dụng chế

độ liều nghiên cứu

- Chia nhóm ngẫu nhiên bằng phần mềm thống kê y học R

- Cỡ mẫu thuận tiện

- Chế độ liều colistin hiện hành:

Theo hướng dẫn sử dụng của bệnh viện gồm có 1 liều nạp và liều duytrì được bắt đầu sau 24 giờ dùng liều nạp Liều nạp và liều duy trì được tínhtheo bảng 2.1

Bảng 2.1 Chế độ liều colistin hiện hành.

LIỀU NẠP TÍNH THEO CÂN NẶNG

MLCT: 30 - 50ml/phút 1.5 MUI mỗi 12 giờ

MLCT: 50 - 70 ml/phút 2 MUI mỗi 12 giờ

MLCT: 70 - 90ml/phút 2.5 MUI mỗi 12 giờ

MLCT: > 90ml/phút 2 MUI mỗi 8 giờ

Lọc máu ngắt quãng (HD) 2 MUI mỗi 24 giờ

Lọc máu liên tục (CVVH) 2 MUI mỗi 8 giờ

- Chế độ liều nghiên cứu:

Liều nghiên cứu gồm có 1 liều nạp và liều duy trì được bắt đầu sau 24giờ dùng liều nạp như bảng 2.2

Bảng 2.2 Chế độ liều colistin nghiên cứu

LIỀU NẠP TÍNH THEO CÂN NẶNG

MLCT: từ 15 - 30ml/phút 2 MUI mỗi 12 giờ

MLCT: từ 30 - 50ml/phút 3 MUI mỗi 12 giờ

MLCT: từ 50 - 80ml/phút 4 MUI mỗi 12 giờ

MLCT: >80ml/phút 3 MUI mỗi 8 giờ

Lọc máu ngắt quãng (HD) 2 MUI mỗi 24 giờ,

bổ sung 1 MUI sau lọc

Lọc máu liên tục(CVVH) 3MUI mỗi 8 giờ

2.2.2 Quy trình nghiên cứu

2.2.2.1 Chọn bệnh nhân nghiên cứu

Các bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chọn bệnh nhân nghiên cứu tiến hành thuthập số liệu

2.2.2.2 Quy trình thu thập số liệu

Ngày 0 (N0) là ngày đầu tiên bệnh nhân được bắt đầu dùng colistin.

Trước khi sử dụng colistin, các bệnh nhân nghiên cứu được lấy dịchphế quản qua nội khí quản hoặc nội soi phế quản làm xét nghiệm

Ghi nhận các thông tin về đặc điểm bệnh nhân qua các thang điểm đánhgiá: SOFA, APACHE II, CPIS, chụp X-Quang (CT ngực), đặc điểm vi sinh,thông tin bệnh lý mắc kèm và các tình trạng khác của bệnh nhân vào phiếutheo dõi

Ngày 1 đến ngày 6 (N1 - N6)

Chỉnh liều phù hợp theo chế độ liều trong nghiên cứu khi có sự thay đổi

về chức năng thận của bệnh nhân Tiếp tục ghi nhận các thông số lâm sàng vàcận lâm sàng của bệnh nhân vào phiếu theo dõi theo mẫu

Ngày 8 đến khi bệnh nhân ra viện, xin về hoặc tử vong

Tiếp tục theo dõi chức năng thận bệnh nhân 1-3 ngày và ghi nhận cácthông số của bệnh nhân vào phiếu theo dõi: CPIS, cấy bệnh phẩm, chụp X-Quang (CT) trước khi kết thúc dùng kháng sinh colistin

Cấy lại bệnh phẩm sau mỗi 5 ngày điều trị hoặc sau khi ra viện

2.3 Tiêu chí đánh giá nghiên cứu

2.3.1 Các định nghĩa

- Định nghĩa hiệu quả trên lâm sàng theo các tiêu chí:

o Có đáp ứng: Triệu chứng lâm sàng cải thiện:

 Nhiệt độ cải thiện + dịch phế quản trong hơn và ít hơn Và:

 Procalcinin giảm ≥ 80% hoặc < 0,5 µg/L

o Thất bại: Triệu chứng lâm sàng không thay đổi hoặc nặng hơn

o Thời điểm cắt sốt: được định nghĩa là ngày bắt đầu có nhiệt độ ≤37,8°C và kéo dài trên 2 ngày

- Định nghĩa hiệu quả vi sinh theo các tiêu chí:

o Có đáp ứng: không phân lập được căn nguyên ban đầu trong tất cảcác mẫu bệnh phẩm

o Thất bại: vẫn phân lập được căn nguyên ban đầu trong các mẫubệnh phẩm hoặc phân lập được căn nguyên khác nhạy cảm vớicolistin.

- Tổn thương trên thận:

Dựa theo tiêu chuẩn RIFLE Tổn thương trên thận được định nghĩa làtăng nồng độ creatinin huyết thanh trên 1,5 lần hoặc mức lọc cầu thận (GFR)giảm trên 25% so với giá trị tại thời điểm trước khi bắt đầu dùng thuốc, duytrì ít nhất trong 24 giờ và xảy ra sau ít nhất 2 ngày dùng colistin Mức lọc cầuthận được tính theo công thức Cockroft - Gault như sau:

GFR (ml/phút) =

(140 - Tuổi) x Cân nặng (kg)

x k Creatinin (µmol/L) x 0,815

Nam: k = 1; Nữ: k = 0,85

- Mức độ nghiêm trọng của tổn thương trên thận:

Được phân loại theo 3 mức độ: “R - Nguy cơ”, “I - Tổn thương” và “F

- Suy” như trong bảng

Thời gian xuất hiện tổn thương thận: là thời gian ghi nhận tổn thươngthận sớm nhất kể từ khi bắt đầu dùng colistin

Giảm albumin huyết thanh: được định nghĩa là albumin huyết thanh <

I - Tổn

thương

Tăng nồng độ creatinin trên 2 lần hoặc GFR giảm ≥ 50%

F - Suy Tăng nồng độ creatinin trên 3 lần hoặc GFR giảm ≥ 75%

2.3.2 Chỉ tiêu nghiên cứu

- Đặc điểm của bệnh nhân nghiên cứu:

o Chức năng thận trước khi vào nghiên cứu

o Bệnh chính vào khoa hồi sức tích cực

- Đặc điểm sử dụng thuốc:

o Các phác đồ kháng sinh sử dụng trong nghiên cứu

o Thời gian điều trị tại viện trước khi sử dụng colistin (ngày)

o Thời gian điều trị tại khoa trước khi sử dụng colistin (ngày)

o Thời gian sử dụng colistin (ngày)

- Đánh giá tổn thương trên thận:

Trước khi đánh giá tổn thương thận, chúng tôi loại ra các bệnh nhân cóđặc điểm sau:

o Bệnh nhân lọc máu không do nguyên nhân suy thận

o Bệnh nhân suy thận cấp trước khi sử dụng colistin

Các chỉ tiêu đánh giá:

o Tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện tổn thương trên thận

o Thời gian xuất hiện tổn thương thận

o Tỷ lệ bệnh nhân gặp tổn thương theo các mức độ nghiêm trọng: R, I, F

o Thời điểm có nồng độ creatinin tăng cao nhất

o Các yếu tố nguy cơ ở những bệnh nhân có tổn thương thận

2.4 Phương tiện nghiên cứu

Thuốc Colistin (colistinmethate natri 1.000.000 UI tương đương với 80

mg colistinmethate natri hoặc 33,3 mg dạng colistin base)

Các máy thở hiện đang có trong khoa, được khử khuẩn đúng quy trìnhtại khoa, dây máy thở được khử khuẩn tại khoa chống nhiễm khuẩn bệnh việnBạch Mai.

Các ống nội khí quản, mở khí quản dùng một lần

Máy chụp X-quang tại giường

Máy xét nghiệm khí máu động mạch GEM Premier 3000

Ống hút dịch phế quản xa dùng 1 lần

Máy nội soi phế quản ống mềm hiệu OLYMPUS

Xét nghiệm vi khuẩn được thực hiện tại khoa Vi sinh - Bệnh viện BạchMai Định danh vi khuẩn bằng máy PHOENIX của hang Becton DickinsonHoa Kỳ Nuôi cấy theo phương pháp bán định lượng, kết quả cấy có ba mức

độ vi khuẩn mọc: nặng (3+), vừa (2+), nhẹ (1+) Kháng sinh đồ được thựchiện theo phương pháp kháng sinh khuếch tán theo hướng dẫn của Viện tiêuchuẩn lâm sàng và phòng xét nghiệm (CLSI: Clinical and LaboratoryStandard Institute)

Hệ thống xét nghiệm sinh hóa, huyết học, chẩn đoán hình ảnh của bệnhviện Bạch Mai

Sử dụng bệnh án mẫu thu thập số liệu cơ bản ngay khi bệnh nhân vàoviện và từ các bảng theo dõi bệnh nhân, các kết quả thông tin trong bệnh ánbệnh phòng

2.5 Phương pháp xử lý số liệu

Theo các thuật toán thống kê y học (χ2, T-test, Mann-Whitney U Test,ANOVA…)

2.6 Đạo đức nghiên cứu

Đề cương được hồi đồng đạo đức Bệnh viện Bạch Mai thông qua

Nếu dùng chế độ liều A sau 3 ngày thất bại có thể chuyển sang liều B.Nếu dùng liều B mà xuất hiện tổn thương thận có thể chuyển sang liều A.Nghiên cứu nhằm mục đích điều trị và chăm sóc sức khỏe

Các thông tin của bệnh nhân được giữ bí mất

Sơ đồ nghiên cứu

- Ngày 0: Làm các xét nghiệm đánh giá điểm SOFA, CPIS, APACHE II, Charlson,

chụp X-quang (hoặc CT ngực), khí máu động mạch (P/F), công thức máu (BC),

albumin, bilirubin, creatinin, procalcitonin

- Cấy dịch phế quản qua nội khí quản hoặc nội soi phế quản.

- Ngày 1-6: Làm các xét nghiệm đánh giá điểm, CPIS, chụp X-quang (hoặc CT ngực),

khí máu động mạch (P/F), công thức máu (BC), albumin, bilirubin, creatinin, procalcitonin.

- Chỉnh liều kháng sinh theo mức lọc cầu thận

- Ngày 3 và 7: Làm các xét nghiệm đánh giá điểm, CPIS, chụp X-quang (hoặc CT

ngực), khí máu động mạch (P/F), công thức máu (BC), albumin, bilirubin, creatinin, procalcitonin Tiếp tục dùng kháng sinh theo MLCT

- Cấy lại dịch phế quản qua nội khí quản hoặc nội soi phế quản (Nếu dương tính ở N0)

- Ngày 8 đến khi ra viện, xin về hoặc tử vong: Làm các xét nghiệm đánh giá sau

1-3 ngày điểm, CPIS, chụp X-quang (hoặc CT ngực), khí máu động mạch (P/F), công thức máu (BC), albumin, bilirubin, creatinin, procalcitonin Tiếp tục dùng kháng sinh theo MLCT

- Cấy lại sau mỗi 5 ngày, trước ra viện dịch phế quản qua nội khí quản hoặc nội soi phế quản (Nếu dương tính ở N0)