ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU
Nghiên cứu mô tả hàng loạt ca, hồi cứu.
ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU
Bệnh nhân chẩn đoán BCCDT đã được điều trị bằng phương pháp ghép tế bào gốc đồng loài tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học Thành phố Hồ Chí Minh từ tháng 6 năm 2005 đến tháng 12 năm 2019.
Tiêu chuẩn chọn bệnh: thoả mãn tất cả các tiêu chuẩn sau:
Bao gồm cả trẻ em và người lớn.
BN được ghép tế bào gốc từ người cho đồng huyết thống phù hợp HLA 10/10.
Sử dụng phác đồ điều kiện hoá diệt tuỷ Bu/Cy hoặc Bu/Flu trước ghép.
Tiêu chuẩn loại trừ: có tiêu chuẩn chọn bệnh và có thêm một trong các tiêu chuẩn sau:
Ghép tế bào gốc lần 2 trở lên.
Không điều trị đủ liều hoá trị liệu của phác đồ Bu/Cy hoặc Bu/Flu (mục 2.3.2).
Hồ sơ bệnh án không ghi nhận đầy đủ xét nghiệm chẩn đoán trước ghép, tình trạng mọc mảnh ghép và các biến chứng trong ghép.
Thiếu dữ liệu để xác định thời gian sống còn và/hay thời điểm tái phát bệnh.
Cỡ mẫu của nghiên cứu đƣợc xác định theo công thức:
Tỷ lệ ước tính p được xác định dựa trên nghiên cứu trước đó của Fedele R., trong đó p = 3,07% tương ứng với tỷ lệ GvHD grade III-IV ở bệnh nhân BCCDT được ghép tế bào gốc đồng loài, áp dụng cho cả hai phác đồ điều kiện hóa Bu/Cy và Bu/Flu.
Z (1-/2) : hệ số tin cậy Chúng tôi chọn độ tin cậy 95%, tương đương chỉ số
Từ đó chúng tôi tính đƣợc cỡ mẫu N = 46 bệnh nhân Cỡ mẫu tối thiểu sau khi tính thêm 10% hao hụt là 51 bệnh nhân.
Từ tháng 6 năm 2005 đến tháng 12 năm 2019 tại bệnh viện Truyền máu huyết học, chúng tôi xác định có 71 BN thoả các tiêu chuẩn chọn bệnh, trong đó 50
BN sử dụng phác đồ điều kiện hoá Bu/Cy và 21 BN dùng phác đồ điều kiện hoáBu/Flu.
PHƯƠNG PHÁP TIẾN HÀNH
2.3.1 Sơ đồ các bước nghiên cứu
Lập danh sách BCCDT đƣợc ghép tế bào gốc đồng huyết thống với phác đồ điều kiện hoá diệt tuỷ trước ghép
- Phác đồ điều kiện hoá
- Thời gian hồi phục BCH
- Thời gian hồi phục TC
Sơ đồ 2.1 – Sơ đồ các bước tiến hành nghiên cứu
Điều kiện hoá diệt tuỷ trước ghép:
Phác đồ Busulfan/Cyclophosphamide (Bu/Cy)
Busulfan 4 mg/kg/ngày x 4 ngày (uống) (N-7 đến N-4) hoặc Busulfan 3,2 mg/kg/ngày x 4 ngày (TTM) (N-7 đến N-4)
Cyclophosphamide 60 mg/kg/ngày x 2 ngày (TTM) (N-3 đến N-2)
Phác đồ Busulfan/Fludarabin (Bu/Flu)
Busulfex 130 mg/m 2 /ngày x 4 ngày (TTM) (N-6 đến N-3)
Fludarabin 40 mg/m 2 /ngày x 4 ngày (TTM) (N-6 đến N-3)
CyclosporinA 3mg/kg/ngày (TTM) (N-1 đến N20) sau đó chuyển sang CyclosporinA uống, duy trì nồng độ CyclosporinA trong máu 200 – 400 ng/mL.
Methotrexate 15 mg/kg/ngày (N1) và 10 mg/kg/ngày (N3, N6, N11)
Truyền tế bào gốc máu ngoại vi:
Sau khi hoàn tất quá trình điều kiện hoá (N0), tế bào gốc máu ngoại vi sẽ được giải đông trong nước ấm ở nhiệt độ 37 độ C và sau đó được truyền qua ống thông tĩnh mạch trung ương.
Các phương pháp điều trị nâng đỡ như truyền hồng cầu lắng, truyền tiểu cầu và điều trị kháng sinh khi có sốt nhiễm trùng được thực hiện theo đúng phác đồ của bệnh viện, tuân thủ các nguyên tắc điều trị hiệu quả.
Cho BN ăn chín, uống chín, vệ sinh răng miệng bằng dung dịch sát khuẩn nhƣ Betadin xanh lá cây.
Truyền chế phẩm máu (hồng cầu lắng, tiểu cầu đậm đặc) tia xạ và qua bộ lọc nhằm duy trì hemoglobin > 80 g/L, số lƣợng tiểu cầu > 20 x 10 9 /L.
Kháng sinh, kháng nấm, kháng siêu vi uống phòng ngừa.
Điều trị nhiễm trùng bằng kháng sinh phổ rộng theo kinh nghiệm hoặc theo bằng chứng vi sinh.
PHƯƠNG PHÁP THU THẬP SỐ LIỆU VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU
BN BCCDT đủ tiêu chuẩn chọn bệnh từ tháng 6 năm 2005 đến tháng 12 năm 2019.
2.4.2 Phương pháp thu thập số liệu
Hồi cứu hồ sơ bệnh án của bệnh nhân BCCDT đã thực hiện ghép tế bào gốc đồng huyết thống tại bệnh viện Truyền máu huyết học từ tháng 6 năm 2005 đến tháng 12 năm 2019 Dữ liệu được thu thập thông qua phiếu thu thập số liệu (phụ lục 1) nhằm phân tích hiệu quả của phác đồ điều kiện hoá diệt tuỷ trước ghép.
Giới: biến số không liên tục, có 2 giá trị: nam và nữ.
HCT-CI: biến số không liên tục, có 3 giá trị: 1, 2 và 3 Thang điểm HCT-
CI (The hematopoietic cell transplantation-comorbidity index): gồm các thông số đánh giá sự hiện diện và độ nặng của bệnh kèm theo trước ghép.
Chỉ số DRI (Disease Risk Index) là một công cụ phân loại quan trọng, được sử dụng để đánh giá nguy cơ bệnh lý huyết học ác tính ở các bệnh nhân được ghép tế bào gốc đồng loài DRI có ba mức độ nguy cơ: nguy cơ thấp, nguy cơ trung bình và nguy cơ cao, giúp xác định nhóm bệnh nhân theo mức độ nghiêm trọng của tình trạng bệnh.
Chẩn đoán trước ghép: biến số không liên tục, có 2 giá trị: BCCDT mới chẩn đoán đạt CR1 và BCCDT tái phát/thứ phát.
Khác biệt giới tính giữa người cho và người nhận: biến số không liên tục, có
2 giá trị: cùng giới và khác giới.
Sự phù hợp nhóm máu ABO giữa người cho và người nhận là yếu tố quan trọng trong truyền máu, bao gồm bốn giá trị: cùng nhóm máu, khác nhóm máu minor, khác nhóm máu major, và khác nhóm máu major và minor.
Hồi phục bạch cầu: biến số không liên tục, có 2 giá trị: có và không.
Hồi phục TC: biến số không liên tục, có 2 giá trị: có và không.
Chimerism N21 là một biến số không liên tục với hai giá trị chính: complete chimerism và mixed chimerism Complete chimerism được xác định khi hơn 95% tế bào là của người cho, trong khi mixed chimerism xảy ra khi tỷ lệ tế bào người cho là 95% hoặc thấp hơn.
Đánh giá biến chứng sau ghép là một quy trình quan trọng, bao gồm nhiều biến số không liên tục như rối loạn tiêu hoá, loét niêm mạc miệng, sốt giảm bạch cầu hạt, GvHD cấp và mạn, VOD, nhiễm siêu vi, viêm bàng quang xuất huyết và tử vong Mỗi bệnh nhân có thể gặp nhiều biến chứng cùng lúc hoặc không có biến chứng nào Từng độc tính sẽ được đánh giá và phân độ theo tiêu chuẩn của Viện Ung thư Quốc gia Hoa Kỳ NCI, phiên bản 4.03, trong đó GvHD cấp được phân độ theo tiêu chuẩn Gluksbergs – Seattle.
Tình trạng hiện tại của BN: biến số không liên tục, có 4 giá trị: còn sống, tử vong, tái phát bệnh và mất dấu.
Tuổi: biến số liên tục, có nhiều giá trị.
Số lƣợng tế bào đơn nhân: biến số liên tục, có nhiều giá trị (đơn vị: x
Số lƣợng tế bào CD34 + : biến số liên tục, có nhiều giá trị (đơn vị: x 10 6 /kg).
Ngày BCH 0,5 x 10 9 /L: biến số liên tục, có nhiều giá trị Ngày BCH 0,5 x 10 9 /L là ngày đầu tiên sau ngày truyền tế bào gốc (N0) mà BCH 0,5 x
Ngày hồi phục bạch cầu là ngày đầu tiên sau khi truyền tế bào gốc (N0) mà bạch cầu đạt mức trên 0,5 x 10^9/L trong 3 ngày liên tiếp Đây là một biến số liên tục với nhiều giá trị khác nhau.
Thời gian suy tuỷ dòng bạch cầu là một biến số liên tục, có nhiều giá trị tính bằng ngày Khoảng thời gian này được xác định từ ngày BCH ≤.
0,5 x 10 9 /L đến ngày hồi phục bạch cầu.
Ngày TC 20 x 10 9 /L: biến số liên tục, có nhiều giá trị Ngày TC 20 x
10 9 /L là ngày đầu tiên sau ngày truyền tế bào gốc (N0) mà TC 20 x 10 9 /L.
Ngày hồi phục tiểu cầu (TC) là ngày đầu tiên sau khi truyền tế bào gốc (N0) mà bệnh nhân không cần truyền tiểu cầu trong 3 ngày liên tiếp, đồng thời có chỉ số tiểu cầu lớn hơn 20 x 10^9/L.
Thời gian suy tuỷ dòng tiểu cầu (TC) là khoảng thời gian tính từ khi số lượng tiểu cầu giảm xuống dưới 20 x 10^9/L cho đến khi số lượng tiểu cầu phục hồi Đây là một biến số liên tục với nhiều giá trị, được đo bằng đơn vị ngày.
2.4.4 Kiểm soát sai lệch thông tin Áp dụng đúng tiêu chuẩn chọn mẫu và tiêu chuẩn loại trừ mẫu
2.4.5 Xử lý và phân tích số liệu bằng xác suất thống kê
Sử dụng phần mềm vi tính SPSS 24 để xử lý và phân tích số liệu.
Kết quả trình bày dưới dạng bảng tần số, biểu đồ.
Kết quả xử lý thống kê: trung vị và tỷ lệ %.
Số trung vị đƣợc tính cho biến định lƣợng Tỷ lệ % đƣợc tính cho biến định tính.
Khi so sánh hai trung vị dùng kiểm định t hoặc kiểm định phi tham số Mann-Whitney.
Khi so sánh hai tỷ lệ dùng kiểm định Chi bình phương hoặc kiểm định Fisher.
Đánh giá hiệu quả điều trị thông qua thời gian sống không bệnh (DFS) và thời gian sống toàn bộ (OS) được thực hiện bằng phương pháp Kaplan Meier, nhằm ước lượng tỷ lệ sống sót Để so sánh các kết quả, phương pháp log-rank test 2 chiều được áp dụng.
Thời gian sống không bệnh (DFS) được định nghĩa là khoảng thời gian bắt đầu từ khi bệnh nhân tiến hành ghép tế bào gốc cho đến khi bệnh tái phát hoặc đến lần theo dõi cuối cùng Trong trường hợp có nhiều biến cố xảy ra đồng thời, thời điểm được chọn sẽ là thời điểm của biến cố đầu tiên.
Thời gian sống toàn bộ (OS) được định nghĩa là khoảng thời gian bắt đầu từ khi bệnh nhân (BN) thực hiện ghép tế bào gốc cho đến khi xảy ra một trong ba trường hợp: tử vong, mất dấu hoặc kết thúc nghiên cứu.
Giá trị p < 0,05 đƣợc xem là có ý nghĩa thống kê.
2.4.6 Các tiêu chuẩn đánh giá
Bảng 2.1 – Thang điểm HCT-CI
Bệnh kèm theo Định nghĩa Điểm
Rung nhĩ, cuồng nhĩ, hội chứng suy nút xoang, rối loạn nhịp thất
2 Tim mạch Bệnh mạch vành, suy tim sung huyết, cơ tim giãn nỡ, phân suất tống máu 1.5 lần ngƣỡng giới hạn trên AST/ALT >2.5 lần ngƣỡng giới hạn trên
9 Nhiễm trùng Yêu cầu điều trị kháng sinh trước, trong, và sau điều kiện hóa
10 Thấp khớp Yêu cầu phải điều trị 2
11 Loét dạ dày Yêu cầu phải điều trị 2
12 Bệnh thận Creatinin>2mg/dl
Cần chạy thận nhân tạo
Khó thở khi hoạt động nhẹ
15 Bệnh van tim Ngoại trừ hở van 2 lá không triệu chứng 3
16 Khối u ác tính trước đó
Cần hóa trị, phẫu trị, xạ trị 3
17 Bệnh gan nặng Xơ gan 3
Tình trạng bệnh lý Nguy cơ
BCCDT nguy cơ chuẩn về di truyền học phân tử
Bạch cầu mạn dòng lympho
Bạch cầu mạn dòng tuỷ
Lymphoma B không Hogdkin thể âm thầm
Bạch cầu cấp dòng lympho
BCCDT nguy cơ trung gian về di truyền học phân tử
Loạn sinh tuỷ nguy cơ trung gian về di truyền học phân tử
Tăng sinh tuỷ Đa u tủy
Lympho tế bào B lớn lan tỏa/chuyển dạng từ lymphoma B không
BCCDT nguy cơ cao về di truyền học phân tử
Loạn sinh tuỷ nguy cơ cao về di truyền học phân tử
Giai đoạn Nguy cơ Đạt CR
PR (bao gồm cải thiện nhƣng < CR của loạn sinh tuỷ/ tăng sinh tuỷ)
Bạch cầu mạn dòng tuỷ giai đoạn mạn
Thất bại sau tấn công
Tái phát đang tiến triển
Bạch cầu mạn dòng tuỷ tiến triển hoặc chuyển cấp
Cao Đánh giá tổng thể Nguy cơ theo bệnh lý Nguy cơ theo giai đoạn Đánh giá DRI
Bảng 2.3 - Stage của GvHD cấp
Stage Da Gan dựa trên bilirubin
Tiêu hoá dựa trên lƣợng tiêu chảy
+ < 25% diện tích da 34 – 50 mol/L 500 – 1000 mL
++ 25 – 50% diện tích da 51 – 102 mol/L 1001 – 1500 mL
+++ Đỏ da toàn thân 103 – 255 mol/L > 1500 mL
++++ Đỏ da toàn thân kèm bóng nước và đóng vảy
> 255 mol/L Đau bụng nhiều và không tắc ruột
Bảng 2.4 - Grade của GvHD cấp
II Da + - +++, tiêu hoá và/hoặc gan +
Tổng trạng giảm nhẹ III Da ++ - +++, tiêu hoá và/hoặc gan ++ - +++
IV Da ++ - ++++, tiêu hoá và/hoặc gan ++ - ++++
VẤN ĐỀ Y ĐỨC
Ghép tế bào gốc đồng loài đã trở thành phương pháp điều trị chuẩn tại bệnh viện Truyền máu Huyết học thành phố Hồ Chí Minh cho bệnh nhân BCCDT có tiên lượng trung bình và xấu, đạt CR1 hoặc CR2, hoặc có MRD cao sau điều trị tấn công Các phác đồ điều kiện hoá đã được phê duyệt bởi hội đồng khoa học kỹ thuật của bệnh viện Nghiên cứu này mang tính hồi cứu nhằm đánh giá hiệu quả điều trị, không có sự can thiệp hay sử dụng thuốc thử nghiệm.
Ngoài ra đề tài nghiên cứu đã được thông qua hội đồng y đức của trường đại học Y dƣợc thành phố Hồ Chí Minh.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU
3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân
Bảng 3.1 – Đặc điểm bệnh nhân trước ghép Đặc điểm Tất cả
Tuổi trung vị lúc chẩn đoán
Trong nghiên cứu, tỷ lệ bệnh nhân nữ tương đương với tỷ lệ bệnh nhân nam, cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai giới trong nhóm sử dụng phác đồ điều trị Bu/Cy và nhóm sử dụng phác đồ điều trị Bu/Flu.
3.1.2 Đặc điểm về chẩn đoán và các chỉ số tiên lượng của BN trước ghép
Bảng 3.2 – Chẩn đoán và điểm HCT-CI của BN trước ghép Đặc điểm Tất cả
BCCDT mới chẩn đoán đạt CR1
BCCDT tái phát/thứ phát
Trong nghiên cứu về kiểm định Fischer, hầu hết bệnh nhân (BN) thuộc nhóm nghiên cứu là những trường hợp BCCDT mới chẩn đoán với HCT-CI 0 điểm Kết quả cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa tỷ lệ BCCDT mới chẩn đoán và BCCDT tái phát, thứ phát, cũng như bệnh lý huyết học chuyển cấp giữa hai nhóm điều trị bằng phác đồ điều kiện hóa Bu/Cy và Bu/Flu Hơn nữa, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa tỷ lệ BN có HCT-CI 0 điểm và ≥ 1 điểm trong cả hai nhóm.
Trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ có 55 BN đƣợc đánh giá chỉ số DRI, 16
Từ năm 2010, bệnh viện Truyền máu Huyết học mới bắt đầu triển khai kỹ thuật Karyotype, do đó 16 bệnh nhân (BN) sử dụng phác đồ điều kiện hoá Bu/Cy trước thời điểm này không có đủ dữ liệu để đánh giá theo chỉ số DRI Những BN này không được đánh giá đầy đủ.
Bảng 3.3 – Chỉ số DRI của BN trước ghép
Chỉ số DRI Tất cả
Nguy cơ trung bình, n(%) 38 (69,1) 22 (64,7) 16 (76,2) 0,56 Nguy cơ cao, n (%) 6 (10,9) 5 (14,7) 1 (4,8)
Theo kiểm định Fisher, bệnh nhân có nguy cơ trung bình theo chỉ số DRI chiếm tỷ lệ cao nhất trong mẫu nghiên cứu Tỷ lệ các nhóm nguy cơ dựa trên chỉ số DRI giữa hai phác đồ điều trị Bu/Cy và Bu/Flu không cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
3.1.3 Đặc điểm người cho tế bào gốc
Bảng 3.4 – Đặc điểm của người cho tế bào gốc Đặc điểm Tất cả
Có khác biệt giới tính giữa người cho và người nhận, n (%)
Phù hợp nhóm máu ABO giữa người cho và người nhận, n (%)
Khác nhóm máu major và minor
( * Kiểm định Chi bình phương; ** Kiểm định Fisher) Nhận xét:
Trong nghiên cứu, tỷ lệ người nhận và người cho tế bào gốc cùng giới tính cao hơn so với khác giới tính trong nhóm áp dụng phác đồ điều kiện hóa Bu/Cy Ngược lại, trong nhóm sử dụng phác đồ điều kiện hóa Bu/Flu, tỷ lệ giữa người cho và người nhận cùng giới tính và khác giới tính là tương đương Sự khác biệt về tỷ lệ này giữa hai nhóm phác đồ Bu/Cy và Bu/Flu không có ý nghĩa thống kê.
Trong nghiên cứu, tỷ lệ người nhận và người cho tế bào gốc có cùng nhóm máu cao nhất Sự phù hợp nhóm máu ABO giữa người nhận và người cho trong hai phác đồ điều trị Bu/Cy và Bu/Flu không cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
3.1.4 Lƣợng tế bào gốc truyền
Tất cả BN trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi đều đƣợc truyền tế bào gốc từ máu ngoại vi.
Bảng 3.5 – Lượng tế bào gốc truyền
Lƣợng tế bào gốc trung vị Tất cả
Nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt về lượng tế bào gốc được truyền giữa nhóm sử dụng phác đồ điều kiện hóa Bu/Cy và nhóm sử dụng phác đồ điều kiện hóa Bu/Flu, theo kiểm định phi tham số Mann-Whitney.
ĐÁNH GIÁ MỌC MẢNH GHÉP
3.2.1 Hồi phục bạch cầu hạt
Tất cả 71 BN trong nhóm nghiên cứu đều giảm BCH < 0,5 x 10 9 /L sau ghép và tất cả BN đều hồi phục BCH.
Số ngày giảm BCH trung vị của tất cả BN trong mẫu nghiên cứu: 8 ngày (6 ngày – 12 ngày).
Ngày hồi phục BCH trung vị của tất cả BN trong mẫu nghiên cứu: 12 ngày
(Kiểm định phi tham số Mann-Whitney: p = 0,001)
Biểu đồ 3.1 – Số ngày giảm BCH ở các phác đồ điều kiện hoá
Trong nghiên cứu, số ngày giảm BCH trung vị ở nhóm sử dụng phác đồ điều kiện hoá Bu/Cy là 10 ngày, cao hơn so với nhóm dùng phác đồ Bu/Flu với 7 ngày Sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.
(Kiểm định phi tham số Mann-Whitney: p = 0,1)
Biểu đồ 3.2 – Ngày hồi phục BCH ở các phác đồ điều kiện hoá
Thời gian hồi phục trung vị của bệnh nhân sử dụng phác đồ điều kiện hóa Bu/Cy là 11 ngày, trong khi nhóm dùng phác đồ Bu/Flu có thời gian hồi phục trung vị là 12 ngày Sự khác biệt này không đạt ý nghĩa thống kê.
Số ngày giảm TC trung vị của tất cả BN trong mẫu nghiên cứu: 12 ngày (9 ngày – 15 ngày).
Ngày hồi phục TC trung vị của tất cả BN trong mẫu nghiên cứu: 17 ngày (15 ngày – 24 ngày).
Biểu đồ 3.3 – Số BN hồi phục TC
Trong nhóm bệnh nhân sử dụng phác đồ điều trị điều kiện hóa, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa số bệnh nhân không hồi phục khi áp dụng Bu/Cy và Bu/Flu.
(Kiểm định phi tham số Mann-Whitney: p = 0,01)
Biểu đồ 3.4 – Số ngày giảm TC ở các phác đồ điều kiện hoá
Tất cả (n = 71) Bu/Cy (n = 50) Bu/Flu (n = 21)
Không hồi phục TC Hồi phục TC
Nhận xét: số ngày giảm TC trung vị ở nhóm phác đồ điều kiện hoá Bu/Cy là
Sự khác biệt về số ngày giảm trung vị giữa nhóm sử dụng phác đồ điều kiện hóa Bu/Flu và nhóm khác là rõ rệt, với nhóm Bu/Flu giảm trong 10 ngày, trong khi nhóm còn lại giảm trong 15 ngày, và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.
(Kiểm định phi tham số Mann-Whitney: p = 0,23)
Biểu đồ 3.5 – Ngày hồi phục TC ở các phác đồ điều kiện hoá
Thời gian hồi phục tiểu cầu trung vị ở nhóm sử dụng phác đồ điều kiện hóa Bu/Cy là 18 ngày, trong khi ở nhóm dùng phác đồ Bu/FLu là 16,5 ngày Tuy nhiên, sự khác biệt này không đạt ý nghĩa thống kê.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, 49 bệnh nhân (BN) đã được khảo sát chimerism bằng kỹ thuật giải trình tự gen thế hệ 1 (STR-PCR) hoặc bằng kỹ thuật lai tại chỗ phát huỳnh quang (FISH) để xác định nhiễm sắc thể giới tính ở người cho và người nhận khác giới tính Trong khi đó, 21 BN còn lại không được thực hiện chimerism do bệnh viện chưa triển khai hai kỹ thuật này trước đó, và một BN trong nhóm sử dụng phác đồ điều kiện hóa Bu/Flu không được thực hiện do đã tử vong trước ngày 21 sau ghép.
Bảng 3.6 – Số BN được khảo sát chimerism vào ngày 21 sau ghép
Không đƣợc khảo sát chimerism, n (%) 22 (31) 21 (42) 1 (4,8) Đƣợc khảo sát chimerism, n (%)
Bảng 3.7 – Kết quả khảo sát chimerism vào ngày 21 sau ghép
Nhận xét: Tất cả BN đƣợc khảo sát chimersm vào ngày 21 sau ghép trong nhóm nghiên cứu đều có > 95% tế bào người cho (complete chimerism).
BIẾN CHỨNG TRONG QUÁ TRÌNH GHÉP
3.3.1 Biến chứng xảy ra trước 100 ngày sau ghép
Biểu đồ 3.6 – Biến chứng xảy ra trước 100 ngày sau ghép của tất cả BN trong mẫu nghiên cứu
Nhận xét: biến chứng loét niêm mạc miệng và sốt nhiễm trùng xảy ra nhiều nhất trước 100 ngày sau ghép tế bào gốc.
Sốt nhiễm trùng Loét niêm mạc miệng Tái hoạt CMV
VOD GvHD cấp (grade I-IV) GvHD cấp (grade II-IV) GvHD cấp (grade III-IV)
( * Kiểm định Chi bình phương; ** Kiểm định Fisher)
Biểu đồ 3.7 – Những biến chứng xảy ra trước 100 ngày sau ghép ở các phác đồ điều kiện hoá
Không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ biến chứng xảy ra trong 100 ngày sau ghép giữa nhóm sử dụng phác đồ điều kiện hóa Bu/Cy và nhóm sử dụng phác đồ điều kiện hóa Bu/Flu.
GvHD cấp (grade II-IV) (p = 1)**
GvHD cấp (grade III-IV) (p = 0.63)**
Tỷ lệ %Bu/Flu Bu/Cy
3.3.2 Biến chứng xảy ra sau 100 ngày sau ghép
Bảng 3.8 – Biến chứng xảy ra sau 100 ngày sau ghép của mẫu nghiên cứu
Kiểm định Chi bình phương và Kiểm định Fisher được áp dụng trong nghiên cứu tỷ lệ thải ghép ở bệnh nhân (BN) sau 15 tháng ghép tế bào gốc Kết quả cho thấy tỷ lệ thải ghép và tỷ lệ GvHD mạn giữa hai nhóm điều trị bằng phác đồ Bu/Cy và Bu/Flu không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
3.3.3 Tử vong do ghép (TRM)
Biểu đồ 3.8 - Tỷ lệ tử vong do ghép của mẫu nghiên cứu
Nhận xét cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ tử vong do ghép giữa hai nhóm điều trị, cụ thể là nhóm sử dụng phác đồ điều kiện hoá Bu/Cy và nhóm Bu/Flu.
Tất cả (n = 71) Bu/Cy (n = 50) Bu/Flu (n = 21)
Bảng 3.9 – Nguyên nhân gây tử vong do ghép
Nguyên nhân Bu/Cy Bu/Flu
TC không hồi phục, xuất huyết não, n 1
TỶ LỆ TÁI PHÁT VÀ THỜI GIAN SỐNG
Thời gian theo dõi trung vị trong nghiên cứu của chúng tôi là 18,76 tháng, với khoảng từ 0,49 tháng đến 174,42 tháng Đối với nhóm sử dụng phác đồ điều trị Bu/Cy, thời gian theo dõi trung vị là 32,95 tháng (1,02 – 174,42 tháng), trong khi nhóm sử dụng phác đồ Bu/Flu có thời gian theo dõi trung vị là 10,12 tháng (0,49 – 35,45 tháng) Tại thời điểm kết thúc nghiên cứu, các dữ liệu này sẽ được phân tích để đưa ra kết luận chính xác hơn.
43 BN còn sống, 27 BN tử vong và 1 BN mất dấu.
3.4.1 Tỷ lệ tái phát sau ghép
Biểu đồ 3.9 – Biểu đồ Kaplan-Meier ước lượng tỷ lệ tái phát (RR) theo thời gian của tất cả BN trong mẫu nghiên cứu
Nhận xét: tỷ lệ tái phát 3 năm sau ghép của tất cả BN trong mẫu nghiên cứu là 33%.
Biểu đồ 3.10 – Biểu đồ Kaplan-Meier ước lượng tỷ lệ tái phát theo thời gian ở các phác đồ điều kiện hoá
Tỷ lệ tái phát sau 2 năm ghép ở nhóm sử dụng phác đồ điều kiện hóa Bu/Cy cao hơn so với nhóm dùng phác đồ Bu/Flu, tuy nhiên sự khác biệt này không đạt ý nghĩa thống kê.
3.4.2 Thời gian sống không bệnh (DFS)
3.4.2.1 Đánh giá thời gian sống không bệnh của tất cả BN trong mẫu nghiên cứu
Biểu đồ 3.11 – Biểu đồ Kaplan-Meier ước lượng tỷ lệ sống không bệnh (DFS) theo thời gian của tất cả BN trong mẫu nghiên cứu
Nhận xét: thời gian sống không bệnh 3 năm sau ghép của tất cả BN trong mẫu nghiên cứu là 56,9%.
Biểu đồ 3.12 – Biểu đồ Kaplan-Meier ước lượng tỷ lệ sống không bệnh theo thời gian ở các phác đồ điều kiện hoá
Tỷ lệ sống không bệnh sau 2 năm ghép của nhóm sử dụng phác đồ điều kiện hóa Bu/Flu cao hơn so với nhóm dùng phác đồ Bu/Cy, mặc dù sự khác biệt này không đạt ý nghĩa thống kê.
3.4.2.2 Các yếu tố liên quan đến thời gian sống không bệnh qua phân tích đơn biến
Bảng 3.10 – Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống không bệnh của tất cả BN trong mẫu nghiên cứu
Giới tính người cho và nhận
Phù hợp nhóm máu ABO giữa người cho và nhận
BCCDT mới chẩn đoán đạt CR1
BCCDT tái phát/thứ phát
Qua phân tích đơn biến, bệnh nhân dưới 35 tuổi, bệnh nhân BCCDT mới chẩn đoán đạt CR1 và bệnh nhân có GvHD mạn đều có thời gian sống không bệnh tốt hơn nhóm còn lại với p < 0,05.
3.4.2.3 Các yếu tố liên quan đến thời gian sống không bệnh qua phân tích đa biến
Bảng 3.11 – Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống không bệnh của tất cả BN trong mẫu nghiên cứu
Yếu tố HR 95% khoảng tin cậy p
BCCDT mới chẩn đoán đạt CR1 (n = 59)
BCCDT tái phát/thứ phát (n = 12)
Qua phân tích đa biến, tuổi tác, tình trạng chẩn đoán bệnh trước khi ghép và sự hiện diện của GvHD mạn có mối liên hệ đáng kể với thời gian sống không bệnh, với giá trị p < 0,05.
3.4.3 Thời gian sống toàn bộ (OS)
3.4.3.1 Đánh giá thời gian sống toàn bộ của tất cả BN trong mẫu nghiên cứu
Biểu đồ 3.13 – Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn tỷ lệ sống toàn bộ (OS) theo thời gian của tất cả BN trong mẫu nghiên cứu
Nhận xét: thời gian sống toàn bộ 3 năm sau ghép của tất cả BN trong mẫu nghiên cứu là 56,3%.
Biểu đồ 3.14 – Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn tỷ lệ sống toàn bộ theo thời gian ở các phác đồ điều kiện hoá
Tỷ lệ sống sót toàn bộ sau 2 năm của nhóm sử dụng phác đồ điều kiện hóa Bu/Flu cao hơn so với nhóm dùng phác đồ điều kiện hóa Bu/Cy; tuy nhiên, sự khác biệt này không đạt ý nghĩa thống kê.
3.4.3.2 Các yếu tố liên quan đến thời gian sống toàn bộ qua phân tích đơn biến
Bảng 3.12 – Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống toàn bộ của tất cả BN trong mẫu nghiên cứu
Giới tính người cho và nhận
Phù hợp ABO giữa người cho và nhận
BCCDT mới chẩn đoán đạt CR1
BCCDT tái phát/thứ phát
Kết quả phân tích đơn biến cho thấy, bệnh nhân dưới 35 tuổi, bệnh nhân BCCDT mới chẩn đoán đạt CR1, và bệnh nhân có GvHD cấp độ 0-II cùng với GvHD mạn có thời gian sống toàn bộ tốt hơn nhóm còn lại với p < 0,05.
3.4.3.3 Các yếu tố liên quan đến thời gian sống toàn bộ phân tích đa biến
Bảng 3.13 – Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống toàn bộ của tất cả BN trong mẫu nghiên cứu
Yếu tố HR 95% khoảng tin cậy p
BCCDT mới chẩn đoán đạt CR1 (n = 59)
BCCDT tái phát/thứ phát (n = 12)
Qua phân tích đa biến, các yếu tố như tuổi tác, tình trạng chẩn đoán bệnh trước khi ghép và sự hiện diện của GvHD mạn tính đều có mối liên hệ đáng kể với thời gian sống toàn bộ (p < 0,05).
BÀN LUẬN
ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU
Ghép tế bào gốc ở BN trẻ tuổi sẽ cho hiệu quả cao hơn BN lớn tuổi [32],
[78] Tuổi trung vị của BN trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi là 35 tuổi (Bảng
Tuổi trung bình của bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với các nghiên cứu của Araki D., Eapen M., Schmid C và Middeke J., nhưng lại cao hơn so với nghiên cứu của Ganapule A., Chen Y và Liu H Sự khác biệt này có thể do các nghiên cứu trước sử dụng phác đồ điều trị phức tạp hơn, dẫn đến việc lựa chọn bệnh nhân lớn tuổi hơn.
Nghiên cứu của N [5] và Chen Y [27] chỉ tập trung vào những bệnh nhân sử dụng phác đồ điều trị hoá diệt tuỷ, do đó tuổi của bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn Sự khác biệt về chủng tộc và địa lý cũng có thể là nguyên nhân dẫn đến sự khác nhau về độ tuổi trong các nghiên cứu Mặc dù trong nghiên cứu của Araki D., tất cả các yếu tố này cũng cần được xem xét.
Trong nghiên cứu, bệnh nhân (BN) đều được áp dụng phác đồ điều kiện hóa diệt tủy, với tuổi trung vị lên đến 50 và BN lớn tuổi nhất là 75,3 Điều này cho thấy rằng, trong thực hành lâm sàng hiện nay, tuổi tác không còn là rào cản trong việc áp dụng các phác đồ điều kiện hóa diệt tủy nhờ vào những tiến bộ trong điều trị và chăm sóc BN Những BN có tổng trạng tốt, đặc biệt là BN lớn tuổi, vẫn có thể sử dụng phác đồ này, dù họ thường mang những đột biến tiên lượng xấu, yêu cầu sử dụng thuốc với cường độ mạnh.
Bảng 4.1 – So sánh tuổi của BN lúc ghép trong các nghiên cứu
Nghiên cứu Cỡ mẫu, n Tuổi (giới hạn)
Nghiên cứu cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ nam và nữ trong bệnh nhân BCCDT, với tỷ lệ bệnh nhân nữ là 52,1% và nam là 47,9% Tỷ lệ này tương đồng với các nghiên cứu khác, như nghiên cứu của Araki D với tỷ lệ nam chiếm 53,5% và nghiên cứu của Schmid C với 375 bệnh nhân nam và 377 bệnh nhân nữ Nghiên cứu của Ali N cũng ghi nhận tỷ lệ nam và nữ là 1:1, trong khi nghiên cứu của Liu H cho thấy 56 nam và 52 nữ Tuy nhiên, nghiên cứu của Ganapule A lại ghi nhận số lượng bệnh nhân nam nhiều hơn.
Tỷ lệ bệnh nhân nam trong nghiên cứu của Chen Y chiếm 63,4%, với 57 bệnh nhân nam và 36 bệnh nhân nữ, cho thấy sự chênh lệch giới tính trong bệnh nhân Sự khác biệt này có thể được giải thích bởi các yếu tố chủng tộc và địa lý.
4.1.3 Tình trạng bệnh trước ghép
Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi đều đạt tiêu chuẩn CR1 hoặc CR2 trước khi ghép, và không có bệnh nhân nào không đạt lui bệnh trong quá trình ghép tế bào gốc Nhiều nghiên cứu, bao gồm các phân tích tổng hợp, đã chỉ ra rằng ghép tế bào gốc đồng loài ở những bệnh nhân đạt CR1 là lựa chọn tối ưu cho giai đoạn điều trị củng cố.
BN BCCDT thuộc nhóm nguy cơ cao và trung bình, và việc có nên trì hoãn ghép tế bào gốc đến CR2 vẫn còn nhiều tranh cãi Tuy nhiên, việc trì hoãn này gặp nhiều hạn chế do BN có thể đạt được CR sau tái phát thấp hoặc mắc các bệnh kèm theo, khiến cho việc tiến hành ghép tế bào gốc trở nên không khả thi.
Nghiên cứu cho thấy bệnh nhân không đạt lui bệnh trước khi ghép tế bào gốc đồng loài có kết quả điều trị kém hơn so với bệnh nhân đạt lui bệnh Cụ thể, báo cáo của Michallet M với 379 bệnh nhân bạch cầu cấp dòng tủy (BCCDT) cho thấy nhóm bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn (CR) trước ghép có tỷ lệ sống sót (OS) và thời gian sống không bệnh (DFS) tốt hơn nhóm không đạt CR Tương tự, nghiên cứu của Duval M với 2255 bệnh nhân cho thấy tỷ lệ sống sau 5 năm của nhóm BCCDT kháng trị chỉ đạt 19%, nhấn mạnh tầm quan trọng của việc đạt lui bệnh trước khi tiến hành ghép.
Nghiên cứu của Araki D cho thấy hiệu quả ghép tế bào gốc đồng loài ở bệnh nhân BCCDTT, với 359 bệnh nhân, trong đó 48 bệnh nhân không đạt lui bệnh trước khi ghép Kết quả cho thấy tỷ lệ sống sót (OS) sau 3 năm và tỷ lệ sống không bệnh (DFS) của nhóm không lui bệnh trước ghép lần lượt chỉ đạt 23% và 13%, thấp hơn nhiều so với nhóm đạt lui bệnh trước ghép với OS và DFS lần lượt là 73% và 67% Ngoài ra, tỷ lệ tái phát (RR) sau 3 năm của nhóm không lui bệnh trước ghép là 65%, trong khi nhóm đạt lui bệnh chỉ là 22% Tương tự, nghiên cứu hồi cứu của Ganapule A với 254 bệnh nhân cho thấy thời gian sống không bệnh của nhóm bệnh nhân đạt CR1 cao hơn đáng kể so với nhóm kháng trị, với thời gian sống toàn bộ cho các nhóm CR1, CR2, CR3 và kháng trị lần lượt là 53,1%, 48,2%, 31,2% và 16%.
Nhƣ vậy qua các nghiên cứu chúng ta thấy rằng ghép tế bào gốc đồng loài ở
BN đạt CR1 có hiệu quả cao hơn nhiều so với ghép tế bào gốc, đặc biệt ở những bệnh nhân đạt > CR1 và kháng trị Vì vậy, việc tiến hành ghép tế bào gốc đồng loài sớm là cần thiết cho những bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ cao khi đạt được CR1.
Chỉ số bệnh đi kèm Charlson (CCI) thường được sử dụng để dự đoán tác động của bệnh lý đi kèm đối với tỷ lệ tử vong của các bệnh khác, bao gồm cả ung thư Tuy nhiên, nhiều tiêu chí trong CCI lại là tiêu chuẩn loại trừ cho ghép tế bào gốc đồng loài Do đó, chỉ số bệnh kèm theo cho ghép tế bào gốc đã được điều chỉnh thành HCT-CI, nhằm phục vụ cho bệnh nhân ghép.
Bệnh nhân (BN) có điểm HCT-CI cao thường có tỷ lệ tử vong cao và thời gian sống ngắn Nghiên cứu của Kerbauy D cho thấy, BN bạch cầu mạn dòng mono với HCT-CI 3 điểm sẽ giảm thời gian sống lâu dài xuống dưới 20% Theo báo cáo của Sorror M., điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc đánh giá chỉ số HCT-CI trong quản lý và điều trị bệnh nhân.
346 BN đƣợc tiến hành ghép tế bào gốc đồng loài, tỷ lệ tử vong không do tái phát ở
BN có HCT-CI 0, 1, 2, 3, và 4 điểm lần lƣợt là 14, 22, 19, 41 và 40% [104].
Trong một nghiên cứu khác cũng của tác giả Sorror M., 391 BN BCCDT và 186
Trong nghiên cứu về bệnh nhân loạn sinh tuỷ, có 125 bệnh nhân được ghép tế bào gốc đồng loài với phác đồ điều kiện hoá không diệt tuỷ và 452 bệnh nhân với phác đồ diệt tuỷ Những bệnh nhân sử dụng phác đồ không diệt tuỷ thường là người lớn tuổi, có điểm HCT-CI cao hơn, và đã trải qua điều trị mạnh trước đó Nhóm sử dụng phác đồ không diệt tuỷ có tỷ lệ tái phát cao hơn Tỷ lệ sống sau 2 năm theo HCT-CI cho thấy: ở nhóm HCT-CI 0 – 2 điểm, phác đồ không diệt tuỷ có tỷ lệ sống 70% cho nhóm nguy cơ thấp và 57% cho nhóm nguy cơ cao; trong khi phác đồ diệt tuỷ đạt 78% và 50% tương ứng Đối với nhóm HCT-CI 3 điểm, phác đồ không diệt tuỷ có tỷ lệ sống 41% cho nhóm nguy cơ thấp và 29% cho nhóm nguy cơ cao, còn phác đồ diệt tuỷ là 45% và 25%.
[106] HCT-CI đã đƣợc công nhận trong một nghiên cứu hồi cứu đa trung tâm gồm
Từ năm 2008 đến 2011, 1937 bệnh nhân đã được ghép tế bào gốc đồng loài tại Ý, với tỷ lệ tử vong không do tái phát trong 2 năm lần lượt là 14,7%, 21,3% và 27,3% cho các nhóm bệnh nhân có điểm HCT-CI là 0, 1-2 và ≥3 Tỷ lệ sống sót sau 2 năm (OS) tương ứng là 56,4%, 54,5% và 41,3% Nghiên cứu của Eapen M cho thấy nguy cơ tái phát và tử vong toàn bộ cao hơn ở nhóm bệnh nhân có điểm HCT-CI cao Thêm vào đó, nghiên cứu của Sorror M cũng chỉ ra rằng điểm HCT-CI cao liên quan đến nguy cơ mắc GvHD cấp nặng (grade III-IV).
Các nghiên cứu cho thấy rằng tình trạng của bệnh nhân, bao gồm các bệnh kèm theo và tổng trạng, phản ánh tuổi sinh học và có tầm quan trọng tương đương với tình trạng bệnh khi đánh giá trước khi quyết định tiến hành ghép tế bào gốc đồng loài.
ĐÁNH GIÁ MỌC MẢNH GHÉP
Tất cả bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi đều được ghép từ máu ngoại vi, với kết quả là 100% hồi phục bạch cầu và 93% hồi phục tiểu cầu.
4.2.1 Hồi phục bạch cầu hạt
Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi đều hồi phục bệnh, đạt tỷ lệ 100%, cao hơn so với nghiên cứu của Chen Y với tỷ lệ 96,77% và nghiên cứu của Ali N với tỷ lệ 91,7%.
Thời gian hồi phục BCH trung vị trong nghiên cứu của chúng tôi là 12 ngày, tương tự như kết quả của Chen Y [27], nhưng ngắn hơn so với thời gian hồi phục bạch cầu trong nghiên cứu của Ali N [5] và Nguyễn Hữu Chiến.
[1] và nghiên cứu của Tống Thị Hương [3] (Bảng 4.2).
Bảng 4.2 – So sánh ngày hồi phục BCH trong các nghiên cứu
Nghiên cứu Cỡ mẫu, n Ngày hồi phục BCH (giới hạn)
Thời gian hồi phục tiểu cầu trung vị trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi là
Theo nghiên cứu của Tống Thị Hương và Chen Y., thời gian hồi phục TC được ghi nhận là 17 ngày Thời gian này ngắn hơn so với kết quả trong nghiên cứu của Nguyễn Hữu Chiến.
Bảng 4.3 – So sánh ngày hồi phục TC trong các nghiên cứu
Nghiên cứu Cỡ mẫu, n Ngày hồi phục TC (giới hạn)
Trong nghiên cứu của chúng tôi, 49 bệnh nhân được thực hiện chimerism vào ngày 21 sau ghép và tất cả đều đạt complete chimerism Kết quả này khác biệt so với nghiên cứu của Ganapule A., trong đó 94% bệnh nhân đạt complete chimerism và 6% đạt mixed chimerism Sự khác biệt này có thể do 33,1% bệnh nhân trong nghiên cứu của Ganapule A sử dụng phác đồ điều kiện hoá giảm cường độ, dẫn đến mixed chimerism khi đánh giá vào ngày thứ 28 sau ghép.
4.2.4 So sánh sự hồi phục bạch cầu và tiểu cầu giữa hai nhóm phác đồ điều kiện hoá Bu/Cy và Bu/Flu
Giảm bạch cầu (BC) và giảm tiểu cầu (TC) là những biến chứng thường gặp ở bệnh nhân sau hóa trị liệu liều cao và ghép tế bào gốc Nếu tình trạng giảm BC kéo dài, bệnh nhân sẽ đối mặt với nguy cơ nhiễm trùng cao hơn, dẫn đến tăng nguy cơ tử vong Tương tự, nếu thời gian giảm TC kéo dài, bệnh nhân sẽ cần truyền tiểu cầu nhiều hơn, đồng thời tăng nguy cơ xuất huyết và tử vong do xuất huyết.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa ngày hồi phục BCH và TC của hai nhóm sử dụng phác đồ điều kiện hóa Bu/Cy và Bu/Flu (Biểu đồ 3.2 và Biểu đồ 3.5) Kết quả này tương tự với nghiên cứu của tác giả Raida.
Nghiên cứu của Fedele R và Liu H cho thấy không có sự khác biệt về ngày hồi phục BCH và TC giữa hai nhóm phác đồ Tuy nhiên, Patel S báo cáo rằng nhóm sử dụng phác đồ điều kiện hóa Bu/Flu hồi phục BCH và TC sớm hơn so với nhóm dùng phác đồ Bu/Cy Trong khi đó, nghiên cứu của Rambaldi A chỉ ra rằng ngày hồi phục BCH của hai nhóm tương đương nhau, nhưng ngày hồi phục TC của nhóm Bu/Flu lại ngắn hơn so với nhóm Bu/Cy.
Bảng 4.4 – So sánh ngày hồi phục BCH và TC giữa hai nhóm dùng phác đồ điều kiện hoá Bu/Cy và Bu/Flu
Cỡ mẫu Ngày hồi phục BCH Ngày hồi phục TC
Bu/Cy Bu/Flu p Bu/Cy Bu/Flu p
Cỡ mẫu Ngày hồi phục BCH Ngày hồi phục TC
Trong nghiên cứu của chúng tôi thời gian suy tuỷ dòng BCH và suy tuỷ dòng
Trong nghiên cứu, thời gian suy tuỷ ở nhóm điều trị bằng phác đồ Bu/Flu ngắn hơn so với nhóm sử dụng phác đồ Bu/Cy (p < 0,05), theo Biểu đồ 3.1 và 3.4 Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Liu H., cho thấy thời gian suy tuỷ dòng BCH của phác đồ Bu/Cy kéo dài 4 ngày, trong khi phác đồ Bu/Flu chỉ 3 ngày (p = 0,008).
TC của phác đồ Bu/Cy là 5 ngày và của Bu/Flu là 3 ngày (p = 0,043) [71].
BIẾN CHỨNG TRONG QUÁ TRÌNH GHÉP
GvHD cấp thường xảy ra do ghép tế bào gốc và có thể làm giảm tỷ lệ sống sót (OS) do gia tăng tỷ lệ tử vong Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ GvHD cấp được ghi nhận là 26,8%, tương đương với nghiên cứu của Ali N Tuy nhiên, tỷ lệ này thấp hơn so với các nghiên cứu của Tống Thị Hương, Ganapule A., và Chen Y.
Tỷ lệ GvHD cấp trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn so với tỷ lệ GvHD cấp trong nghiên cứu của tác giả Nguyễn Hữu Chiến và các nghiên cứu khác.
Võ Thị Thanh Bình [4] (Bảng 4.5).
Bảng 4.5 – So sánh tỷ lệ GvHD cấp trong các nghiên cứu
Nghiên cứu Cỡ mẫu, n Tỷ lệ GvHD cấp
Tỷ lệ GvHD cấp grade II-IV trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi là 19,7%
(Biểu đồ 3.6) thấp hơn trong nghiên cứu của Middeke J [78] là 32% Và tỷ lệ
Tỷ lệ GvHD cấp độ III-IV trong nghiên cứu của chúng tôi là 7%, tương đương với 6,9% trong nghiên cứu của Tống Thị Hương và 4,5% từ Võ Thị Thanh Bình, nhưng thấp hơn so với 14% của Chen Y., 11% của Middeke J và 25% của Ganapule A Sự khác biệt này có thể do các nghiên cứu của Chen Y và Middeke J có trường hợp ghép không cùng huyết thống, trong khi nghiên cứu của Ganapule A bao gồm cả ghép không cùng huyết thống và ghép nửa thuận hợp, dẫn đến tỷ lệ GvHD cấp cao hơn so với nghiên cứu của chúng tôi.
Tỷ lệ GvHD mạn trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi là 46,5% (Biểu đồ 3.6) Tỷ lệ này tương đương với nghiên cứu của Ganapule A [48], Chen Y [27].
Tỷ lệ GvHD mạn trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi cao hơn so với nghiên cứu của Nguyễn Hữu Chiến, mặc dù vẫn thấp hơn so với nghiên cứu của Araki D [13].
[1], nghiên cứu của Tống Thị Hương [3], nghiên cứu của Võ Thị Thanh Bình [4],nghiên cứu của Ali N [5] và nghiên cứu của Middeke J [78] (Bảng 4.6).
Trong nghiên cứu của Middeke J., tỷ lệ GvHD mạn chỉ đạt 8%, cho thấy khả năng tái phát trước khi xuất hiện GvHD mạn có thể được xem là một sự kiện cạnh tranh GvHD mạn được coi là đại diện cho hiệu ứng GvL, do đó, tỷ lệ GvHD thấp có thể được giải thích bởi tỷ lệ tái phát cao, đặc biệt khi gần 70% trường hợp tái phát trong nhóm nghiên cứu xảy ra trong thời gian ngắn.
Bảng 4.6 – So sánh tỷ lệ GvHD mạn trong các nghiên cứu
Nghiên cứu Cỡ mẫu, n Tỷ lệ GvHD mạn
4.3.3 Tử vong do ghép (TRM)
TRM là nguyên nhân quan trọng khiến ghép tế bào gốc thất bại [37], [42],
Tỷ lệ TRM-1 năm trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi đạt 8,5%, tương đồng với nghiên cứu của Ali N., nhưng thấp hơn so với các nghiên cứu của Chen Y và Ganapule A.
Bảng 4.7 – So sánh tỷ lệ tử vong do ghép trong các nghiên cứu
Nghiên cứu Cỡ mẫu, n TRM-1 năm
Nguyên nhân chính dẫn đến tử vong sau ghép trong nghiên cứu của chúng tôi là biến chứng VOD, nhiễm trùng và GvHD cấp độ nặng Để giảm nguy cơ tử vong do ghép, việc kiểm soát nhiễm trùng và sử dụng thuốc ức chế miễn dịch phù hợp là rất cần thiết GvHD cấp độ I có thể mang lại lợi ích cho ghép tế bào gốc bằng cách tăng cường hiệu quả sau ghép thông qua hiệu ứng GvL, tuy nhiên, GvHD nặng lại làm gia tăng nguy cơ tử vong cho bệnh nhân.
4.3.4 So sánh các biến chứng trong quá trình ghép giữa hai phác đồ điều kiện hoá Bu/Cy và Bu/Flu
Nghiên cứu của chúng tôi không phát hiện sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về biến chứng loét niêm mạc miệng, sốt nhiễm trùng và tái hoạt CMV giữa hai nhóm điều trị Bu/Flu và Bu/Cy Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Patel S., cho thấy tỷ lệ nhiễm trùng và tái hoạt CMV cũng không khác biệt giữa hai nhóm Tương tự, nghiên cứu của Fedele R cũng không ghi nhận sự khác biệt về tỷ lệ loét niêm mạc miệng và tái hoạt CMV giữa các phác đồ điều trị Cuối cùng, nghiên cứu của Liu H cũng chỉ ra rằng không có sự khác biệt về tỷ lệ nhiễm trùng và tái hoạt CMV giữa hai nhóm Bu/Cy và Bu/Flu.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, chỉ có 1 bệnh nhân (2%) trong nhóm điều trị bằng phác đồ Bu/Cy gặp biến chứng thải ghép, trong khi nhóm dùng phác đồ Bu/Flu chưa ghi nhận trường hợp nào Tuy nhiên, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p = 1) Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của tác giả Rambaldi A., cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ thải ghép giữa nhóm Bu/Cy (1,6%) và nhóm Bu/Flu (0,7%).
Có 7 BN (14%) trong nhóm dùng phác đồ điều kiện hoá Bu/Cy ở nghiên cứu chúng tôi có biến chứng VOD, nhóm dùng Bu/Flu thì không có Tuy nhiên, chúng tôi không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê bằng kiểm định Fischer có lẽ do cỡ mẫu của hai nhóm nghiên cứu chưa tương đương nhau (nhóm Bu/Cy có số
Mặc dù tỷ lệ biến chứng VOD giữa hai nhóm phác đồ Bu/Cy và Bu/Flu không có sự khác biệt rõ rệt trong các nghiên cứu của Rambaldi A và Fedele R., nhưng với giá trị p nhỏ (p = 0,09), việc nghiên cứu thêm với cỡ mẫu lớn hơn có thể giúp đánh giá chính xác hơn sự khác biệt này.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ GvHD cấp grade II-IV ở nhóm phác đồ điều kiện hoá Bu/Cy là 20% và nhóm Bu/Flu là 19% Tỷ lệ GvHD cấp grade III-IV lần lượt là 6% và 9,5% Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Fedele R., cho thấy tỷ lệ GvHD cấp grade II-IV là 29% và 12%, cùng tỷ lệ GvHD cấp grade III-IV là 4% và 0% Ngược lại, nghiên cứu của Eapen M chỉ ra tỷ lệ GvHD cấp grade II-IV ở nhóm Bu/Flu thấp hơn nhóm Bu/Cy (HR 0,79; CI 0,66 – 0,94; p = 0,01), và tỷ lệ GvHD cấp grade III-IV cũng thấp hơn (HR 0,83; CI 0,63 – 1,11; p = 0,21) Nghiên cứu của Rambaldi A cho thấy không có sự khác biệt thống kê về tỷ lệ GvHD cấp grade II-IV giữa hai nhóm (28,1% và 19,4%, p = 0,12), nhưng tỷ lệ GvHD cấp grade III-IV ở nhóm Bu/Cy cao hơn (10% so với 2%, p = 0,014) Cuối cùng, nghiên cứu của Liu H cho thấy tỷ lệ GvHD cấp grade III-IV tương đương giữa hai nhóm Bu/Cy và Bu/Flu (7,7% và 0%, p = 0,054).
Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ GvHD mạn trong nhóm điều trị bằng phác đồ Bu/Flu là 43%, so với 48% ở nhóm dùng phác đồ Bu/Cy Tương tự, nghiên cứu của Eapen M cũng không phát hiện sự khác biệt đáng kể giữa hai phác đồ, với tỷ lệ GvHD mạn ở Bu/Flu và Bu/Cy lần lượt là 43% và 48% (HR 0,98; CI 0,83 – 1,15; p = 0,8) Ngoài ra, nghiên cứu của Liu H ghi nhận tỷ lệ GvHD mạn ở nhóm Bu/Cy là 47,1%, gần tương đương với 44,4% ở nhóm Bu/Flu (p = 0,788).
Nghiên cứu của tác giả Patel S cho thấy phác đồ điều kiện hóa Bu/Flu có xu hướng làm tăng tỷ lệ GvHD mạn, mặc dù sự khác biệt này không đạt ý nghĩa thống kê (HR 0,42; CI 0,16 – 1,11; p = 0,08) [83].
Trong nghiên cứu của chúng tôi, không phát hiện sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm điều trị bằng phác đồ Bu/Cy và Bu/Flu, với tỷ lệ lần lượt là 8% và 9,5% (p).
TỶ LỆ TÁI PHÁT VÀ THỜI GIAN SỐNG
4.4.1 Tỷ lệ tái phát sau ghép (RR)
Tái phát là nguyên nhân chính dẫn đến thất bại trong ghép tế bào gốc và ảnh hưởng nghiêm trọng đến tiên lượng bệnh nhân Hiệu ứng GvL có lợi trong ghép tế bào gốc đồng loài, nhưng thường đi kèm với biến chứng GvHD Trong lâm sàng, việc sử dụng thuốc ức chế miễn dịch mạnh để ngăn ngừa GvHD có thể làm giảm hiệu ứng GvL và tăng tỷ lệ tái phát Do đó, cần điều chỉnh liều lượng thuốc ức chế miễn dịch sao cho cân bằng giữa hiệu ứng GvL và nguy cơ GvHD, nhằm tối ưu hóa kết quả điều trị.
RR-3 năm của nhóm nghiên cứu chúng tôi cao hơn 33% so với nghiên cứu của Araki D và Chen Y., nhưng lại thấp hơn so với nghiên cứu của Middeke J Sự khác biệt này có thể do nghiên cứu của Middeke J chỉ khảo sát ghép tế bào gốc trên bệnh nhân BCCDT có del(17p), tức là nhóm bệnh nhân có tiên lượng xấu.
Bảng 4.8 – So sánh tỷ lệ tái phát sau ghép trong các nghiên cứu
Nghiên cứu Cỡ mẫu, n RR-3 năm RR-5 năm
Nghiên cứu Cỡ mẫu, n RR-3 năm RR-5 năm
4.4.2 Thời gian sống không bệnh (DFS)
DFS-3 năm và DFS-5 năm của bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi đạt 56,9%, cao hơn so với DFS-3 năm trong nghiên cứu của Middeke J [78] và DFS-5 năm trong nghiên cứu của Ganapule A [48] Tuy nhiên, tỷ lệ này vẫn thấp hơn DFS-3 năm trong các nghiên cứu của Nguyễn Hữu Chiến [1], Chen Y [27] và Araki D [13].
(Bảng 4.9) DFS-3 năm ở nghiên cứu của chúng tôi cao hơn nghiên cứu của
Nghiên cứu của Middeke J chỉ tập trung vào bệnh nhân BCCDT có del(17p) và nhóm bệnh nhân trong nghiên cứu này có độ tuổi cao hơn so với nhóm của chúng tôi Ngược lại, nhóm nghiên cứu của chúng tôi có nhiều dạng đột biến gen khác nhau và độ tuổi bệnh nhân trẻ hơn, chỉ sử dụng phác đồ điều kiện hóa diệt tủy Trong khi đó, nghiên cứu của Ganapule A cho thấy 29,9% bệnh nhân không đạt lui bệnh trước khi tiến hành ghép tế bào gốc đồng loài, điều này có thể giải thích cho tỷ lệ DFS thấp hơn trong nghiên cứu của họ so với nghiên cứu của chúng tôi.
Bảng 4.9 – So sánh tỷ lệ sống không bệnh trong các nghiên cứu
Nghiên cứu Cỡ mẫu, n DFS-3 năm DFS-5 năm
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ tái phát/thứ phát trong nhóm BCCDT sau 2 năm DFS đạt 33,3%, cao hơn so với 25% của nhóm BCCDT tái phát trong nghiên cứu của Schmid C [94].
4.4.3 Thời gian sống toàn bộ (OS)
Tỷ lệ sống sót sau 3 năm (OS-3 năm) và 5 năm (OS-5 năm) của bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi đạt 56,3%, tương đương với OS-3 năm trong nghiên cứu của tác giả Nguyễn Hữu Chiến [1] Tỷ lệ này cao hơn so với OS-3 năm trong nghiên cứu của Ali N [5] và nghiên cứu của Middeke.
J [78] và OS-5 năm trong nghiên cứu của Ganapule A [48] Nhƣng thấp hơn OS-3 năm của nghiên cứu Chen Y [27] và nghiên cứu của Araki D [13] (Bảng 4.10)
Nghiên cứu của Middeke J chỉ khảo sát ghép tế bào gốc trên bệnh nhân BCCDT có del(17p) và bao gồm cả bệnh nhân lớn tuổi, điều này có thể lý giải cho việc OS-3 năm của nghiên cứu này thấp hơn so với OS-3 năm trong nghiên cứu của chúng tôi Trong khi đó, nghiên cứu của Ganapule A có bệnh nhân không đạt được lui bệnh trước khi tiến hành ghép tế bào gốc đồng loài, dẫn đến thời gian sống sót ngắn hơn.
Bảng 4.10 – So sánh tỷ lệ sống toàn bộ trong các nghiên cứu
Nghiên cứu Cỡ mẫu, n OS-3 năm OS-5 năm
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ tái phát/thứ phát trong nhóm BCCDT đạt 33,3% sau 2 năm, cao hơn so với 28% của nhóm BCCDT tái phát trong nghiên cứu của Schmid C [94].
4.4.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến thời gian sống
Phân tích đơn biến và đa biến cho thấy rằng các yếu tố như tuổi dưới 35, bệnh nhân được chẩn đoán BCCDT mới tại thời điểm ghép, và bệnh nhân có GvHD mạn đều liên quan đến kết quả DFS và OS tốt hơn.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ DFS-5 năm và OS-5 năm ở nhóm bệnh nhân lớn tuổi (≥ 35 tuổi) lần lượt là 41,4% và 41,1%, thấp hơn so với nhóm bệnh nhân nhỏ tuổi (< 35 tuổi) với tỷ lệ DFS-5 năm là 75,9% và OS-5 năm là 74,8%, có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Middeke J., cho thấy nhóm tuổi > 40 có OS-3 năm thấp hơn 10% so với nhóm ≤ 40 tuổi (20%), với sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,029) Tương tự, nghiên cứu của Eapen M cũng chỉ ra rằng ghép tế bào gốc đồng loài ở bệnh nhân lớn tuổi có hiệu quả kém hơn Nguy cơ tái phát ở nhóm bệnh nhân 45 – 64 tuổi cao hơn nhóm 18 – 44 tuổi (HR 1,3; CI 1,1 – 1,55; p = 0,0025), và nhóm bệnh nhân ≥ 65 tuổi cũng có nguy cơ cao hơn nhóm 18 – 44 tuổi.
44 tuổi là (HR 1,44; CI 1,16 – 1,77; p = 0,0007) Nguy cơ tử vong toàn bộ ở nhóm
BN 45 – 64 tuổi cao hơn nhóm BN 18 – 44 tuổi (HR 1,4; CI 1,16 – 1,68; p 0,0004) và nhóm BN 65 tuổi cao hơn nhóm BN 18 – 44 tuổi (HR 1,6; CI 1,28 – 1,99; p < 0,001) [39] Tuy nhiên trong nghiên cứu của Chen Y thì DFS không có sự khác biệt giữa hai nhóm lớn tuổi và nhỏ tuổi, DFS-3 năm ở nhóm BN 40 tuổi là 50% và ở nhóm BN < 40 tuổi là 58,2%, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p = 0,22) [27] Điều trị BCCDT tái phát thường cho kết quả kém Không có những nghiên cứu hồi cứu nào để so sánh hiệu quả giữa ghép tế bào gốc và hoá trị thông thường đối với BCCDT tái phát Các dữ liệu hồi cứu bị giới hạn về sự đồng nhất trong việc điều trị và lựa chọn BN Tuy nhiên, nghiên cứu tiến cứu thì khó thực hiện Ghép tế bào gốc thường được áp dụng cho BCCDT tái phát mặc dù có ít bằng chứng về hiệu quả của nó [53]
Trong nghiên cứu của chúng tôi, nhóm BCCDT mới chẩn đoán có tỷ lệ DFS-5 năm và OS-5 năm đạt CR1 lần lượt là 61,9% và 61,5%, cao hơn nhiều so với nhóm BCCDT tái phát/thứ phát với 33,3% cho cả hai chỉ số, và sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Kết quả này tương tự như nghiên cứu của Middeke J., trong đó nhóm BCCDT đạt CR1 có DFS-3 năm và OS-3 năm lần lượt là 18% và 22%, so với 7% và 9% của nhóm tái phát, với sự khác biệt cũng có ý nghĩa thống kê (p < 0,001).
Trong nghiên cứu của chúng tôi nhóm bệnh nhân có GvHD mạn có DFS-5 năm, OS-5 năm lần lƣợt là 67,9% và 67,5% cao hơn nhóm không có GvHD mạn là
Theo nghiên cứu của Chen Y., tỷ lệ GvHD mạn có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) và là yếu tố tiên lượng độc lập cho DFS Cụ thể, DFS-3 năm ở bệnh nhân có GvHD mạn đạt 72,2%, cao hơn so với 45,8% ở nhóm không có GvHD mạn Tương tự, nghiên cứu của Võ Thị Thanh Bình cho thấy nhóm có GvHD mạn có OS-3 năm là 66,3%, vượt trội hơn nhóm không có GvHD mạn với 55,8% (p = 0,03).
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ DFS-5 năm và OS-5 năm ở bệnh nhân nữ lần lượt là 57,8% và 57,3%, trong khi ở bệnh nhân nam, tỷ lệ này là 54,8% và 54,3% Tương tự, nghiên cứu của Chen Y cho thấy DFS-3 năm ở bệnh nhân nam là 61,74%, cao hơn so với 50,8% ở bệnh nhân nữ, nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p = 0,75).
Nghiên cứu của chúng tôi không phát hiện sự khác biệt về DFS-5 năm và OS-5 năm giữa các nhóm bệnh nhân có chỉ số DRI thấp, trung bình và cao, có thể do kích thước mẫu còn hạn chế Tuy nhiên, nghiên cứu của Eapen M cho thấy nhóm có DRI nguy cơ cao có nguy cơ tái phát cao hơn nhóm nguy cơ thấp (HR 2,84; CI 1,82 – 4,43; p < 0,0001), và nhóm có DRI nguy cơ trung bình cũng cao hơn nhóm nguy cơ thấp (HR 1,62; CI 1,08 – 2,44; p = 0,019) Ngoài ra, nguy cơ tử vong toàn bộ của nhóm có DRI nguy cơ cao cũng cao hơn nhóm nguy cơ thấp (HR 2,24; CI 1,54 – 3,26; p < 0,0001), trong khi nhóm có DRI nguy cơ trung bình cũng có nguy cơ cao hơn nhóm nguy cơ thấp (HR 1,74; CI 1,2 – 2,51; p = 0,003) [39].
HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU
Thông qua những kết quả đã đạt đƣợc trong nghiên cứu, chúng tôi ghi nhận một số hạn chế sau đây:
Số BN trong nghiên cứu còn ít, không đủ để phân tích nhiều mối tương quan khác nhau giữa các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng
Đây là nghiên cứu hồi cứu, do đó không thể ghi nhận đầy đủ tất cả các biến chứng, thời điểm xuất hiện và thời điểm kết thúc
Có sự không tương đồng giữa hai nhóm nghiên cứu Bu/Cy và Bu/Flu về số lượng bệnh nhân và thời gian theo dõi, dẫn đến một số khác biệt có thể không đủ điều kiện để khẳng định có ý nghĩa thống kê.
Phác đồ hoá trị liệu trước ghép hiện nay rất đa dạng và chưa có sự thống nhất, điều này khiến việc phân tích mối liên quan giữa điều trị trước ghép và kết quả sau ghép trở nên khó khăn.
Đánh giá tồn lưu tế bào ác tính (MRD) là yếu tố quan trọng trong việc dự đoán kết quả sau ghép Tuy nhiên, do kỹ thuật MRD mới chỉ được triển khai gần đây, chúng tôi chưa có đủ dữ liệu để đánh giá ảnh hưởng của yếu tố này đến kết quả nghiên cứu.