Phân tích hiệu quả và độc tính trên thận của colistin chế độ liều cao trên bệnh nhân nhiễm trùng bệnh viện tại khoa hồi sức tích cực bệnh viện bạch mai

Dựa trên các kết quả nghiên cứu đó, chế độ liều cao tương đương 9MUI/ngày đã được đề xuất, được thông qua bởi Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu EMA cuối năm 2014 và bước đầu được áp dụng tro

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ HẢO

PHÂN TÍCH HIỆU QUẢ VÀ ĐỘC TÍNH TRÊN THẬN CỦA COLISTIN CHẾ ĐỘ LIỀU CAO TRÊN BỆNH NHÂN NHIỄM TRÙNG

BỆNH VIỆN TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC

BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI – 2016

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BÙI THỊ HẢO

PHÂN TÍCH HIỆU QUẢ VÀ ĐỘC TÍNH TRÊN THẬN CỦA COLISTIN CHẾ ĐỘ LIỀU CAO TRÊN BỆNH NHÂN NHIỄM TRÙNG

BỆNH VIỆN TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC

LỜI CẢM ƠN

Trước tiên, tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới thầy

giáo TS.Vũ Đình Hòa - Giảng viên bộ môn Dược lâm sàng – Đại học Dược

Hà Nội, thầy đã luôn tận tình hướng dẫn, dành nhiều thời gian giúp đỡ và định hướng cho tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu

Tôi xin trân trọng cảm ơn TS Đào Xuân Cơ – Phó trưởng khoa Hồi sức

tích cực – Bệnh viện Bạch Mai, thầy đã luôn ủng hộ, tạo mọi điều kiện giúp

đỡ và hướng dẫn tôi trong quá trình tôi thực hiện nghiên cứu ở khoa

Tôi xin được bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc tới PGS.TS

Nguyễn Hoàng Anh - Phó giám đốc trung tâm DI &ADR Quốc gia, Giảng

viên Bộ môn Dược lực- Đại học Dược Hà Nội – Thầy là tấm gương sáng về tinh thần làm việc và nghiên cứu khoa học hăng say, nghiêm túc Thầy đã luôn định hướng cho tôi nhiều ý kiến đóng góp quý báu giúp tôi hoàn thiện luận văn này

Tôi xin trân trọng cảm ơn GS.TS Nguyễn Gia Bình – Trưởng khoa Hồi

sức tích cực- Bệnh viện bạch Mai đã tạo điều kiện cho chúng tôi được thực hiện nghiên cứu tại khoa

Tôi xin chân thành cảm ơn TS Phạm Hồng Nhung – Phó trưởng khoa

Vi sinh – Bệnh viện Bạch Mai đã tận tình giúp đỡ để tôi có thể thực hiện được mục tiêu đầu tiên của đề tài một cách tốt nhất

Tôi xin chân thành cảm ơn Ths Nguyễn Đăng Tuân – cán bộ khoa Hồi

sức tích cực đã đóng góp cho tôi những ý kiến quý báu trong quá trình nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn Ths Đỗ Thị Hồng Gấm, Ds Dương Thanh

Hải – Khoa Dược – Bệnh viện Bạch Mai là những người chị đã luôn hướng

dẫn, động viên tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các cán bộ đang làm việc tại khoa Hồi sức tích cực – Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho tôi thực hiện nghiên cứu này

Cuối cùng tôi xin gửi lời cảm ơn tới những người thân trong gia đình và những người bạn đã luôn gắn bó với tôi, là nguồn động lực cho tôi tiếp tục phấn đấu trong học tập và công tác

Hà Nội, tháng 03 năm 2016

Học viên

Bùi Thị Hảo

1.3 Các nghiên cứu với mục đích tối ưu hóa liều dùng của colistin 16

1.3.1 Các nghiên cứu dược động học và dược lực học 17

1.3.2 Các nghiên cứu tìm hiểu mối liên quan liều dùng đến hiệu

quả điều trị và độc tính trên thận

19

CHƯƠNG 2 PHƯƠNG PHÁP VÀ ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 22

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu và thu thập số liệu 22

3.1 Khảo sát mức độ nhạy cảm của các chủng vi khuẩn Gram âm

với kháng sinh trong thời gian từ 2012 – 2015

30

3.1.1 Đặc điểm vi sinh tại khoa Hồi sức tích cực từ 2012 - 2015 30

3.1.2 Đặc điểm MIC của Acinetobacter baumannii phân lập được

3.2 Phân tích hiệu quả điều trị và độc tính trên thận của colistin 37

3.2.3 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị 44 3.3 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến độc tính trên thận của

colistin

46

4.1 Mức độ nhạy cảm với kháng sinh colistin của các chủng vi

khuẩn Gram âm phân lập được tại khoa HSTC từ 2012 – 2015

50

4.2 Phân tích hiệu quả điều trị và độc tính trên thận của colistin 54

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ACEI Ức chế men chuyển angiotensin II

APACHE II Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II

CBA Colistin base active (Colistin base hoạt tính)

CFU/ml Colony forming unit/ml

CLCr Độ thanh thải creatinin huyết thanh

CMS Colistinmethate sodium (Colistin natri methanesulfonat) CLSI Viện chuẩn hóa lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kỳ

CPIS Clinical Pulmoray infection score

MIC Nồng độ ức chế tối thiểu vi khuẩn

MDR Vi khuẩn đa kháng thuốc

MUI Triệu đơn vị quốc tế

NSAIDs Thuốc chống viêm phi steroid

PDR Vi khuẩn toàn kháng thuốc

PK/PD Dƣợc động học/ Dƣợc lực học

SOFA Sequential Organ Failure Assessment

XDR Vi khuẩn kháng thuốc mở rộng

DANH MỤC CÁC BẢNG

Trang Bảng 1.1 Phân loại một số loại nhiễm khuẩn bệnh viện 05 Bảng 1.2 So sánh liều khuyến cáo của hai sản phẩm của colistin 14 Bảng 1.3 Khuyến cáo về liều colistin của EMA và FDA 15 Bảng 3.1 Tỷ lệ bệnh phẩm phân lập được vi khuẩn Gram âm 30

Bảng 3.2 MIC của Acinetobacter baumannii với colistin năm 2012 – 2015 35 Bảng 3.3 Đặc điểm nhân khẩu học của mẫu nghiên cứu 38 Bảng 3.4 Đặc điểm nhiễm khuẩn của mẫu nghiên cứu 39 Bảng 3.5 Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu 40 Bảng 3.6 Đặc điểm sử dụng colistin trong mẫu nghiên cứu 41 Bảng 3.7 Các phác đồ kháng sinh trong mẫu nghiên cứu 42 Bảng 3.8 Hiệu quả điều trị của mẫu nghiên cứu 43 Bảng 3.9 Các yếu tố thuộc về đặc điểm bệnh nhân 45 Bảng 3.10 Các yếu tố ảnh hưởng thuộc về đặc điểm nhiễm khuẩn của bệnh nhân 46 Bảng 3.11 Đặc điểm bệnh nhân của hai nhóm độc thận và không có độc thận 47 Bảng 3.12 Đặc điểm vi sinh của hai nhóm có độc thận và không có độc thận 48 Bảng 3.13 Các thuốc dùng kèm giữa 2 nhóm độc thận và không độc thận 49

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Trang Hình 1.1 Thời gian xuất hiện nhiễm khuẩn bệnh viện 04

Hình 1.3 Quá trình thải trừ của colistin và CMS 12 Hình 3.1 Các căn nguyên gây bệnh hàng đầu phân lập đƣợc tại khoa HSTC 31

Hình 3.2 Mức độ nhạy cảm với kháng sinh của Acinobacter baumannii 32

Hình 3.3 Mức độ nhạy cảm kháng sinh của Pseudomonas aeruginosa 33

Hình 3.4 Mức độ nhạy cảm kháng sinh của Klebsiella pneumoniae 34

Hình 3.5 Sự phân bố MIC của colistin với A.baumannii từ 2012 – 2015 36

Hình 3.7 Đồ thị Kaplan-Meyer mô tả xác suất sống sót ƣớc tính theo thời gian 44

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong những năm gần đây, nhiễm khuẩn bệnh viện luôn là vấn đề được quan tâm tại các khoa hồi sức của các bệnh viện Việc xuất hiện các chủng kháng thuốc và ngày càng có xu hướng tăng lên cũng là mối lo ngại trong bối cảnh không có thêm các kháng sinh mới hiệu quả Colistin là một kháng sinh được dùng từ những năm 1960 nhưng đã sớm không được sử dụng trên lâm sàng bởi nguyên nhân gây lo ngại do khả năng gây độc tính trên thận [60] Tuy nhiên, với sự xuất hiện của các chủng vi khuẩn đa kháng thuốc, hoặc thậm chí toàn kháng thuốc đồng thời ngày càng khan hiếm các dòng kháng sinh mới nên có thể nói bệnh lý nhiễm khuẩn ngày càng trở nên khó điều trị hơn Hiện nay việc colistin được áp dụng sử dụng lại trong lâm sàng

có thể được coi là cứu cánh cho các bác sĩ để điều trị những vi khuẩn đa

kháng đặc biệt là các chủng Gram âm được quan tâm như Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa và Klebsiella pneumonniae

Tương tự các kháng sinh khác, chế độ liều là yếu tố chính quyết định hiệu quả điều trị của colistin [32], [47], [69] nhưng chưa có sự thống nhất trong việc xác định chế độ liều đảm bảo hiệu quả điều trị nhưng giảm thiểu độc tính của kháng sinh này Các nghiên cứu dược động học/dược lực học (PK/PD) gần đây được thực hiện trên bệnh nhân nặng tại khoa HSTC cho thấy cần thiết phải thay đổi chế độ liều của colistin để đảm bảo hiệu quả điều trị [33], [69] Dựa trên các kết quả nghiên cứu đó, chế độ liều cao (tương đương 9MUI/ngày) đã được đề xuất, được thông qua bởi Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu (EMA) cuối năm 2014 và bước đầu được áp dụng trong một

số nghiên cứu lâm sàng cho kết quả khích lệ về hiệu quả điều trị cũng như độc tính của thuốc [13], [27], [32] Tại Việt Nam, hiện chưa có nghiên cứu nào tổng kết việc sử dụng chế độ liều cao này của colistin Tuy nhiên, khi sử dụng chế độ liều cao colistin thì hiệu quả điều trị và độc tính trên thận của chế độ liều này liệu có được xem xét một cách thỏa đáng trên thực tế lâm sàng Để

2

giải quyết câu hỏi này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Phân tích hiệu

quả và độc tính trên thận của chế độ liều cao colistin trên bệnh nhân nhiễm trùng bệnh viện tại khoa Hồi sức tích cực - Bệnh viện Bạch Mai” với hai

3

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 1.1 Nhiễm khuẩn bệnh viện và tình hình đề kháng kháng sinh

1.1.1 Nhiễm khuẩn bệnh viện

Nhiễm khuẩn bệnh viện hiện nay đang là một trong những vấn đề gây lo ngại hàng đầu của Việt Nam cũng như trên thế giới do khả năng đề kháng cao của các vi khuẩn thường trú tại bệnh viện Nhiễm khuẩn bệnh viện là các nhiễm khuẩn xuất hiện khi bệnh nhân đã và đang nằm điều trị tại các bệnh viện Nhiễm khuẩn bệnh viện đang có xu hướng gia tăng trên toàn cầu ở thế

kỷ 21 và thậm chí ở mức báo động khi mà tình trạng vi khuẩn kháng kháng sinh ngày càng gia tăng và lan rộng Quan trọng hơn, tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện tăng đã làm ảnh hưởng đáng kể đến người bệnh, gia đình và xã hội do việc kéo dài thời gian điều trị, suy giảm chất lượng cuộc sống của bệnh nhân

và tăng gánh nặng về chi phí chăm sóc y tế [5]

Trên thế giới nhiễm khuẩn bệnh viện đang gia tăng ở hầu hết các châu lục và đang là vẫn đề thách thức về chất lượng khám chữa bệnh ở các bệnh viện Theo báo cáo của tổ chức y tế thế giới (WHO), các quốc gia phát triển

có tới 5 – 10% bệnh nhân nằm viện bị mắc ít nhất một loại nhiễm trùng bệnh viện Một cuộc khảo sát dưới sự bảo trợ của tổ chức y tế thế giới (WHO) được thực hiện tại 55 bệnh viện của 14 nước thuộc 4 vùng (Châu âu, Đông Địa Trung Hải, Đông Nam Á và Tây Thái Bình dương) cho thấy trung bình

có tỷ lệ 8,7% số người mắc nhiễm khuẩn bệnh viện Tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện cao nhất được báo cáo từ các bệnh viện này là vùng Đông Địa Trung Hải

và Đông Nam Á với tỷ lệ tương ứng là 11,8% và 10,0%, Châu Âu và Tây Thái Bình dương chiếm tỷ lệ là lần lượt là 7,7% và 9,0% Các nhiễm trùng thường gặp là nhiễm khuẩn vết mổ, nhiễm khuẩn tiết niệu và nhiễm khuẩn hô hấp dưới [58]

Tại Việt Nam, nhiễm khuẩn bệnh viện cũng đang là thách thức lớn do hậu quả của nó gây ra cho toàn xã hội về chi phí y tế và thời gian điều trị kéo

4

dài Nghiên cứu của Nguyễn Việt Hùng, Trương Anh Thư cho thấy tỷ lệ nhiễm khuẩn bệnh viện tính chung ở bệnh viện Bạch Mai năm 2012 là 5,4% trong đó khối hồi sức cấp cứu chiếm tỷ lệ cao nhất là 17,4% và có ba loại nhiễm khuẩn thường gặp nhất là nhiễm khuẩn phổi (51,1%), nhiễm khuẩn hô hấp trên (16,3%) và nhiễm khuẩn tiết niệu (9,8%) [10]

Trung tâm giám sát và phòng bệnh Hoa Kỳ (CDC) định nghĩa nhiễm khuẩn bệnh viện là một nhiễm khuẩn tại chỗ hay toàn thân do phản ứng với sự

có mặt của tác nhân gây bệnh mắc phải trong bệnh viện Thời gian ủ bệnh của

đa số các loại vi khuẩn gây nhiễm khuẩn bệnh viện thường là 48 giờ hoặc lâu hơn do vậy nhiễm khuẩn bệnh viện thường xảy ra trên lâm sàng sau 48 giờ nhập viện [59] Tương tự như vậy, Tổ chức y tế thế giới (WHO) định nghĩa nhiễm khuẩn bệnh viện là nhiễm khuẩn mắc phải trong thời gian người bệnh điều trị tại bệnh viện và nhiễm khuẩn này không hiện diện cũng như không nằm trong giai đoạn ủ bệnh tại thời điểm nhập viện Nhiễm khuẩn bệnh viện thường xuất hiện sau 48 giờ kể từ khi người bệnh nhập viện

Để chẩn đoán nhiễm khuẩn bệnh viện người ta thường dựa vào định nghĩa và tiêu chuẩn chẩn đoán cho từng vị trí và thời gian nhiễm khuẩn (Hình 1.1) Hiện nay CDC đã mở rộng định nghĩa ca bệnh cho các vị trí nhiễm khuẩn khác nhau và hiện đang được áp dụng để giám sát nhiễm khuẩn bệnh viện trên toàn cầu

Thời gian nằm viện

Nhiễm khuẩn bệnh viện

Hình 1.1 Thời gian xuất hiện nhiễm khuẩn bệnh viện

5

Dựa trên các tiêu chuẩn lâm sàng và sinh học, các nhà khoa học đã xác định có khoảng hơn 50 loại nhiễm khuẩn bệnh viện khác nhau có thể xảy ra tại bệnh viện Trong một vài thập kỷ gần đây hầu hết các nghiên cứu trên thế giới và trong nước đều cho thấy nhiễm khuẩn bệnh viện thường liên quan đến khoa điều trị tích cực Các nhiễm khuẩn bệnh viện phổ biến nhất được ghi nhận bao gồm nhiễm khuẩn phổi, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn khi đặt catheter, nhiễm khuẩn tiết niệu và nhiễm khuẩn vết mổ CDC và WHO đã đưa

ra tiêu chuẩn chẩn đoán từng loại loại nhiễm khuẩn này (bảng 1.1) [59], [63]

Bảng 1.1 Phân loại một số loại nhiễm khuẩn bệnh viện

Nhiễm khuẩn hô hấp Có tối thiểu 02 triệu chứng viêm nhiễm đường

hô hấp xuất hiện trong thời gian nhập viện:

nồng độ > 105 VK/ml, có hoặc không có các triệu chứng lâm sàng

Nhiễm khuẩn vết mổ Có dịch chảy ra từ vết mổ, áp xe hoặc viêm mô

lan tỏa tại vết mổ trong tháng đầu tiên sau khi phẫu thuật

Một trong những lưu ý là bên cạnh vi khuẩn các nguyên nhân khác cũng

có thể gây nhiễm trùng bệnh viện như vi rút, vi nấm hay ký sinh trùng Đặc

6

điểm của các vi khuẩn gây nhiễm khuẩn bệnh viện cũng khác nhau giữa các khu vực điều trị, các chuyên khoa điều trị, và ở các điều kiện khác nhau Những vi khuẩn gây nhiễm khuẩn bệnh viện thường có khả năng kháng kháng sinh cao và đa kháng nên đã trở thành những thách thức rất lớn đối với lực lượng điều trị

là hiện tượng có biểu hiện đề kháng nhưng bản chất không phải do di truyền

Đề kháng thật có hai loại là đề kháng tự nhiên và đề kháng mắc phải Đề kháng tự nhiên khi vi khuẩn bản chất không chịu tác dụng của một số loại kháng sinh nhất định Đề kháng mắc phải xảy ra do một biến cố di truyền như đột biến hoặc nhận được gen đề kháng để một vi khuẩn chuyển từ nhạy cảm trở thành có đề kháng với kháng sinh [2]

Có nhiều định nghĩa khác nhau cho vi khuẩn kháng thuốc được sử dụng trong các y văn như đa kháng thuốc (MDR), vi khuẩn siêu kháng thuốc (XDR) và vi khuẩn toàn kháng thuốc (PDR) Khi kháng sinh đồ được thực hiện theo quy trình chuẩn, mỗi loài vi khuẩn phải được thử nghiệm với với một số kháng sinh đại diện thì mức độ đề kháng của vi khuẩn được định nghĩa như sau: Đa kháng (MDR) là không nhạy cảm với ≤ 1 kháng sinh trong ≥ 3 nhóm kháng sinh được thử; Vi khuẩn kháng mở rộng (XDR) là không nhạy với ≤ 1 kháng sinh của tất cả các nhóm nhưng còn nhạy cảm với ≤ 2 nhóm được thử; Vi khuẩn toàn kháng thuốc (PDR) là không nhạy với tất cả kháng sinh của tất cả các nhóm được thử [5] Tác nhân vi khuẩn thường gặp trong nhiễm khuẩn bệnh viện và cả trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn nằm tại bệnh viện là các vi khuẩn thuộc nhóm ESKAPE có tình trạng và khuynh hướng đa

7

kháng đó là Enterococcus faecium kháng vancomycin, S.aureus kháng

methicillin, Klebsiella pneumoniae và Enterobacter spp tiết

ESBL/KPC/AmpC, Acinetobacter baumannii và Pseudomonas aeruginosa đa

kháng Tương tự như vậy, hiệp hội chống nhiễm khuẩn Hoa Kỳ đã đặc biệt

nhấn mạnh đến ba chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng gồm Escherichia coli

và Klebsiella spp, Pseudomonas aeruginosa đa kháng thuốc và Acinotebacter spp kháng carbapenem [25]

Sader và cộng sự (2014) khi tiến hành nghiên cứu xác định độ nhạy cảm của vi khuẩn Gram âm trên bệnh nhân nhiễm khuẩn bệnh viện ở khoa điều trị

tích của một số bệnh viện ở Châu Âu và Mỹ đã chỉ ra rằng Escherichia coli và Klebsiella spp, Pseudomonas aeruginosa là những vi khuẩn thường gặp nhất

ở khoa HSTC có tỷ lệ nhạy cảm thường thấp hơn so các chủng phân lập được

từ các khoa lâm sàng khác không phải khoa Hồi sức tích cực [73]

Ở Việt Nam, nhiều nghiên cứu trong nước về kháng kháng sinh, đã chỉ

ra mức độ kháng kháng sinh trong bệnh viện của nhiều loại vi khuẩn khác nhau đã ở mức độ cao và đáng báo động Báo cáo tại hội nghị tư vấn xây dựng kế hoạch hành động chống kháng thuốc tại Hà Nội ngày 26/11/2011 tổng kết tình hình kháng kháng sinh từ năm 2003 – 2006 cho thấy tỷ lệ kháng

kháng sinh của Klebsiella spp đối với cephalosporin thế hệ 3 và 4 tăng nhanh

từ 30% trong năm 2003 đã tăng lên 40% ở năm 2006, với Acinetobacter spp

tằng từ 50% năm 2004 tăng lên 60% năm 2006 Một số nghiên cứu cũng đưa

ra những kết quả về tỷ lệ nhiễm các vi khuẩn Gram đa kháng ở các bệnh viện tuyến trung ương Tại bệnh viện Bạch Mai, nghiên cứu của tác giả Phạm Hồng Nhung và cộng sự (2012) [5] xác định nồng độ ức chế tối thiểu của

colistin với chủng Acinetobacter baumannii với chủng Pseudomonas aeruginosa cho kết quả các chủng Acinetobacter baumannii có mức đề kháng cao hơn chủng Pseudomonas aeruginosa nhưng giá trị MIC 50 và MIC 90 với colistin đều thấp hơn so với giá trị MIC của các chủng Pseudomonas

8

aeruginosa Tại khoa Hồi sức chống độc - Bệnh viện Nguyễn Tri Phương TP

Hồ Chí Minh, nghiên cứu tình hình vi khuẩn gây viêm phổi bệnh viện thấy

rằng Acinetobacter spp 55,6%, Pseudomonas aeruginosa 13,9% và Klebsiella spp 5,6% [8] Nghiên cứu của Đoàn Mai Phương và cộng sự (2012) cũng đã

chỉ ra có 4 tác nhân gây nhiễm khuẩn bệnh viện và có xu hướng tăng lên trong

hai năm 2002 và 2009 gồm Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae và candida spp [4]

Acinetobacter baumannii là vi khuẩn Gram âm, không lên men, sống

ưu thế trong môi trường nước Acinetobacter baumannii trong bệnh viện vi

khuẩn có mặt nhiều ở dụng cụ máy thở, các ống thông (caterther, sonde tiểu,

ống nội khí quản, canuyn khí quản ) Acinetobacter baumannii là chủng vi

khuẩn hàng đầu gây các loại nhiễm khuẩn bệnh viện như viêm phổi liên quan đến thở máy, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn tiết niệu, viêm màng não, viên

cơ tim [5] Acinetobacter spp đa kháng là những chủng ghi nhận kháng

fluoroquinolon, aminoglycoside và tất cả β-lactam, ngoại trừ carbapenem Cũng vì lý do này, carbapenem thường được sử dụng liên quan đến việc lựa

chọn các thuốc gây ra bởi Acinetobacter spp [25] Acinetorbacter baumannii

kháng kháng sinh theo một số cơ chế sau: Sản xuất men β-lactamase, bơm tống thuốc, tính thấm thấp của màng ngoài, thay đổi đột biến các vị trí đích của kháng sinh, sản xuất các men bất hoạt kháng sinh aminoglycosid [82]

Trực khuẩn mủ xanh (Pseudomonas aeruginosa) là vi khuẩn bắt màu

Gram âm, có hình dạng thẳng hoặc hơi cong với một lông duy nhất ở một đầu, kích thước rộng 0,5 đến 1µm, chiều dài 1,5- 3 nm Vi khuẩn không sinh nha bào, có tính chất đặc trưng là sinh sắc tố màu xanh và chất có mùi thơm Trực khuẩn mủ xanh dễ phát triển ở các môi trường nuôi cấy thông thường như thạch thường, thạch máu, canh thang Trực khuẩn mủ xanh có hai kháng nguyên là kháng nguyên H và kháng nguyên O trong đó kháng nguyên O là kháng nguyên bản chất lipopolysaccharid chịu được nhiệt nên dùng để phân

9

biệt trực khuẩn mủ xanh thành 12 nhóm Pseudomonas aeruginosa gây bệnh

do tiết nhiều emzyme và độc tố khác nhau, cả nội độc tố và ngoại độc tố Vi khuẩn này dễ gây nhiễm khuẩn bệnh viện đặc biệt là nhiễm khuẩn huyết bệnh viện, hậu quả nhiễm khuẩn thường nặng nề do vi khuẩn kháng kháng sinh rất

mạnh Đa kháng thuốc ở Pseudomonas aeruginosa là các trường hợp kháng

hai hoặc nhiều hơn các nhóm thuốc sau: penicillin kháng tụ cầu (piperacillin), fluoroquinolone (ciprofloxacin), carbapenem (imipenem, meropenem và doripenem) và aminoglycosid (gentamicin, tobramicin hoặc amikacin) [25]

Sự đề kháng của Pseudomonas aeruginosa thường được gây ra bởi nhiều cơ

chế đề kháng khác nhau, bao gồm tiết enzym β-lactamse, đột biến hình thái enzym, giảm tính thấm màng và tăng cường hoạt động của hệ bơm tống thuốc [22]

Klebsiella pneumoniae có hình trực khuẩn ngắn, bắt màu đậm ở hai cực,

vi khuẩn này có nhiều hình thể, có khi như cầu khuẩn, có khi lại hình dài, có

vỏ, không di động, không sinh nha bào Vi khuẩn Klebsiella spp đa kháng

thuốc ở bệnh viện thường do các chủng có khả năng sinh β-lactamse [5]

1.2 Đặc điểm dược lý học của colistin

1.2.1 Cấu trúc hóa học

Colistin (polymyxin E) là một kháng sinh thuộc nhóm kháng sinh polymyxin được phân lập lần đầu tiên tại Nhật Bản vào năm 1949 từ sự lên men của Bacillus polymyxa var Colitinus là các chủng vi khuẩn tìm thấy trong mẫu đất của tỉnh Fukushima, Nhật Bản Hiện nay, trong lâm sàng chỉ có hai kháng sinh nhóm polymyxin được sử dụng là polymyxin B và polymyxin

E [31] Colistin (polymyxin E) là dạng hỗn hợp của hai chuỗi polypeptid E1

và E2 còn được gọi là colistin A và colistin B Colistin được dùng trong lâm sàng với mục tiêu điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn Gram âm vào những năm

1960 nhưng nó đã được thay thế bởi những kháng sinh khác có ít độc tính sau gần một thập kỷ do độc tính của nó, đặc biệt là độc tính trên thận [62] Cấu

10

trúc hóa học của colistin bao gồm một vòng vòng lưỡng cực cation polypeptid kết hợp với một chuỗi ngắn peptid mạch thẳng (hình 1.2)

Hình 1.2 Cấu trúc hóa học của colistin

Colistin sẵn sàng ở hai dạng sử dụng là colistin sulfate dùng tại chỗ và colistinmethate natri (CMS) dùng toàn thân và hai dạng này không thể thay thế lẫn cho nhau CMS là tiền thuốc được tạo thành bởi phản ứng của colistin với dung dịch formaldehyde và dung dịch bisulfit, dẫn đến cộng thêm nhóm sulfomethyl vào nhóm amin tự do của colistin [75]

1.2.2 Cơ chế tác dụng

Colistin là kháng sinh diệt khuẩn có hoạt lực phụ thuộc vào nồng độ ức chế tối thiểu vi khuẩn (MIC), khả năng diệt khuẩn theo thời gian và có tác dụng hậu kháng sinh (PAE) nghĩa là có khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn kể cả khi không còn kháng sinh tại ổ nhiễm khuẩn [52] Colistin diệt khuẩn bằng cách gắn với lipopolysacchrid (LPs) và phospholipid ở màng tế bào vi khuẩn Gram âm Colistin mang nhiều điện tích dương, vừa thân nước vừa thân lipid Những điện tích dương này tương tác theo cơ chế cân bằng điện tích với lớp màng ngoài của vi khuẩn Gram âm và thế chỗ cho những ion mang hai điện tích dương của lớp màng lipid, đặc biệt là ion Ca2+

và ion

Mg2+ Colistin thông qua sự tương tác tĩnh điện phá vỡ bề mặt màng tế bào và

11

giải phóng lipopolysaccharid (LPs) Sự thay đổi tính thấm của của màng tế bào vi khuẩn dẫn đến sự rò rỉ thành phần trong tế bào và ly giải tế bào dẫn đến sự chết tế bào [78] Colistin cũng có khả năng gắn kết và trung hòa phân

tử lipopolysaccharid của vi khuẩn và đây chính là hoạt tính kháng nội độc tố của thuốc [50]

1.2.3 Phổ tác dụng

Colistin có phổ tác dụng trên các chủng vi khuẩn Gram âm:

Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriacea, Klebsiella spp, Acinetobacter spp, Citrobacter spp, Escherichia coli, Haemophilus influenzae Tất cả các

chủng vi khuẩn Gram dương, một số chủng vi khuẩn Gram âm như

Burkholdreria cepacia, Neisseria, Serratia, Proteus, Bacteroides fragilis và

hầu hết các cầu khuẩn Gram âm đều đề kháng tự nhiên với thuốc [78] Phổ tác dụng quan trọng nhất là vi khuẩn Gram âm đa kháng và phổ biến nhất là các

chủng: Acinetobacter baummannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae Nồng độ thuốc ức chế tối thiểu vi khuẩn (MIC) phần lớn các loại

vi khuẩn nhạy cảm từ 0,01- 4µg/ml [3]

1.2.4 Đặc điểm dược động học

Colistin được sử dụng trong lâm sàng là colistin methansulfonate natri còn được gọi là colistin methanesulfonate, colistinmethate natri (CMS) Sau khi tiêm tĩnh mạch, CMS chuyển đổi thành colistin đạt được nồng độ đỉnh trong máu rất nhanh trong vòng 10 phút [18] Thời gian bán thải của CMS xấp xỉ 1,5 – 2 giờ trong khi thời gian bán thải của colistin là trên 4 giờ [53] Khả năng liên kết với protein khoảng trên 50%, thể tích phân bố của CMS là 0,17L/kg và thể tích phân bố của colistin là 0,19 L/kg [41] CMS bị thải trừ chủ yếu tại thận, một phần thuốc được biến đổi để thành colistin có hoạt tính trong cơ thể Chỉ một phần nhỏ colistin thải trừ qua thận vì phần lớn colistin được tái hấp thu tích cực tại ống thận [72] Khoảng 60% dạng CMS tiêm tĩnh mạch có trong nước tiểu ở dạng không chuyển hóa, trong khi colistin phần lớn

12

được thải trừ các đường ngoài thận [51] Dạng CMS đào thải chủ yếu nhờ quá trình lọc ở cầu thận dưới dạng không đổi hoặc dạng chuyển hóa Colistin tạo thành hầu như không thải trừ qua thận (<1% liều thải trừ qua nước tiểu) do được tái hấp thu ở ống thận Khi suy thận, thận giảm thải trừ CMS dẫn đến tăng thủy phân CMS thành colistin Điều này giải thích vì sao cần giảm liều CMS ở bệnh nhân suy thận không thực hiện liệu pháp thay thế thận (hình 1.3) [53]

Hình 1.3 Quá trình thải trừ của colistin và CMS 1.2.5 Phản ứng bất lợi của colistin

Phản ứng bất lợi phổ biến nhất của colistin là độc tính trên thận Khoảng 20% người bệnh dùng polymyxin bị các tác dụng có hại cho thận Ngoài tác dụng phụ hay gặp nhất là hoại tử ống thận còn gặp cả viêm thận kẽ Dùng thuốc liều cao, kéo dài, suy thận là các yếu tố dễ gây nguy cơ có hại cho thận Các tổn thương thận do polymyxin gây ra thường hồi phục được nhưng cũng

có trường hợp vẫn nặng lên sau khi đã ngừng dùng thuốc Với cơ chế hoại tử ống thận thông qua khởi động quá trình chết theo chu trình (apoptosis) các tế bào biểu mô ống thận, độc tính này của colistin có liên quan đến nồng độ thuốc và độ dài của đợt điều trị [13] Tỷ lệ độc tính trên thận trong quá trình điều trị bằng colistin ghi nhận trong y văn dao động từ 18% đến 53.5% [47]

13

Bên cạnh phản ứng bất lợi trên thận, phản ứng bất lợi trên hệ thần kinh (có tới 7% người bệnh có chức năng thận bình thường bị ảnh hưởng) như: tê quanh môi, rối loạn vận mạch, hoa mắt, mất điều hòa vận động, co giật, mất

phương hướng, ngừng thở [3]

1.2.6 Các hướng dẫn về liều colistin

Tại Việt Nam, colistin nằm trong “Danh mục thuốc hiếm theo yêu cầu điều trị” được ban hành kèm theo Quyết định số 37/2008/QĐ-BYT ngày 20/11/2008 của Bộ trưởng Bộ Y tế Colistin được coi là kháng sinh dự trữ dùng điều trị cho các trường hợp nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn đa kháng thuốc gây ra

Colistin chỉ được sử dụng khi không dùng được những thuốc khác trong điều trị nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gram âm như nhiễm khuẩn huyết, viêm màng não, nhiễm khuẩn tiết niệu – sinh dục do các vi khuẩn nhạy cảm (dùng theo đường tiêm) [3]

Về thông tin sản phẩm của colistin, hiện nay có hai dạng bào chế phổ biến nhất của colistinmethate sodium là Colymycin (công ty dược Xellia, Copenhagen, Đan Mạch) [55] và Coly-Mycin M (công ty dược Parkedale, Rchesster, TN) [66] Colymycin có nhãn liều theo đơn vị quốc tế (UI) là 500000UI, 1MUI và 2 MUI trong mỗi lọ Mức liều khuyến cáo cho chế phẩm này cho bệnh nhân trên 60kg và có chức năng thận bình thường là 1- 2 MUI chia 3 lần/ngày, tương đương với 240 – 480mg CMS/ngày với tổng liều hàng ngày không quá 6MUI tương đương 480 mg colistinmethate Trong khi chế phẩm Coly-Mycin M có nhãn chứa 150mg dạng colistin base trong mỗi lọ Như vậy, mỗi lọ chứa xấp xỉ 400mg CMS mà tương đương khoảng 5MUI Liều khuyến cáo cho Coly-Mycin M là 2,5- 5mg/kg dạng colistin base chia 2-

4 lần tương đương với 6,67- 13,3mg/kg/ngày CMS với liều tối đa hàng ngày 10MUI hay 800 mg colistinmethate, đây là liều gấp đôi so với liều được khuyến cáo từ nhà sản xuất Colymycin [55] Bảng 1.2 cung cấp thông tin về

14

liều colistin được khuyến cáo sử dụng so sánh giữa hai sản phẩm của hai nhà

sản xuất

Bảng 1.2 So sánh liều khuyến cáo của hai sản phẩm của colistin

Đơn vị liều Colymycin [55] Coly-Mycin M [66]

Colistinmethate

(UI)

Cân nặng ≤ 60kg:

50000 – 75 000 UI/kg/ngày Cân nặng > 60kg:

1 – 2 MUI chia 3 lần/ngày

30 – 60 mg chia 3 lần/ngày

2,5 – 5 mg/kg/ngày

Chế phẩm colistin được dùng tại bệnh viện Bạch Mai là Colistin TZF (CMS 1.000.000UI tương đương với 80 mg CMS hoặc 33,3 mg dạng colistin base) của nhà sản xuất Tachormin Pharmaceutical Work Polfa S.A, Ba Lan Hội đồng thuốc và điều trị Bệnh viện Bạch Mai năm 2012 đã hướng dẫn liều dùng của colistin được xác định căn cứ theo mức độ nhiễm khuẩn, vị trí nhiễm khuẩn, nồng độ ức chế tối thiểu của kháng sinh đối với vi khuẩn (MIC), tuổi, cân nặng và chức năng thận của bệnh nhân Phải dùng một liều nạp trong vòng 24 giờ đầu Sau đó chuyển sang dùng liều duy trì [6]

Liều nạp và liều duy trì trên từng cá thể bệnh nhân được tính theo công thức:

Liều nạp (mg dạng base) = Cđích x 2 x trọng lượng cơ thể (TBW/kg)

Tổng liều duy trì/ngày (mg dạng base) = Cđích x (1,5 x ClCr + 30)

15

- Bệnh nhân có ClCr dưới 10 ml/phút: chia 2 lần/ngày

- Bệnh nhân có ClCr > 10ml/phút: chia 2-3 lần/ngày

Trong đó, Cđích là nồng độ của thuốc cần đạt được trong máu ở trạng thái ổn định Cđích được xác định như sau:

+ Trường hợp có kết quả MIC: Cđích ít nhất phải bằng giá trị MIC của chủng

Bảng 1.3 Khuyến cáo về liều colistin của EMA và FDA

Tối đa 300mg CBA

Liều duy trì (theo độ thanh thải creatinin– ClCr)

ClCr ≥ 80 ml/phút 9 MUI (300mg CBA) 2,5 – 5mg CBA/kg

50 đến < 80 ml/phút 9 MUI (300mg CBA) 2,5 – 3,8mg CBA/kg

1.2.7 Khả năng đề kháng colistin của vi khuẩn

Kháng colistin có thể xảy ra cả với những chủng nhạy cảm ban đầu với thuốc Số liệu trong thời gian gần đây cho thấy tính kháng thuốc đã được xác

định ở nhiều vi khuẩn Gram âm, trong đó Acinetobacter baumannii là phổ

16

biến nhất, tiếp theo là Klebsiella pneumonia và Pseudomonas aeruginosa [3]

Một nghiên cứu năm 2009 tiến hành lấy mẫu ở vùng Tây Thái Bình Dương

có 1/30 mẫu kháng với colistin (3,3%) và 7/30 mẫu dị kháng colistin (23%) cho thấy tỉ lệ kháng thuốc cũng như xuất hiện của các chủng dị kháng [85]

Nghiên cứu chỉ ra tình trạng kháng colistin của Pseudomonas aeruginosa

được ghi nhận chủ yếu trên bệnh nhân xơ nang được tiến hành trên 23 mẫu phân lập từ những bệnh nhân mắc bệnh xơ nang cho thấy 11 chủng kháng với colistin với MIC tăng đến 128mg/L [52] Gần đây nhất, nghiên cứu tại miền nam Hàn Quốc và Australia đã chỉ ra sự kháng colitin với chủng vi khuẩn

Klebsiella pneumoniae lần lượt là 6.8% (15/221 mẫu phân lập) [77] và 27,3%

(6/22 mẫu phân lập) [70]

Cơ chế đề kháng colistin có thể do cơ chế thích nghi hoặc đột biến và hầu hết có sự đề kháng chéo giữa colistin và những polymyxin khác [30] Hệ thống điều hòa gen của vi khuẩn gồm hai thành phần như PmrA-PmrB và PhoP-PhoQ cho phép vi khuẩn đáp ứng với môi trường bằng cách biến đổi một số gen biểu hiện Sự đa dạng trong biến đổi gen nhằm thay đổi lớp màng ngoài của vi khuẩn Gram âm vốn là vị trí hoạt động của colistin dẫn đến sự kháng thuốc Một cơ chế kháng thuốc khác được cho là liên quan với thay đổi cấu trúc cảu lớp lipid A và lipopolysaccharid điện tích âm trên bề mặt của vi khuẩn Sự thay đổi này là kết quả của sự hoạt hóa hệ thống PmrA-PmrB sẽ gắn thêm ethanolamin vào nhóm phosphate của lipopolysaccharid và lipid A, đồng thời chèn thêm aminoarabinose tại vị trí 4’ phosphate của lipid A [65]

Sự thay đổi này sẽ làm giảm tổng hợp điện tích của lipopolysaccharid và làm giảm ái lực gắn kết với polymyxin mang điện tích dương [35]

1.3 Các nghiên cứu với mục đích tối ưu hóa liều dùng của colistin

Vào những năm 1970, do các báo cáo lâm sàng về tỷ lệ cao độc tính trên thận và thần kinh, colistin đã bị thay thế bằng các kháng sinh khác có độc tính thấp hơn như aminoglycosid Vì thế, từ đầu những năm 1970 đến giữa 1990,

17

các nghiên cứu về sử dụng colistin trên lâm sàng như dược động học, dược lực học của thuốc rất hạn chế [14]

1.3.1 Các nghiên cứu dược động học và dược lực học

Viện chuẩn hóa lâm sàng và xét nghiệm Hoa Kỳ (CLSI), ủy ban thử nghiệm độ nhạy cảm kháng sinh Châu Âu (EUCAST) xác định điểm gãy

nhạy cảm với colistin là ≤ 2µg/ml với Acinetobacter baumannii, điểm gãy nhạy cảm là ≤ 2µg/ml hoặc ≤ 4µg/ml với Pseudomonas aeruginosa [26], [79]

Tác dụng diệt khuẩn của colistin đã được chứng minh dựa vào các nghiên cứu

thực nghiệm in vitro trên vi khuẩn Gram âm đa kháng bao gồm Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii và Klebsiella pneumoniae Colistin làm

giảm lượng lớn số đơn vi khuẩn lạc trong 1 ml mẫu vi khuẩn (CFU/ml) trong vòng 5 phút sau khi tiếp xúc [52] Một nghiên cứu in vitro tìm hiểu mô hình PK/PD có tác dụng trên nhiễm khuẩn bắp đùi chuột do vi khuẩn

Pseudomonas aeruginosa và Acinetobacter baumannii kháng kháng sinh đã

chứng minh rằng thông số dược động học và dược lực học (PK/PD) có liên quan nhất đến tác dụng diệt khuẩn của colistin là tỷ lệ diện tích dưới đường cong (AUC) với nồng độ tối thiểu ức chế vi khuẩn (MIC) [19] Bergen và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu trên mô hình in vitro PK/PD của 3 dòng

vi khuẩn của Pseudomonas aeruginosa với phân tích dựa nồng độ thuốc ở

dạng tự do (f) đã chỉ ra rằng trong ba chỉ số fCmax/MIC, fT/MIC và fAUC/MIC thì fAUC/MIC có tương quan tốt nhất với khả năng diệt khuẩn của colistin Trong khi đó, nghiên cứu của Ketthireddy cũng cho thấy với liều

colistin 1 lần hàng ngày có hiệu quả nhất với P.aeruginosa gợi ý rằng

Cmax/MIC lại là thông số PK/PD dự đoán tốt nhất [42] Trong một nghiên cứu PK/PD gần đây của Karnik và cộng sự áp dụng chế độ liều 2 MUI mỗi 8

giờ nhận thấy tỉ lệ Cmax/MIC đối với Acinetobacter spp trung bình vào khoảng 26,3 tại trạng thái cân bằng trong khi tỉ lệ này đối với Pseudomonas spp chỉ là 3,82 Điều này cho thấy ngưỡng Cmax/MIC >8 được công nhận

về độc tính của colistin nên điều này khó có thể áp dụng trên thực tế lâm sàng [67]

19

Garonik và cộng sự (2011) cũng đã tìm hiểu về ảnh hưởng của chức năng thận trên 105 bệnh nhân nặng sử dụng CMS Nghiên cứu này là nghiên cứu đầu tiên chứng minh rằng độ thanh thải creatinin là một yếu tố quan trọng đối với cả độ thanh thải của CMS và của colistin Các tác giả đã áp dụng chế

độ liều nạp ban đầu và sau đó là các liều duy trì được tính theo theo trọng lượng cơ thể để đảm bảo nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng phù hợp với độ nhạy cảm của vi khuẩn gây bệnh [33] Tuy nhiên các tác giả cũng nhận định rằng với các trường hợp giá trị MIC cao thì nồng độ thuốc ở trạng thái cân bằng đạt được cần phải rất cao và có thể khó khả thi trên thực tế lâm sàng Bên cạnh các nghiên cứu về dược động học và dược lực học về colistin,

Ủy ban y tế Châu Âu (EMA) đã đưa ra khuyến cáo về chế độ liều mới của colistin vào tháng 10/2014 [29] rằng tiêm hoặc truyền tĩnh mạch dung dịch natri CMS chỉ nên áp dụng điều trị các trường hợp nhiễm trùng nghiêm trọng

do vi khuẩn nhạy cảm, trên những bệnh nhân không có nhiều lựa chọn điều trị khác và nên phối hợp thêm với một kháng sinh thích Các bệnh nhân nặng cần được dùng một liều khởi đầu (liều nạp) cao hơn để đạt được nồng độ tác dụng một cách nhanh chóng hơn Liều khuyến cáo ở người lớn là 9 MUI mỗi ngày truyền tĩnh mạch chậm và chia làm 2 đến 3 lần; ở những bệnh nhân nặng liều tải 9 MUI nên được cân nhắc sử dụng [29] Do đó, để lựa chọn một chế độ liều tối ưu của colistin cần xem xét trên mỗi đối tượng bệnh nhân cụ thể Một

số nghiên cứu về mối tương quan giữa dược động học và chế độ liều colistin khác nhau trên các đối tượng bệnh nhân cụ thể được trình bày tóm tắt ở phụ lục 03

1.3.2 Các nghiên cứu tìm hiểu mối liên quan liều dùng đến hiệu quả điều trị và độc tính trên thận

Dựa trên khuyến cáo về chế độ liều của cơ quan quản lý y tế Châu Âu (EMA) và cơ quan quản lý thuốc và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA), gần đây đã

20

có nhiều nghiên cứu lâm sàng áp dụng chế độ liều cao của colistin nhằm đánh giá hiệu quả điều trị cũng như độc tính trên thận của tiếp cận này Dafino và cộng sự tiến hành nghiên cứu tiến cứu trên 28 bệnh nhân nhiễm khuẩn Gram

âm đa kháng với chế độ liều nạp ban đầu là 9 MUI và liều duy trì là 9 MUI chia hai lần hàng ngày cho kết quả điều trị tỷ lệ khỏi lâm sàng là 23 trường hợp chiếm 82,1% và tỷ lệ độc tính trên thận là 17,8% [27] Một nghiên cứu hồi cứu của Vicari và cộng sự trên 76 bệnh nhân chỉ ra rằng liều cao colistin

có tương quan với tỷ lệ thành công vi sinh và liều cao colistin cũng cho tỷ lệ sống sót vào ngày thứ 7, ngày thứ 28 cao hơn một cách có ý nghĩa [81] Tương tự, nghiên cứu của Pornpan Koomachai và cộng sự dùng đơn liều colistin truyền tĩnh mạch 150mg CBA (400mg CMS hoặc 5MUI) cho thấy tỷ

lệ đáp ứng lâm sàng là 80.8% và đáp ứng vi sinh là 94,9% [45] Ahlem Trifi

và cộng sự thực hiện trên hai nhóm bệnh nhân sử dụng hai mức liều là 9MUI

và 6MUI cho kết quả nhóm bệnh nhân sử dụng mức liều cao có tỷ lệ khỏi bệnh là 63% trong khi nhóm bệnh nhân sử dụng mức liều 6MUI thì tỷ lệ khỏi bệnh chỉ đạt khoảng 41,3% và sự khác biệt là có ý nghĩa thống kê [13] Yilmaz và cộng sự khi đánh giá hiệu quả lâm sàng và vi sinh trên 24 bệnh nhân nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng với liều colistin ở mức thấp hơn (dao động từ 3MUI đến 6MUI) cho kết quả tỷ lệ đáp ứng lâm sàng và vi sinh tương ứng là 70,8% và 62,5% [34] Nghiên cứu của Gabrielle và cộng sự [12] trên 127 bệnh nhân được chia làm hai nhóm dùng colistin liều cao và liều thấp cũng cho thấy liều cao có liên quan đến đáp ứng lâm sàng ngày thứ 7 và thành công về vi sinh Như vậy, các nghiên cứu gần đây bên cạnh việc ủng hộ sự quay lại trong điều trị của colistin thì cũng đã khẳng định một chế độ liều cao hơn so với các hướng dẫn kinh điển trước đây là cần thiết

Một số nghiên cứu gần đây đã đề cập đến sự thay đổi các đặc điểm sinh

lý bệnh liên quan đến dược động học của colistin ở những bệnh nhân nặng Các bệnh nhân nặng có rối loạn chức năng ở nhiều cơ quan kèm theo tình

21

trạng nhiễm khuẩn nặng do tác nhân gây bệnh là vi khuẩn Gram âm đa kháng thì colistin hiện tại vẫn là một lựa chọn cuối cùng Tuy nhiên, các hướng dẫn lâm sàng và các khuyến cáo hiện tại vẫn chưa thực sự rõ ràng ở nhóm bệnh nhân này Điều này đặt ra yêu cầu cần phải có thêm những nghiên cứu tìm hiểu về đối tượng bệnh nhân nặng để có thể cung cấp những bằng chứng cho việc xây dựng các khuyến cáo trên lâm sàng Một số nghiên cứu thể hiện mối liên quan giữa liều đến hiệu quả và độc tính của của colistin được trình bày tóm tắt ở phụ lục 04

22

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

- Mục tiêu 1: Các chủng vi khuẩn Gram âm phân lập được từ các bệnh phẩm khác nhau (cụ thể gồm có đờm, mủ, máu, dịch não tủy, dịch ổ bụng và nước tiểu) của các bệnh nhân điều trị tại khoa HSTC – Bệnh viện Bạch Mai từ năm

2012 đến 2015

- Mục tiêu 2: Bệnh nhân được chẩn đoán nhiễm khuẩn bệnh viện điều trị tại khoa Hồi sức tích cực - Bệnh viện Bạch Mai có chỉ định sử dụng kháng sinh Colistin TZF (colistinmethate natri 1.000.000UI tương đương với 80 mg colistinmethate natri hoặc 33,3mg dạng colistin base) của nhà sản xuất Tachormin Pharmaceutical Work Polfa S.A, Ba Lan

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

- Mục tiêu 2 :

+ Bệnh nhân có kết quả cấy âm tính trước khi chỉ định dùng colistin

+ Bệnh nhân dùng colistin dưới 05 ngày

+ Bệnh nhân dưới 18 tuổi

+ Phụ nữ có thai, cho con bú

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu và thu thập số liệu

* Mục tiêu 1

Nghiên cứu mô tả cắt ngang thông qua hồi cứu dữ liệu tại khoa Vi sinh – Bệnh viện Bạch Mai Chúng tôi tiến hành chọn lọc các số liệu từ phần mềm lưu trữ số liệu tại khoa vi sinh liên quan đến tỷ lệ bệnh phẩm dương tính với

vi khuẩn, các căn nguyên gây bệnh thường gặp phân lập được tại khoa Hồi sức tích cực, tỷ lệ vi khuẩn nhạy cảm với các kháng sinh theo tiêu chuẩn của

CLSI [26]

23

Thu thập giá trị MIC và phân bố MIC của colistin với chủng vi khuẩn

Acinetobacter baumannii là chủng vi khuẩn hay gặp nhất được phân lập tại

khoa Vi sinh – Bệnh viện Bạch Mai

* Mục tiêu 2:

Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp nghiên cứu lâm sàng có can thiệp trên một nhóm được thực hiện tiến cứu tại khoa Hồi sức tích cực - Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 04/2015 đến tháng 12/2015

Chúng tôi tiến hành lấy số liệu từ khi bệnh nhân bắt đầu điều trị tại khoa Hồi sức tích cực – Bệnh viện Bạch Mai và được chỉ định dùng colistin cho đến khi bệnh nhân ra viện hoặc tử vong

Ngày 0

Bác sĩ đánh giá bệnh nhân trước khi chỉ định colistin: SOFA, APACHE

II, CPIS (nếu có thể), chụp X-Quang (hoặc CT ngực) Lấy bệnh phẩm gửi khoa Vi sinh

Khoa vi sinh trả lời kết quả sơ bộ ngay với kết quả cấy được trả lời sau 4 ngày và kết quả kháng sinh đồ được trả sau khi có kết quả cấy 1 ngày Trong trường hợp phân lập được vi khuẩn thì xét nghiệm MIC sẽ được tiến hành và trả kết quả Xét nghiệm MIC được thực hiện theo phương pháp Etest với tiêu chuẩn CLSI [26]

Người nghiên cứu ghi nhận các thông tin về đặc điểm bệnh nhân (bệnh nhân thở máy, lọc máu, diễn biến lâm sàng), các thang điểm đánh giá: SOFA, APACHE II, Charlson, CPIS (nếu có thể), chụp X-Quang (CT ngực), đặc điểm vi sinh, thông tin bệnh lý mắc kèm và các tình trạng khác của bệnh nhân

vào phiếu theo dõi (phụ lục 01)

Ngày 1 – 4

Bác sĩ sẽ chỉnh liều phù hợp theo chế độ liều trong nghiên cứu khi có sự thay đổi về chức năng thận của bệnh nhân

24

Chế độ liều colistin trong nghiên cứu:

Ngày đầu tiên dùng liều nạp 9MUI/24 giờ cho tất cả các bệnh nhân nghiên cứu (kể cả bệnh nhân suy thận, lọc máu)

Từ ngày 2 trở đi: Dùng liều duy trì, lưu ý chỉnh liều hàng ngày theo chức năng thận

Liều nạp : 9 MUI 90 phút (pha 250 ml)

Duy trì : 3 MUI mỗi 8 giờ 60 phút (pha 100ml)

HIỆU CHỈNH LIỀU DUY TRÌ THEO CHỨC NĂNG THẬN

CrCl > 50ml/phút 3 MUI mỗi 8 giờ

CrCl : 30 – 50ml/phút 4 MUImỗi 12 giờ

CrCl : 10 – 30ml/phút 3 MUI mỗi 12 giờ

CrCl < 10ml/phút 2 MUI mỗi 12 giờ

Bệnh nhân lọc máu ngắt

quãng

Ngày không lọc: 1MUI mỗi 12 giờ Ngày lọc: 1MUI mỗi 12 giờ + 1MUI ngay sau lọc

Bệnh nhân lọc máu liên tục 3 MUI mỗi 8 giờ

(1MUI tương đương với 33.3mg hoạt tính của dạng base colistin)

Người nghiên cứu tiếp tục ghi nhận các thông số lâm sàng của bệnh nhân

vào phiếu theo dõi theo mẫu (Phụ lục 01)

Ngày 5

Bác sĩ đánh giá lại tình trạng của bệnh nhân: CPIS (nếu có), SOFA, APACHE II, cấy lại bệnh phẩm có dương tính với vi khuẩn gây bệnh, chụp X-Quang (CT)

Các xét nghiệm cần thiết để đánh giá tình trạng bệnh nhân:

+ Xét nghiệm sinh hóa: albumin, bilirubin, creatinin, procalcitonin

+ Xét nghiệm huyết học: công thức máu

Khoa vi sinh cấy và trả kết quả sau khi nhận được bệnh phẩm cấy lại

theo yêu cầu của bác sĩ

Ngày 6 đến khi bệnh nhân ra viện

Người nghiên cứu theo dõi chức năng thận bệnh nhân hàng ngày và ghi

nhận các thông số của bệnh nhân vào phiếu theo dõi (phụ lục 01): SOFA,

APACHE II, CPIS, cấy bệnh phẩm, chụp X-Quang (CT) trước khi kết thúc dùng kháng sinh colistin Bệnh nhân được đánh giá độc lập về hiệu quả lâm sàng và hiệu quả vi sinh sau khi kết thúc điều trị

2.2.2 Các chỉ tiêu nghiên cứu

2.2.2.1 Mức độ nhạy cảm của các chủng vi khuẩn Gram âm phân lập được với kháng sinh trong thời gian từ 2012 – 2015

- Tỷ lệ bệnh phẩm vi khuẩn Gram âm phân lập được

- Các căn nguyên gây bệnh hàng đầu phân lập được tại khoa HSTC

- Tỷ lệ nhạy cảm của Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae với các kháng sinh

- MIC 50 và MIC 90 của vi khuẩn Acinetobacter baumannii từ 2012 – 2015

- Sự phân bố MIC của Acinetobacter baumannii với kháng sinh colistin

2.2.2.2 Phân tích hiệu quả điều trị và độc tính trên thận của colistin

a, Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

Các chỉ tiêu nghiên cứu bao gồm: tuổi, giới, cân nặng, mức độ nặng của bệnh, các loại nhiễm khuẩn, đặc điểm vi sinh, số ngày nằm điều trị tại khoa HSTC trước khi dùng colistin, số ngày điều trị colistin của bệnh nhân, liều trung bình colistin hàng ngày, liều trung bình colistin hàng ngày theo cân

26

nặng bệnh nhân, tổng liều colistin trong cả đợt điều trị, tổng liều colistin theo cân nặng bệnh nhân, chức năng thận ban đầu, bệnh nhân lọc máu, bệnh nhân thở máy

Các thang điểm đánh giá mức độ nặng của bệnh nhân theo thang điểm APACHE II và đánh giá mức độ suy đa tạng theo thang điểm SOFA được

trình bày ở phụ lục 01 Thang điểm APACHE II dao động từ 0 đến 71 điểm

tương ứng với mức độ nặng tăng dần của bệnh và được tính từ 12 thông số sinh lý, kết hợp với tuổi và bệnh lý mạn tính mắc kèm bao gồm xơ gan, suy tim độ IV, tăng áp động mạch phổi, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính nặng, bệnh thân phải điều trị thay thế thận và bệnh lý suy giảm miễn dịch [44] Thang điểm SOFA bao gồm điểm số cho 6 cơ quan tương ứng với mức độ suy giảm của mỗi cơ quan [83] Thang điểm CPIS được đánh giá trên những bệnh nhân được chẩn đoán viêm phổi thở máy và những bệnh nhân viêm phổi bệnh viện [71] Thang điểm Charlson đánh giá bệnh lý mạn tính mắc kèm được đánh giá trên từng bệnh nhân ngay trước thời điểm bệnh nhân dùng colistin [24] Loại nhiễm khuẩn như viêm phổi bệnh viện, viêm phổi liên quan đến thở máy được định nghĩa và chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn của Hiệp hội lồng ngực Hoa Kỳ/ Hiệp hội bệnh lý nhiễm khuẩn Hoa Kỳ [15] Nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn ổ bụng, nhiễm khuẩn thần kinh trung ương được xác định theo hướng dẫn chẩn đoán và xử trí hồi sức tích cực của Bộ y tế 2015 [1] và sách điều trị hồi sức tích cực – tiếp cận theo phác đồ [7]

b, Hiệu quả điều trị và các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị

Chỉ tiêu phân tích hiệu quả điều trị bao gồm tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng lâm sàng, tỷ lệ bệnh nhân đáp ứng vi sinh, tỷ lệ bệnh nhân tử vong tại các thời điểm ngày thứ 14, ngày thứ 28 và trong cả đợt điều trị, tỷ lệ bệnh nhân xuất hiện độc tính trên thận Từ hiệu quả điều trị chúng tôi tiếp tục phân tích các yếu tố ảnh hưởng dựa trên sự phân tích sự khác nhau giữa các nhóm đáp ứng lâm sàng và vi sinh được chia làm hai nhóm đáp ứng và không đáp ứng bao

27

gồm các chỉ tiêu: đặc điểm chung của bệnh nhân ở hai nhóm, loại nhiễm khuẩn, đặc điểm vi sinh của bệnh nhân

Đánh giá hiệu quả về đáp ứng lâm sàng

Hiệu quả điều trị được đánh giá độc lập bởi hai bác sĩ lâm sàng trên mỗi bệnh nhân khi kết thúc điều trị được chia làm hai nhóm đáp ứng tốt và không đáp ứng

Bệnh nhân có hiệu quả điều trị thành công là hồi phục hoàn toàn các dấu hiệu và triệu chứng của nhiễm trùng bệnh viện tại thời điểm ngày 0

Bệnh nhân có hiệu quả điều trị thất bại là không cải thiện các dấu hiệu, triệu chứng của nhiễm trùng bệnh viện hoặc tiến triển nặng hơn

Tỷ lệ bệnh nhân tử vong ngày thứ 14 được tính là bệnh nhân tử vong trong viện hoặc bệnh nhân nặng xin về trong vòng từ ngày 0 đến ngày thứ 14

Tỷ lệ bệnh nhân tử vong ngày thứ 28 được tính là bệnh nhân tử vong hoặc bệnh nhân nặng xin về trong vòng từ ngày 0 đến ngày thứ 28

Tỷ lệ bệnh nhân tử vong trong cả đợt điều trị được tính là bệnh nhân tử vong hoặc bệnh nhân nặng xin về khi kết thúc điều trị

Đánh giá hiệu quả về đáp ứng vi sinh

Hiệu quả đáp ứng vi sinh là diệt trừ được vi khuẩn: không phân lập được chủng vi khuẩn gây bệnh ban đầu trong mẫu bệnh phẩm (máu, đờm, dịch phế quản, nước tiểu…) có cùng tính chất với mẫu bệnh phẩm ban đầu vào ngày thứ 5 dùng colistin

Đánh giá độc tính trên thận:

Độc tính trên thận của bệnh nhân được theo dõi hàng ngày dựa vào creatinin huyết thanh và cân nặng Độc tính trên thận của bệnh nhân dùng

colistin được xác định trong hai trường hợp như sau [27]:

Với những bệnh nhân có chức năng thận thông thường (creatinin huyết thanh

<1,2 mg/dl hoặc GFR >50 ml/p/17.3 m2) thì độc tính trên thận trong quá trình

28

điều trị được xác định khi creatinin huyết thanh tăng gấp đôi hoặc tốc độ lọc cầu thận giảm >50% so với giá trị ban đầu trước khi điều trị bằng colistin Với những bệnh nhân có suy giảm chức năng thận (creatinin huyết thanh

>1,2 mg/dl hoặc GFR <50 ml/p/17.3 m2) thì độc tính trên thận trong quá trình điều trị được xác định khi creatinin huyết thanh tăng >50% hoặc tốc độ lọc cầu thận giảm >20% so với giá trị ban đầu

Creatinin huyết thanh thay đổi theo quan sát trên phải diễn ra liên tiếp trong 2 ngày trở lên và xuất hiện từ ngày thứ 2 kể từ khi sử dụng colistin Tốc độ lọc cầu thận (GFR) của bệnh nhân được tính theo công thức Cockcroft- Gault như sau:

GFR (ml/phút) = ( ) ( )

( ) ⁄ (k = 1 với nam, k = 0.85 với nữ)

c, Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến độc tính trên thận của colistin

Chỉ tiêu phân tích độc tính trên thận của colistin dựa trên sự phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến độc tính trên thận của colistin bao gồm:

- Các yếu tố thuộc về đặc điểm của bệnh nhân tại thời điểm ban đầu: tuổi, giới tính, mức độ nặng theo thang điểm APACHE II, mức độ suy đa tạng theo thang điểm SOFA, điểm Charlson, điểm CPIS, tăng huyết áp, đái tháo đường,

xơ gan, giảm albumin máu

Giảm albumin máu được định nghĩa là albumin huyết thanh < 32g/L.[43]

- Các yếu tố thuộc về đặc điểm vi sinh của hai nhóm bệnh nhân có độc thận

và không có độc thận như: tỷ lệ các chủng vi khuẩn phân lập được, giá trị MIC, MIC 50 và MIC 90

- Các yếu tố liên quan đến thuốc dùng kèm có nguy cơ độc tính trên thận bao gồm các thuốc dùng kèm có nguy cơ độc tính trên thận

29

2.3 Phương pháp xử lý số liệu

Sử dụng phần mềm SPSS 22 trong thống kê và phân tích số liệu Số liệu được xử lý bằng phương pháp thống kê mô tả trong đó các biến số liên tục phân bố chuẩn được biểu diễn bằng trung bình (TB) ± độ lệch chuẩn (SD), các biến phân bố không chuẩn được biểu diễn theo trung vị (khoảng tứ phân vị) Kiểm định t không ghép cặp được áp dụng để so sánh hai giá trị trung bình Kiểm định Mann-Whiney U (kiểm định Wilcoxon) được áp dụng để so sánh hai trung vị của hai nhóm Sử dụng test 2để so sánh sự khác biệt về tỷ

lệ phần trăm của hai nhóm độc lập Tất cả các kiểm định so sánh trong mẫu nghiên cứu có giá trị p < 0.05 được coi là khác nhau có ý nghĩa thống kê

30

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Khảo sát mức độ nhạy cảm của các chủng vi khuẩn Gram âm với kháng sinh trong thời gian từ 2012 đến 2015

3.1.1 Đặc điểm vi sinh tại khoa Hồi sức tích cực từ 2012 - 2015

Tất cả các bệnh phẩm được cấy tại khoa Hồi sức tích cực được khoa Vi sinh – Bệnh viện Bạch Mai được phân lập để xác định kết quả dương tính hay

âm tính Tổng số bệnh phẩm được phân lập có kết quả dương tính tại khoa Hồi sức tích cực phụ thuộc vào số bệnh phẩm được đem phân lập Tỷ lệ bệnh phẩm phân lập được vi khuẩn Gram âm được trình bày ở bảng 3.1

Bảng 3.1 Tỷ lệ bệnh phẩm phân lập được vi khuẩn Gram âm

Chúng tôi tiến hành phân loại theo các căn nguyên gây bệnh trên tất cả các bệnh phẩm phân lập được vi khuẩn Gram âm Các vi khuẩn Gram âm có khả năng gây bệnh nhiều nhất tại khoa Hồi sức tích cực được lựa chọn bao

gồm Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Escheria coli và Stenotrophomonas maltophilia Vi khuẩn Acinetobacter baumannii chiếm đa số trong các chủng phân lập được qua các

năm và đây cũng là căn nguyên gây bệnh thường gặp nhất ở khoa Hồi sức tích cực – Bệnh viện bạch Mai Hình 3.1 biểu diễn số chủng vi khuẩn phân lập

vào năm 2012 là 266/2295 bệnh phẩm, năm 2013 là 259/2582 bệnh phẩm, năm 2014 là 291/2408 bệnh phẩm và năm 2015 là 224/2610 bệnh phẩm

Trong các nguyên nhân gây bệnh hàng đầu tại khoa Hồi sức tích cực

trong đó có 3 loại vi khuẩn phân lập đƣợc chiếm tỷ lệ lớn nhất là Acinobacter

baumannii, Pseudomonas aeruginosa và Klebsiella pneumonia Đây cũng

chính là các vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc đang là mối lo ngại của các bác sĩ lâm sàng Các căn nguyên này đƣợc làm kháng sinh đồ để xác định mức độ nhạy cảm với các kháng sinh Độ nhạy cảm của kháng sinh colistin

với căn chủng Acinobacter baumannii đƣợc thể hiện ở hình 3.2 tại khoa Vi

sinh theo tiêu chuẩn của CLSI [26]

0 50 100