Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị viêm gan vi rút c mạn bằng phác đồ kết hợp “peg interferon + ribavirin + sofosbuvir” tại khoa khám bệnh bệnh viện bệnh nhiệt đới trung ương

Tuy nhiên, thời gian điềutrị còn dài, chi phí cao và có nhiều tác dụng không mong muốn[2] Sofosbuvir là thuốc kháng vi rút tác động trực tiếp direct-α và ribavirin thời gian 24, 48a

ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm gan vi rút C (VGVR C) do vi rút viêm gan C (HCV) gây nên, được pháthiện lần đầu tiên vào năm 1989 bởi Choo và cộng sự Hiện nay, bệnh viêm gan C làmột vấn đề y tế toàn cầu vì bệnh có xu hướng ngày càng tăng và được xem như là mộttrong các nguyên nhân chính gây ra viêm gan mạn, xơ gan và ung thư gan Theo tổchức Y tế thế giới (WHO), trên thế giới có trên 170 triệu người nhiễm HCV, chiếmkhoảng 3% dân số và 500.000 người tử vong mỗi năm do HCV gây ra Tỷ lệ nhiễmviêm gan C cao nhất ở Ai Cập là 20%, ở Mỹ là 1,2%, ở Úc là 1,5% Trong số cáctrường hợp viêm gan cấp tính có 15% nguyên nhân do HCV Trong các trường hợpviêm gan mạn tính có 70% do HCV Ở các nước phát triển VGVR C mạn tính là mộttrong các nguyên nhân chủ yếu dẫn đến ung thư gan nguyên phát[1]

VGVR C diễn biến âm thầm, ít khi có triệu chứng, bệnh thường được phát hiệntình cờ đi xét nghiệm máu hoặc khi đã có biểu hiện ở giai đoạn muộn HCV có tính đadạng về gen, người ta đã xác định được 6 genotype chủ yếu và hơn 50 subtypes Cácgenotype HCV khác nhau về dịch tễ học, độc lực, khả năng gây bệnh và khả năng đápứng với thuốc điều trị Từ năm 1998 việc điều trị bằng interferon đơn trị liệu được cho

là duy nhất và ribavirin là thuốc được lựa chọn tiếp theo để điều trị phối hợp vớiinterferon Sự kết hợp của pegylated interferon (PegINF)-α và ribavirin thời gian 24, 48α và ribavirin thời gian 24, 48tuần đã nâng cao được hiệu quả điều trị so với phác đồ trước Tuy nhiên, thời gian điềutrị còn dài, chi phí cao và có nhiều tác dụng không mong muốn[2]

Sofosbuvir là thuốc kháng vi rút tác động trực tiếp (direct-α và ribavirin thời gian 24, 48acting antivirals –DAAs), ức chế ARN polymerase, được FDA chấp thuận điều trị viêm gan C tháng

12 năm 2013, và được EMA chấp thuận vào tháng 1 năm 2014 Phác đồ kết hợp(PegINF + RBV + Sofosbuvir) đã được Hội gan mật Mỹ, Hội gan mật Châu Âukhuyến cáo điều trị cho tất cả các genotype của HCV Phác đồ này rút ngắn thờigian điều trị, giảm chi phí, ít tác dụng không mong muốn và hiệu quả cao Trên thếgiới đã có nhiều công trình nghiên cứu về viêm gan C và hiệu quả của các thuốc ức

chế vi rút trên viêm gan C[3] Ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu về viêm gan virút C, đặc biệt chưa có nghiên cứu nào về phác đồ kết hợp (Peg-α và ribavirin thời gian 24, 48Intron + RBV +Sofosbuvir) trong điều trị vi rút viêm gan C mạn tính Chính vì vậy chúng tôi tiếnhành nghiên cứu đề tài:

Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và hiệu quả điều trị viêm gan vi rút C mạnbằng phác đồ kết hợp “Peg interferon + Ribavirin + Sofosbuvir” tại khoa KhámBệnh Bệnh Viện Bệnh Nhiệt Đới Trung Ương

với 2 mục tiêu:

C mạn tính

“PegInterferon + Ribavirin + sofosbuvir”

Chương 1 TỔNG QUAN

1.1.Lịch sử phát hiện VGVR C

Năm 1974 Feinstone và Prince đã phát hiện những trường hợp viêm gan sautruyền máu không phải viêm gan A hoặc viêm gan B được gọi là viêm gan nonA-α và ribavirin thời gian 24, 48nonB (NANB) Trong giai đoạn này, chẩn đoán viêm gan NANB là một sự loại trừ

Năm 1979 nghiên cứu viêm gan NANB trên khỉ Chimpanzee [4], Tabor và cộng sự

đã chứng minh có một tác nhân lây truyền qua đường tiêm chích có thể gây bệnhcảnh viêm gan NANB [5] Giữa năm 1980 nhiều nghiên cứu về vi rút (VR) gâyviêm gan NANB nhận thấy VR gây viêm gan NANB là Retrovirus, VR gây viêmgan NANB có enzyme sao chép ngược (RT) Đến tháng 9 năm 1982 Perroni P vàJanetti A.R đã báo cáo tại hội nghị Gan mật châu Âu (Thụy Điển) phương phápphát hiện NANB bằng miễn dịch phóng xạ, dùng kháng nguyên lấy từ máu củabệnh nhân được khẳng định về lâm sàng là viêm gan cấp NANB Năm 1989 nhờphương pháp tạo dòng vô tính và phân tích trình tự gen của VR, Choo và cộng sựlần đầu tiên phát hiện R viêm gan C Năm 1991 HCV được xếp vào họFlaviviridae Năm 1995 HCV mới được quan sát dưới kính hiển vi điển tử [5],[6]

1.2 Dịch tễ học viêm gan vi rút C

1.2.1 Tình hình nhiễm vi rút viêm gan C

Theo WHO, hiện nay có khoảng 170 triệu người (khoảng 3% dân số) trên thếgiới nhiễm HCV Tỷ lệ nhiễm HCV trên thế giới khác nhau tùy thuộc từng quốc gia

và các điều kiện kinh tế, xã hội, chủng tộc … trong một quốc gia tỷ lệ HCV cũngkhác nhau tùy từng vùng và theo từng đối tượng Uớc tính có khoảng 3 -α và ribavirin thời gian 24, 48 4 triệungười mới mắc VGVR C mỗi năm trên thế giới, hơn 10% số bệnh nhân tiến triểnthành xơ gan và ung thư gan sau một thời gian và hơn 350.000 người chết mỗi năm

bởi các bệnh do VRVG C gây ra Các nước có tỉ lệ nhiễm VRVG C cao là: TrungQuốc (3,2%), Pakistan (4,8%), Hi lạp (22%) Ở Mỹ, có khoảng 3,9 triệu người mắcVGVR C, khoảng 12.000 người mới mắc và tử vong hàng năm Trong một nghiêncứu thực hiện tại 22 nước châu Âu thì có khoảng 7,3 -α và ribavirin thời gian 24, 48 8,8 triệu người mắc VGVR C

và có khoảng 86.000 người tử vong bởi các bệnh do VRVG C gây ra [7]

Hình 1.1: Phân bố tỷ lệ nhiễm vi rút viêm gan C trên thế giới[8]

Ở Việt Nam, đã có một số công trình nghiên cứu về tỉ lệ nhiễm VRVG C trênmột số đối tượng Nghiên cứu của Trịnh Thị Ngọc năm 2001 cho thấy VRVG Cchiếm 3,1% trong các bệnh nhân viêm gan cấp, 4,4% trong số các bệnh nhân viêmgan mạn và 4,3% trong các bệnh nhân bị xơ gan [9] Tại Bệnh viện Trung ươngquân đội 108, qua 10 năm kiểm tra anti -α và ribavirin thời gian 24, 48 HCV bằng các thế hệ KT -α và ribavirin thời gian 24, 48 I và KT -α và ribavirin thời gian 24, 48 II,trên 35.367 người cho máu, tỷ lệ mắc VRVG C là 0,262% Những công trìnhnghiên cứu gần đây về nhiễm VRVG C ở An Giang bằng ELISA cho thấy tỉ lệPhân bố viêm gan virus C

người có anti -α và ribavirin thời gian 24, 48 HCV dương tính trong dân chúng khoảng 1,4% Bằng kỹ thuậtmiễn dịch pha rắn ở các đơn vị quân đội, các tác giả nhận thấy tỉ lệ Anti -α và ribavirin thời gian 24, 48 HCVdương tính thấp hơn 0,5%, ở tân binh rất thấp (0,3%), ở sĩ quan là 0,85% [10]

1.2.2 Các con đường lây truyền của vi rút viêm gan C

1.2.2.1 Lây nhiễm HCV do truyền máu và các chế phẩm của máu

Trước năm 1990, truyền máu và các chế phẩm của máu là đường lây nhiễmchủ yếu của HCV Bệnh nhân truyền máu nhiều lần có tỷ lệ nhiễm HCV cao Tronghơn 1000 bệnh nhân khoa truyền máu ở Ý, những bệnh nhân Thalassaemia 80%nhiễm HCV Ở Ai Cập 47% bệnh nhi Thalassaemia nhiễm HCV và 75% bệnh nhânbạch cầu cấp, truyền máu nhiều lần nhiễm HCV[11]

Tại Việt Nam, theo Đỗ Trung Phấn và cộng sự (1995) tỷ lệ nhiễm HCV ởngười truyền máu nhiều lần là 15,8%[12] Theo Nguyễn Đăng Mạnh (2002), tỷ lệnhiễm HCV ở bệnh nhân truyền máu nhiều lần là 10,97%, không áp dụng sàng lọcmáu tỷ lệ bệnh nhân nhiễm HCV là 32%, có áp dụng biện pháp sang lọc máu tỷ lệnhiễm HCV là 1,75%[13]

Từ sau năm 1990 do áp dụng các biện phát sàng lọc máu, tỷ lệ lây nhiễm HCVqua đường truyền máu giảm đáng kể Hiện nay vẫn còn một số trường hợp lây nhiễmHCV qua đường truyền máu do máu được cho trước giai đoạn chuyển đổi huyết thanh(giai đoạn cửa sổ) Nguy cơ này ở Pháp là 1/8300000 đơn vị máu, ở Tây Ban Nha là1/425714 đơn vị máu và ở Mỹ là 1/1935900, ở Ý là 1/747058[11] Ở Việt Nam, theo

Vũ Bá Hùng tỷ lệ nhiễm HCV trong nhóm người cho máu là 5,73%[14]

1.2.2.2 Lây nhiễm HCV do tiêm chích ma túy

Đường lây nhiễm này có nguy cơ tăng dần do tỷ lệ người sử dụng tiêm chích

ma túy trong cộng đồng ngày càng tăng, nhất là khi sử dụng chung bơm kim tiêmcho nhiều người Theo thống kê của CDC từ năm 1986-α và ribavirin thời gian 24, 48 1988, tỷ lệ nhiễm HCV cấp

do tiêm chích ma túy 42% Trên thế giới tỷ lệ nhiễm HCV ở người tiêm chích matúy dao động từ 70% đến 90%[11] Ở Mỹ từ năm 1991-α và ribavirin thời gian 24, 481995 tỷ lệ nhiễm HCV do

tiêm chích ma túy là 43%[15]

Ở Việt Nam, tỷ lệ HCV ở đối tượng tiêm chích ma túy là 64%-α và ribavirin thời gian 24, 4873% [9],[13].Theo Tạ Quang Mậu (1979) bệnh nhân VGVR C có tiền sử tiêm chích mau túy là12%[16] Theo Trịnh Thị Ngọc, tỷ lệ VGVR C đơn nhiễm trong nhóm tiêm chích

ma túy là 17,2%, bệnh nhân VGVR C đa nhiễm trong nhóm tiêm chích ma túy là55,2%[9] Theo Lã Thi Nhẫn tỷ lệ bệnh nhân VGVR C ở đối tượng tiêm chích matúy là 97,2%[17]

1.2.2.3 Lây nhiễm HCV trong bệnh viện

Lây nhiễm HCV trong bệnh viện là lây nhiễm từ người bệnh sang người bệnh

do dùng chung các dụng cụ y tế bị nhiễm HCV không được tiệt trùng đảm bảo (quakim tiêm, ống nội soi, chạy thận nhân tạo, kim châm cứu ), nguy cơ này có thể loạitrừ bằng việc sử dụng dụng cụ một lần và đảm bảo qui trình xử lý tiệt trùng đối vớicác dụng cụ sử dụng lại Nguy cơ lây nhiễm HCV cho bệnh nhân từ bác sỹ phẫuthuật là 0,014 [18]

Việt Nam, theo nghiên cứu của Nguyễn Đăng Mạnh tỷ lệ nhiễm HCV ở ngườichạy thận chu kỳ 12 tháng là 42,47%, 6 tháng là 22,77% [13]

Lây nhiễm HCV trong nhân viên y tế do trong quá trình chăm sóc bệnh nhân

bị kim hoặc vật sắc nhọn nhiễm HCV đâm vào, tỷ lệ là 0,6%-α và ribavirin thời gian 24, 484,5%[11],[18] Theo

Đỗ Trung Phấn và cộng sự, tỷ lệ nhiễm HCV ở nhân viên y tế là 1,9% Tuy nhiênnguy cơ này có thể giảm nếu nhân viên y tế thực hiện tốt các biện pháp dự phòngphổ cập[12]

1.2.2.4 Lây nhiễm HCV qua quan hệ tình dục

Lây nhiễm HCV có thể xảy ra khi quan hệ tình dục với người nhiễm HCV, lâynhiễm HCV qua quan hệ tình dục bình thường rất thấp HCV có thể tìm thấy trongmáu kinh nguyệt nhưng không tìm thấy trong dịch âm đạo và trong tinh dịch ngườinhiễm HCV[19] Sự lây truyền HCV có thể xảy ra trong giao hợp thông qua tổnthương bộ phận sinh dục gây chảy máu hoặc quan hệ tình dục vào thời kỳ kinh

nguyệt, HCV có ở trong nguồn máu này sẽ nhiễm qua niêm mạc bị tổn thương ởngười bạn tình Nguy cơ lây nhiễm HCV gặp tỷ lệ cao hơn ở những đối tượng quan

hệ tình dục với nhiều người (4%-α và ribavirin thời gian 24, 486%) [11]18], tỷ lệ nhiễm HCV ở người quan hệđồng tính luyến ái nam là 0,8%-α và ribavirin thời gian 24, 4822%[18][20] Việt Nam, theo nghiên cứu của Vũ

Bá Hùng tỷ lệ nhiễm HCV ở gái mại dâm là 4,08%, tỷ lệ nhiễm HCV ở nhóm bệnhnhân mắc bệnh hoa liễu là 1,84%[14] và theo Nguyễn Đăng Mạnh, tỷ lệ nhiễmHCV ở nhóm gái mại dâm là 19,13%[13]

1.2.2.5 Lây nhiễm HCV từ mẹ sang con

Tỷ lệ nhiễm HCV ở bà mẹ mang thai là 0,1%-α và ribavirin thời gian 24, 48 2,4% [josep quer 2005] Tỷ lệnày cao hơn ở một số nước, ở Cameroon tỷ lệ bà mẹ mang thai nhiễm HCV là5,5%-α và ribavirin thời gian 24, 486% Công là 4,3% Quá trình lây nhiễm HCV từ mẹ sang con chỉ xuất hiệnkhi HCV-α và ribavirin thời gian 24, 48RNA trong huyết thanh > 106 bản sao/ ml [11][20] Trong trường hợp mẹcó kháng thể anti HCV (+), nếu mẹ động nhiễm HIV nguy có lây nhiễm tăng 3-α và ribavirin thời gian 24, 485lần [5][11][18] Lây nhiễm từ mẹ sang con xảy ra chủ yếu trong khi sinh Sữa mẹkhông phải là nguồn lây nhiễm [18],[21],[22]

1.2.2.6 Lây nhiễm HCV do dùng chung các vật dụng

Lây nhiễm HCV do dùng chung các vật dung gây tổn thương chảy máu như:dao cạo râu, dụng cụ xăm mình với người nhiễm HCV Tỷ lệ lây nhiễm HCV quaxăm hình khá cao Theo một nghiên cứu ở Đài Loan 12,6% trong số 87 trường hợpxăm mình có kháng thể anti HCV (+) so với 2,4% trong số 126 người trong nhómchứng Xăm mình là nguyên nhân quan trọng gây nhiễm HCV ở Úc [11]

1.2.3 Không phát hiện được đường lây

Có tới 20%-α và ribavirin thời gian 24, 4830% bệnh nhân nhiễm HCV không phát hiện được đường lây [5],[18]

Hình 1.2: Phân bố tỉ lệ các con đường lây nhiễm vi rút viêm gan C[23]

1.3 Vi rút học

1.3.1 Cấu trúc của vi rút viêm gan C

VRVG C thuộc họ Flaviviridae, là vi rút có hình cầu, kích thước nhỏ khoảng 50

nm, có vỏ bọc glycoprotein, chứa vật liệu di truyền là ARN sợi đơn

Hình 1.3: Sơ đồ đơn giản cấu trúc của vi rút viêm gan C[24]

Đường tình dục 15%

Truyền máu 10%

Lọc thận, mẹ -α và ribavirin thời gian 24, 48 con

) 5%

Không rõ nguyên nhân 10% Tiêm chích 60%

ARN Glycoprotein

1.3.2 Bộ gen của vi rút

Bộ gen của VRVG C là ARN sợi đơn, có hình thẳng, chứa khoảng 9.600nucleotid, trọng lượng phân tử 4 x 106 Dalton Bộ gen này có thể chia ra làm 3 vùngcó 2 đầu 5’ và 3’, bao gồm:

-α và ribavirin thời gian 24, 48 Vùng không mã hóa (NC) là vùng ít phổ biến nhất

-α và ribavirin thời gian 24, 48 Vùng cấu trúc mã hóa cho những protein vỏ tham gia cấu tạo tính khángnguyên của những bộ phận vi rút Có 3 gen cấu trúc: C (core) nhân và E (envelope)

vỏ gồm E1 và E2 mã hóa cho các protein vỏ

-α và ribavirin thời gian 24, 48 Vùng không mã hóa cho những protein không cấu trúc mang tính chất men,quyết định sự nhân lên của vi rút gồm 5 gen NS1, NS2, NS3, NS4, NS5 5-α và ribavirin thời gian 24, 481-α và ribavirin thời gian 24, 481 và C

100 -α và ribavirin thời gian 24, 48 3 là những kháng nguyên được các gen không cấu trúc NS4, NS5 mã hóa.-α và ribavirin thời gian 24, 48 Những thay đổi gen của VRVG C: VRVG C là một vi rút ARN có khả năng thayđổi gen nhanh chóng, dễ dàng, nhờ vậy nó có thể thoát khỏi vòng kiểm soát của hệ miễndịch và giúp chúng tồn tại trong khoảng hơn 2000 năm qua

Bộ gen của VRVG C thường có những khác biệt quan trọng do những đột biến cấutrúc các nucleotid từ đó qui định các týp, subtýp và biến loài

-α và ribavirin thời gian 24, 48 Các týp: Hiệ n nay có 6 genotýp thường gặp nhất : Týp 1 (1a, 1b), 2 (2a,

2b), 3, 4, 5 và 6 Trong đó genotýp 1a và 1b phổ biến ở Mỹ Genotýp 2b thường gặp

ở châu Âu, Thổ Nhĩ Kì, Nhật Bản và Thái Lan, genotýp 2 cũng thường gặp nhưng íthơn genotýp 1 (10 – 40%) Genotýp 3 thường gặp ở Ấn độ, Pakistan, Úc, Scotland.Genotýp 4 thường gặp ở Trung đông và châu Phi Genotýp 5 thường gặp ở NamPhi Genotýp 6 thường gặp ở Hồng Kông, Ma cao và Việt Nam [18] Các subtýpsau này lại tách biệt thành thứ loài (Quasispecy) dựa trên những khác biệt về gen.Kiểm tra týp gen có ý nghĩa quan trọng trong thực thành lâm sàng: Týp 1 và 2 cóliên quan đến khả năng tiến triển thành ung thư gan, týp 1 và 4 đáp ứng kém vớiđiều trị PegINF so với các týp khác Thời gian điều trị chuẩn PegINF + RBV đốivới týp 1 và 4 là 48 tuần trong khi đó với týp 2 và 3 chỉ cần 24 tuần

-α và ribavirin thời gian 24, 48 Các subtýp: Hiện nay đã có trên 52 subtýp được xác định mang tên a, b,c , d,

e, …Do đó người ta chia VRVG C ra thành các VRVG C 1a, 1b, 1c, 2a, 2b, 2c, 3a,3b, …Sự phân bố theo địa lý của các subtýp là tương đối thuần nhất đối với 1 týpgen[18]

1.3.3 Chu trình nhân lên của vi rút viêm gan C

Hiện nay các nhà khoa học chưa thiết lập được hệ thống nhân đôi và nuôi cấyđược VRVG C trên thực nghiệm, nên chưa hiểu rõ được cơ chế nhân đôi của HCV– RNA Người ta cho rằng sự nhân đôi của HCV – RNA cũng tuân theo cơ chế của

vi rút có cấu trúc RNA (+)

Hình 1.4: Sơ đồ đơn giản hóa chu trình nhân lên của virút[25]

Sau khi xâm nhập vào trong tế bào gan nhờ cơ chế nhập bào (endocytosis) và cởi

bỏ phần nucleocapsid bên ngoài, bộ gen của vi rút như một khuôn mẫu để sao chép raphân tử ARN bổ xung (cRNA) sợi âm Tiếp đó thì chuỗi ARN sợi âm này sẽ làmkhuôn mẫu để tổng hợp bộ gen ARN (+) của vi rút mới Cả 2 giai đoạn này đượcthực hiện dưới tác dụng của RNA polymerase của vi rút Quá trình này không quatrung gian của ADN nên không có sự hòa nhập của bộ gen vi rút vào vật liệu ditruyền của vật chủ Quá trình nhân đôi này chịu sự kiểm soát của đầu 5’ không mã

Lắp ráp virusKết hợp vi rút -α và ribavirin thời gian 24, 48 Receptor

hóa vì vùng này có vị trí kết hợp của ribosome để giải mã Đầu 3’ không mã hóa lànơi khởi đầu của quá trình tổng hợp chuỗi ARN (-α và ribavirin thời gian 24, 48) dưới tác dụng của enzym ARNPolymerase [6],[18],[26] Do có sự tương đồng với các vi rút khác trong cùng họFlaviviridae nên người ta cho rằng việc nhân đôi và lắp ráp của VRVG C được thựchiện ở lưới nội bào tương Chính vì vậy mà vi rút được bảo vệ và trốn tránh đượcđáp ứng miễn dịch của vật chủ Mặt khác trong quá trình lắp ráp bên trong tế bào, virút đã kết hợp với betalipoprotein tạo nên một lớp “ ngụy trang’’ bên ngoài làm cho

hệ thống miễn dịch của cơ thể khó phát hiện được vi rút [6], [27]

1.4 Đặc điểm lâm sàng, diễn biến và hậu quả của viêm gan vi rút C

Bệnh cảnh lâm sàng của VGVR C rất đa dạng từ không có triệu chứng đến thểcấp tính, tối cấp và mạn tính Bệnh có tỉ lệ chuyển sang mạn tính tương đối cao, 80– 85% trường hợp nhiễm VRVG C chuyển thành mạn tính, trong số đó có 10 – 25

% dẫn đến xơ gan và ung thư gan [18],[28] Trong số bệnh nhân viêm gan mạn tính

thể hoạt động có khoảng 20 – 30% tiến triển thành xơ gan và khoảng 30% bệnhnhân xơ gan do VRVG C tiến triển thành ung thư gan trong vòng 10 – 20 năm Một

số tác giả trên thế giới khi tiến hành các nghiên cứu đã dự đoán tỷ lệ xơ gan liênquan đến VRVG C sẽ tăng 16 – 32% vào năm 2020 nếu không được điều trị [18].VGVR C mạn tính được định nghĩa là bệnh gan có tổn thương viêm, hoại tử, cóhoặc không kèm theo xơ hóa, diễn ra trong thời gian trên 6 tháng VGVR C mạn tínhđược chia làm 2 thể: thể có enzym ALT bình thường và thể có enzym ALT tăng

1.4.1 Viêm gan vi rút C mạn tính có enzym ALT bình thường

Định nghĩa: VGVR C mạn tính có enzym ALT bình thường là khi có sự hiệndiện của anti – HCV (+), HCV – RNA (+) bằng kỹ thuật PCR, ALT bình thườngkéo dài trên 6 tháng Các bệnh nhân này chỉ phát hiện tình cờ khi đi khám sức khỏe,hiến máu, … chiếm 25% trường hợp VGVR C mạn tính (10 – 40%) [19] Biểu hiệnlâm sàng của nhóm bệnh nhân này không khác với nhóm bệnh nhân VGVR C mạncó ALT tăng Bệnh nhân VGVR C mạn tính có enzym ALT bình thường có tỉ lệtiến triển thành xơ gan thấp hơn bệnh nhân có enzym ALT tăng [29]

1.4.2 Viêm gan vi rút C mạn tính có enzym ALT tăng

Các nhà khoa học ước tính có khoảng 75% VGVR C mạn tính thuộc nhómnày, mức độ nặng nhẹ có thể thay đổi Dựa vào tổn thương mô học của gan người tachia VGVR C mạn tính ra làm 2 loại: Viêm gan mạn tính thể nhẹ: là khi sinh thiếtgan thấy tổn thương mô học nhẹ Theo cách tính điểm của Knodell, viêm gan mạntính nhẹ là khi số điểm xơ hóa là 0 hoặc 1 và số điểm hoạt tính viêm hoại tử < 6.Nhóm bệnh nhân này chiếm gần 50% trường hợp VGVR C mạn tính có ALT tăng.Triệu chứng lâm sàng gồm có buồn nôn, chán ăn, ngứa, sụt cân, … không có sựtương quan rõ giữa sự hiện diện hoặc mức độ triệu chứng với tổn thương mô họccủa gan, không có liên quan mức độ tăng cao enzym ALT với tổn thương mô họccủa gan, enzym ALT thường tăng nhẹ gấp 2 -α và ribavirin thời gian 24, 48 3 lần bình thường Thể thứ hai làviêm gan mạn mức độ từ vừa đến nặng được định nghĩa là khi sinh thiết gan thấytổn thương viêm hoại tử đáng kể và hoặc xơ hóa lan rộng theo hệ thống tính điểmcủa Knodell, viêm gan mạn tính mức độ vừa đến nặng là khi số điểm xơ hóa là 3hoặc 4 và số điểm hoạt tính viêm hoại tử ≥ 6, ngoài ra sinh thiết gan còn giúp đánhgiá tiên lượng bệnh Nhóm bệnh nhân này chiếm khoảng 50% các TH VGVR Cmạn tính có enzym ALT tăng Biểu hiện lâm sàng khó phân biệt được với nhữngbệnh nhân viêm gan mạn tính nhẹ vì về lâm sàng bệnh nhân không có triệu chứng gìhoặc chỉ có các biểu hiện không đặc hiệu như mệt mỏi, buồn nôn, chán ăn, sụt cân,

… Enzym ALT tăng cao hơn dao động 2 -α và ribavirin thời gian 24, 48 10 lần bình thường Sinh thiết gan là mộtcách chính xác nhất để phân biệt viêm gan mạn tính nhẹ và viêm gan mạn tính từvừa đến nặng [6]

Adapted from MMWR 1998; 47(No RR19)

Hình 1.5 Diễn biến các dấu ấn vi rút theo thời gian trong viêm gan vi rút C

mạn[30]

1.4.3 Diễn biến và hậu quả của viêm gan vi rút C

Đặc điểm quan trọng nhất của VGVR C là tỉ lệ chuyển sang viêm gan mạntính cao, 85% nhiễm VRVG C chuyển thành VGVR C mạn tính, 15% nhiễmVRVG C có thể tự khỏi[29],[31] Biến chứng nặng nhất của nhiễm VRVG C làchuyển thành xơ gan và ung thư gan Thời gian chuyển thành xơ gan kéo dài 10 -α và ribavirin thời gian 24, 48 20năm, 20 -α và ribavirin thời gian 24, 48 30% bệnh nhân VGVR C mạn tính chuyển thành xơ gan, trong số bệnhnhân xơ gan do VRVG C 30% chuyển thành ung thư gan, 1,9 -α và ribavirin thời gian 24, 48 6,7% bệnh nhânVGVR C chuyển thành ung thư gan nguyên phát sau 10 -α và ribavirin thời gian 24, 48 20 năm [32]

Hình 1.6: Diễn biến tự nhiên và hậu quả của vi rút viêm gan C[5],[19].

1.5 Điều trị viêm gan C

1.5.1 Mục tiêu điều trị:

-α và ribavirin thời gian 24, 48 Ngăn ngừa tiến triển của bệnh, giảm nguy cơ diễn biến thành xơ gan và ungthư gan

-α và ribavirin thời gian 24, 48 Cải thiện chất lượng sống, kéo dài đời sống

-α và ribavirin thời gian 24, 48 Về mặt vi rút học, mục tiêu là đạt được đáp ứng vi rút bền vững (HCV RNA

âm tính sau 12, 24 tuần ngừng điều trị)[33]

1.5.2 Các phác đồ điều trị

15.2.1 Interferon đơn trị liệu

Năm 1996 Interferon là thuốc đầu tiên được lựa chọn để điều trị bệnh nhânviêm gan C mạn Hiệu quả của phác đồ này còn hạn chế (SVR khoảng 10-α và ribavirin thời gian 24, 4820%).Hiện tại không còn sử dụng đơn trị liệu này[34]

1.5.2.2.Phối hợp Interferon và Ribavirin

Từ năm 2002 Interferon phối hợp với Ribavirin được chỉ định điều trị chonhững bệnh nhân VGVR C mạn tính Thời gian điều trị với genotype 2,3 là 24 tuần

có đáp ứng vi rút cuối đợt điều trị là 52%, với genotype 1 là 48 tuần có đáp ứng virút cuối đợt điều trị là 45% [35]

Hiện tại phác đồ này không còn áp dụng điều trị viêm gan C mạn

1.5.2.3.Phối hợp Pegylated-Interferon + Ribavirin

Khi ta thêm phân tử polyethylene glycol (Peg) vào interferon, người ta đã tạo

ra một sản phẩm có thời gian bán hủy dài hơn đáng kể và tác dụng dược lý tốt hơn.Pegylated-α và ribavirin thời gian 24, 48Interferon chỉ cần dùng 1 lần/ 1tuần

Ribavirin (1-α và ribavirin thời gian 24, 48beta-α và ribavirin thời gian 24, 48D ribofuanosyl-α và ribavirin thời gian 24, 481,24-α và ribavirin thời gian 24, 48triazole-α và ribavirin thời gian 24, 483-α và ribavirin thời gian 24, 48carboxamide) là một chấttương tự nucleoside tổng hợp Thuốc hòa tan trong nước, nhanh chóng đi vào trongtế bào và có hoạt tính kháng vi rút phổ rộng (kháng lại cả vi rút DNA và ARN) saukhi được phosphoryl hóa bên trong tế bào

Theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm gan C của Bộ Y tế năm 2013, phác

đồ “PegINF + RBV” được coi là phác đồ chuẩn để điều trị viêm gan vi rút C [33]

1.5.2.4 Phác đồ phối hợp: (Peginterferon + Ribavirin) + thuốc kháng vi rút tác động trực tiếp

Sự ra đời của các kháng vi rút tác động trực tiếp (direct-α và ribavirin thời gian 24, 48acting antivirals-α và ribavirin thời gian 24, 48DAAs) đã là cuộc cách mạng trong điều trị viêm gan vi rút C

Năm 2011, telaprevir và boceprevir được chấp nhân sử dụng để điều trị HCVgenotyp 1 Hai thuốc này là đợt sóng đầu tiên và cũng là thế hệ đầu tiên của cácDAAs Các thuốc này phải được dùng kết hợp với PegINF-α và ribavirin thời gian 24, 48α và ribavirin Tuynhiên, sự xuất hiện của các thuốc DAAs mới ưu việt hơn nên các thuốc này khôngcòn được khuyến cao sử dụng trong năm 2015

Cuối năm 2013, đầu năm 2014 sự ra đời của 3 loại thuốc mới DAA điều trịviêm gan C: sofosbuvir, simeprevir, daclatasvir Năm 2015 các thuốc ledipasvir,ombitasvir, paritaprivir, ritonavir, dasabuvir được chấp nhận điều trị ở Mỹ và Châu

âu Với các thuốc DAAs mới này, các phác đồ điều trị kết hợp không có interferon

đã được sử dụng rộng rãi ở Mỹ và Châu Âu, như là một phần của chương trình tiếp

cận điều trị sớm, đặc biệt ở bệnh nhân có bệnh gan tiến triển[3] Mặc dù vậy, ở một

số nước đang phát triển trong đó có Việt Nam phác đồ phối hợp có Interferon vẫnđang được sử dụng rộng rãi do điều kiện kinh tế và việc chi trả của bảo hiểm y tế.Phác đồ PegInterferon + Ribavirin + Sofosbuvir đang mang lại nhiều lợi ích chobệnh nhân viêm gan C mạn tại Việt Nam

Sofosbuvir có công thức hóa học C22H29FN3O9P, là một đồng đẳng nucleoside

ức chế NS5B, hiệu quả kháng vi rút mạnh với tất cả các genotyp của vi rút viêm gan

C Có hàng rào kháng thuốc cao Chính vì thế, sofosbuvir là thuốc chính trong liệupháp điều trị kháng vi rút hiện nay

Hình : Cấu trúc hóa học của Sofosbuvir[3]

1.5.3 Tiêu chuẩn đánh giá hiệu quả điều trị: theo dõi nồng độ HCV-α và ribavirin thời gian 24, 48RNA trong

suốt quá trình điều trị, sau khi ngừng thuốc

* Đối với phác đồ (PegINF + RBV)

-α và ribavirin thời gian 24, 48 Đáp ứng VR nhanh (RVR = rapid virologic respone), tải lượng HCV-α và ribavirin thời gian 24, 48RNAvào tuần thứ 4 sau khi bắt đầu điều trị dưới mức phát hiện Bệnh nhân đạt đượcRVR có thể xem xét việc rút ngắn thời gian điều trị

-α và ribavirin thời gian 24, 48 Đo tải lượng HCV-α và ribavirin thời gian 24, 48RNA vào tuần thứ 12 sau khi bắt đầu điều trị có nhiều ýnghĩa

+ Đáp ứng VR sớm (EVR = early virologic respone) nếu tải lượng HCV-α và ribavirin thời gian 24, 48RNA

ở tuần 12 dưới ngưỡng phát hiện

+Nếu ở thời điểm này vi rút vẫn trên mức phát hiện nhưng giảm > 2log10 bản

sao/ml so với trước điều trị thì cần kéo dài thởi gian điều trị

+Nếu tải lượng HCV-α và ribavirin thời gian 24, 48RNA không giảm > 2log10 bản sao/ml so với trướcđiều trị thì cần ngừng điều trị

-α và ribavirin thời gian 24, 48Tải lượng HCV-α và ribavirin thời gian 24, 48RNA trên mức phát hiệnở tuần thứ 24 nên ngừng điều trị đểhạn chế tác dụng phụ

-α và ribavirin thời gian 24, 48Đáp ứng VR cuối đợt điều trị (ETR = end-α và ribavirin thời gian 24, 48of treatmeant viral respone hoặcEOT), khi tải lượng HCV-α và ribavirin thời gian 24, 48RNA dưới mức phát hiện ở thời điểm cuối đợt điều trị-α và ribavirin thời gian 24, 48Đáp ứng VR bền vững (SVR= Sustained virologic respone) là tiêu chuẩnvàng đối với điều trị HCV SVR đạt được khi tải lượng HCV-α và ribavirin thời gian 24, 48RNA dưới ngưỡngphát hiện ở tuần thứ 12, 24 sau khi kết thúc điều trị[2],[33]

*Đối với phác đồ (PegINF + RBV + Sofosbuvir), có một số điểm mới khiđánh giá tải lượng HCV trong quá trình điều trị và theo dõi:

-α và ribavirin thời gian 24, 48Nếu tải lượng HCV-α và ribavirin thời gian 24, 48NRN sau 04 tuần điều trị vẫn trên ngưỡng phát hiện thìnên xem xét ngừng điều trị

-α và ribavirin thời gian 24, 48Đáp ứng VR bền vững đạt được khi tải lượng HCV-α và ribavirin thời gian 24, 48RNA dưới ngưỡng pháthiện ở tuần thứ 12 sau khi kết thúc điều trị[36]

*Đáp ứng sinh hóa (ALT) và mô học cũng chỉ nên được xem là thứ yếu Sinhthiết gan không bắt buộc để khởi đầu điều trị[37]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Địa điểm, thời gian và đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Địa điểm, thời gian nghiên cứu

-α và ribavirin thời gian 24, 48 Địa điểm: Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới Trung ương

-α và ribavirin thời gian 24, 48 Thời gian: Từ 01/10/2015 – 30/6/2016

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu

a Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

-α và ribavirin thời gian 24, 48Bệnh nhân được chẩn đoán xác định VGVR C mạn tính Theo Lok A vàGuaratnam N.T [38]

+Xét nghiệm HCV -α và ribavirin thời gian 24, 48 RNA dương tính

+Xét nghiệm Anti -α và ribavirin thời gian 24, 48 HCV kéo dài trên 6 tháng

+Xét nghiệm AST, ALT bình thường hoặc tăng

-α và ribavirin thời gian 24, 48Tuổi ≥ 18 tuổi

b Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân ra khỏi nghiên cứu

-α và ribavirin thời gian 24, 48 Đồng nhiễm HIV, HBV

-α và ribavirin thời gian 24, 48 Có tiền sử dùng các thuốc gây độc cho gan trước đó

-α và ribavirin thời gian 24, 48 Xơ gan mất bù

-α và ribavirin thời gian 24, 48 Có tiền sử bệnh tâm thần hoặc đang mắc bệnh tâm thần

-α và ribavirin thời gian 24, 48 Có thai

-α và ribavirin thời gian 24, 48 Bệnh nhân đang nghiện rượu hoặc đang sử dụng ma túy

-α và ribavirin thời gian 24, 48 Bạch cầu máu < 4G/l