Ung thư phổi và điều trị trúng đích

Tổng quan về ung thư phổi bao gồm các phần dịch tễ học, nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh, phân loại, triệu chứng lâm sàng, chẩn đoán phân biệt, điều trị, điều trị trúng đích, các thuốc điều trị trúng đích trong ung thư phổi.Tài liệu có trích dẫn nghiên cứu đầy đủ, phù hợp làm tài liệu tham khảo cho sinh viên và học viên cao học y khoa

UTPQP : Ung thư phế quản phổi

UTPQPKTBN : Ung thư phế quản phổi không tế bào nhỏ

UTPQPT : Ung thư phế quản phổi tuyến

UTPQPTBL : Ung thư phế quản phổi tế bào lớn

UTPQPTBN : Ung thư phế quản phổi tế bào nhỏ

UTPQPTBV : Ung thư phế quản phổi tế bào vẩy

Tiếng Anh

ACTH : Adrenocorticotrophic Hormone

ADH : Anti Diuretic Hormone

ADN : Acid DeoxyriboNucleic

AJCC : A merican J oint C ommittee on C ancer

COPD : Chronic Obstructive Pulmonary Disease

CT scan : Computerised Tomography Scanner

IASLC : I nternational A ssociation for the S tudy of L ung C ancer IUAC : I nternational U nion A gainst C ancer

MRI : Magnetic Resonance Imaging

PET : Positron Emission Tomography

TNM : Primary Tumor – Lymph Nodes – Metastasis

UICC : the Union for International Cancer Control

VATS : Video-Assisted Thoracic Surgery

WHO : World Health Organization

1 Dịch tễ học ung thư phổi

1.1 Lịch sử nghiên cứu ung thư phổi

Vào đầu thế kỷ thứ 20, bệnh ung thư phế quản phổi (UTPQP) hay còn gọi là ung thư phổi vẫn còn là một căn bệnh hiếm gặp trong cộng đồng Tuy nhiên, cùng với

sự phát triển của ngành công nghiệp thuốc lá tỷ lệ bệnh ngày càng tăng dần Những nghiên cứu đầu tiên về bệnh có lẽ xuất phát từ những nhà khoa học thời Đức Quốc Xã khi họ tìm hiểu về mối liên quan giữa HTL và UTPQP Đến đầu thập niên 50, các nhà nghiên cứu tại Anh và Mỹ đã tiến hành các nghiên cứu bệnh chứng và chứng minh được rằng HTL có mối liên quan chặt chẽ với UTPQP Sau đó mối kết hợp này đã được xác minh bằng các nghiên cứu đoàn hệ do Hiệp Hội Ung Thư Hoa Kỳ tiến hành trên các đối tượng là bác sĩ Anh, cựu binh Mỹ, và những người tình nguyện Đến năm

1964, các chứng cứ đã quá đầy đủ và Tổng Hội Ngoại Khoa Hoa Kỳ đã kết luận rằng HTL gây ra UTPQP

1.2 Tình hình ung thư phổi trên thế giới và Việt Nam

Đầu thế kỷ 20, bệnh phổ biến nhất tại các nước phát triển đặc biệt là Bắc Mỹ và Châu Âu, còn các nước đang phát triển, đặc biệt là Châu Phi và Nam Mỹ thì tỷ lệ mắc UTPQP lại thấp hơn Ví dụ, tỷ suất mắc UTPQP ở Châu Phi chỉ < 5 ca/100.000 dân, tương đương tỷ suất mắc UTPQP tại Mỹ năm 1930 Tuy nhiên, trong những thập niên gần đây, xu hướng mắc UTPQP đã thay đổi, bệnh lại tăng nhanh ở các nước đang phát triển và giảm dần tại các nước phát triển [24] Một nghiên cứu tổng quan cho thấy năm 2008 ước tính số ca mắc mới UTPQP ở nam và ở nữ tại các nước phát triển là 482.600 và 241.700 trong khi tại các nước đang phát triển là 612.500 và 272.000 Tương tự như vậy, số ca tử vong ở nam và nữ do UTPQP tại các nước phát triển là 412.000 và 188.400 còn tại các nước đang phát triển là 539.000 và 239.000[10]

Riêng tại Việt Nam, tỷ lệ mắc UTPQP cũng ngày càng tăng lên Năm 2000 ước tính cả nước số ca mắc UTPQP ở nam là 36.021 người chiếm tỷ lệ 91,5/100.000 dân còn ở nữ giới là khoảng 32.786 người chiếm tỷ lệ 81,5/100.000 dân Ước tính cả nước

hàng năm có khoảng 6.905 ca UTPQP mới mắc Theo thống kê tại tại Khoa hô hấp bệnh viện Bạch Mai, số trường hợp ung thư phổi nhập viện tăng đều hàng năm: giai đoạn 1969 - 1972 có 89 ca UTPQP, giai đoạn 1974 - 1978 có 186 ca, giai đoạn 1981 -

1985 có 285 ca, và giai đoạn 1996 - 2000 có 639 trường hợp[2]

1.3 Các yếu tố liên quan đến UTPQP

1.3.1 Giới tính

Từ năm 1930, cùng với sự phát triển của kỹ nghệ thuốc lá, tỷ lệ UTPQP ở đàn ông cũng ngày càng tăng lên và UTPQP trở thành nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng đầu ở nam giới Trong giai đoạn này tỷ lệ mắc UTPQP của phụ nữ còn thấp Tuy nhiên đến những năm 1960, tỷ lệ UTPQP ở phụ nữ ngày càng tăng dần và nó cũng trở thành nguyên nhân gây tử vong do ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ[13] Xu hướng này ngày càng rõ ràng trong những năm gần đây khi một nghiên cứu tại Châu

Âu dự đoán rằng so với năm 2007, số tử vong năm 2012 do UTPQP ở nam giảm 10%, nhưng lại tăng lên 7% ở nữ[32] Như vậy có thể thấy trong giai đoạn đầu UTPQP phổ biến ở nam hơn ở nữ, tuy nhiên theo thời gian số ca mắc ở nữ tăng lên và trong tương lai tỷ lệ mắc ở cả hai giới sẽ có khả năng tương đương nhau

Ở nam giới, tỷ lệ UTPQP cao nhất là tại khu vực Đông Âu, Nam Âu, Châu Mỹ, Micronesia và Polynesia, Đông Á, trong khi tỷ lệ mắc UTPQP tại khu vực cận Sahara rất thấp Còn ở nữ, tỷ lệ mắc UTPQP cao nhất là tại Bắc Mỹ, Bắc Âu và Australia/New Zealand Mặc dù tỷ lệ HTL của phụ nữ Trung Quốc rất thấp (< 4% người trưởng thành HTL), nhưng phụ nữ Trung Quốc lại có tỷ lệ UTPQP cao (21,3 ca/100000 phụ nữ) so với các quốc gia Châu Âu khác chẳng hạn như Đức (16,4) và Italy (11,4)[31] Hiện tượng này được lý giải là do phụ nữ Trung Quốc tiếp xúc nhiều với các tác nhân gây ô nhiễm không khí trong nhà như khói từ lò đốt bằng than tại Trung Quốc

1.3.2 Tuổi

UTPQP là bệnh thường xảy ra ở người lớn tuổi, ít khi xảy ra ở người < 45 tuổi Các nghiên cứu trên thế giới đều cho thấy tuổi trung vị mắc UTPQP ở nam và nữ không có sự chênh lệch quá lớn Tuy nhiên, phụ nữ lại có xu hướng mắc UTPQP sớm hơn so với nam giới khoảng 2 tuổi Tỷ lệ phụ nữ trong số những người mắc UTPQP ở

độ tuổi < 50 cũng thấp hơn nam giới[17] Theo thống kê tại Anh từ năm 2008 – 2010,

có khoảng 78% số ca tử vong do UTPQP là > 65 tuổi, trong khi 22% số ca tử vong còn lại xảy ra ở người < 65 tuổi Tỷ lệ tử vong hiệu chỉnh theo tuổi tăng nhanh ở nhóm tuổi 50 – 54 ở cả nam và nữ và đạt đỉnh tại > 85 tuổi ở nam và 80-84 tuổi ở nữ

Tỷ số mắc UTPQP nam: nữ tăng dần theo nhóm tuổi trong đó ở nhóm tuổi 50-54 là 12:10, và > 85 tuổi là 22:10[35] Riêng tại Việt Nam, nghiên cứu của Nguyễn Thế Quân và cộng sự tiến hành khảo sát 1.087 bệnh nhân UTPQP cho thấy 94,3% bệnh nhân có độ tuổi > 40 trong đó nhóm tuổi từ 60 – 69 chiếm tỷ lệ cao nhất là 36,1%[6]

1.3.3 Chủng tộc

Hiện nay mối liên quan giữa chủng tộc và UTPQP vẫn đang trong quá trình nghiên cứu Tuy nhiên các nghiên cứu của Hiệp Hội Ung Thư Hoa Kỳ cho thấy số mắc UTPQP ở đàn ông Mỹ gốc Châu Phi cao hơn khoảng 45% so với đàn ông da trắng, còn ở phụ nữ của hai nhóm dân này thì không có sự khác biệt về số ca mắc Tỷ

lệ sống sót sau 5 năm của người Mỹ gốc Phi cũng thấp hơn 13% so với người da trắng Tỷ lệ tử vong do UTPQP ở nhóm dân Tây Ban Nha, người Mỹ bản xứ, và người đảo Thái Bình Dương/Châu Á khá thấp so với người Mỹ gốc Phi và người da trắng không phải gốc Tây Ban Nha[20]

1.3.4 Tình trạng kinh tế xã hội

UTPQP là một bệnh có mối liên quan chặt chẽ với điều kiện kinh tế kém bao gồm nghèo đói và có trình độ học vấn thấp Xu hướng này đều xảy ra tại các quốc gia trên thế giới Ví dụ, tại Canada nguy cơ UTPQP tỷ lệ nghịch với thu nhập, trình độ học vấn và tầng lớp xã hội[33] Còn tại Trung Quốc, những người có thu nhập thấp có

nguy cơ mắc UTPQP gấp 6 lần so với những người có thu nhập cao[27] Tại Hà Lan nguy cơ UTPQP cũng tỷ lệ nghịch với trình độ học vấn của người bệnh Ngoài ra tình trạng kinh tế xã hội kém còn hay đi kèm với việc chẩn đoán muộn ở bệnh nhân.

1.3.5 Khu vực sống và làm việc

Môi trường sống và làm việc cũng ảnh hưởng không nhỏ đến số mắc và tử vong UTPQP Thực vậy, trước đây bệnh thường phổ biến tại các khu vực thành thị, và khi đó người ta cho rằng do môi trường sống ô nhiễm gây ra Tuy nhiên, sau đó tại các cơ sở, nhà máy xí nghiệp như xưởng đóng tàu, hầm mỏ tỷ suất mắc UTPQP cũng tăng cao Điều này cho thấy phân bố bệnh còn tùy thuộc vào sự hiện diện của các yếu

tố nguy cơ của bệnh

có nguy cơ UTPQP thấp hơn so với người ăn ít hai loại thực phẩm này[11] Các thành phần trong một số loại rau quả và trái cây đã được chứng minh có tác dụng làm giảm nguy cơ mắc UTPQP Một số nghiên cứu mặc dù chưa cho kết quả chắc chắn nhưng cho thấy các khoáng chất thuộc họ carotenoid như vitamin C, vitamin A có tác dụng làm giảm nguy cơ mắc UTPQP Gần đây đậu nành cũng được nghiên cứu vì chứa chất isoflavonoids, một chất có khả năng ức chế mạnh quá trình oxy hóa Trong việc nghiên cứu về chế độ dinh dưỡng phòng chống UTPQP, các nhà khoa học còn nhận thấy rằng uống rượu là một yếu tố nguy cơ cao có thể làm tăng nguy cơ mắc UTPQP

Ngoài ra, những người có chỉ số khối cơ thể (BMI) cao cũng có nguy cơ cao mắc UTPQP[36]

2 Nguyên nhân gây ung thư phổi

2.1 Hút thuốc lá

HTL là tác nhân gây UTPQP hàng đầu, trong đó 80% số ca UTPQP trên thế giới ở nam và ít nhất 50% số ca UTPQP ở nữ là do HTL[16] Riêng tại Mỹ và các nước sử dụng thuốc lá phổ biến thì 90% số ca UTPQP là do HTL gây nên[38] Năm

1990, số ca tử vong do UTPQP liên quan hút thuốc lá tại Mỹ là 122.800 ca, đứng hàng thứ nhất trên thế giới, trong khi đó tổng số ca tử vong do UTPQP do hút thuốc lá của các nước phát triển là 457.371[38] Tuy nhiên trong tương lai Trung Quốc sẽ trở thành quốc gia có số ca tử vong do UTPQP liên quan đến HTL cao nhất và ước tính

số này có thể lên đến vài triệu người

Hút xì gà, một dạng thuốc lá phổ biến tại các quốc gia Nam Mỹ, cũng đã được chứng minh là nguyên nhân gây UTPQP Mặc dù nguy cơ gây UTPQP của xì gà cũng đáng kể nhưng không cao bằng HTL điếu, bởi vì loại xì gà này ít phổ biến so với thuốc lá điếu Kết luận này cũng đúng trong trường hợp hút thuốc tẩu[14] Còn đối với hút bồ đà, các nhà khoa học cũng đã nghiên cứu nhưng chưa phát hiện thấy giữa hút bồ đà và UTPQP có mối liên quan có ý nghĩa thống kê

Nguy cơ mắc UTPQP do HTL còn phụ thuộc vào thời gian hút và số điếu hút mỗi ngày của người bệnh Nguy cơ UTPQP ở người hút 1 gói/ngày trong vòng 40 năm cao gấp 20 lần so với người không HTL Trong hai yếu tố trên, thời gian HTL sẽ

có tác động lớn hơn so với số điếu hút mỗi ngày Cụ thể nếu số điếu hút tăng gấp 3 lần thì nguy cơ mắc UTPQP tăng gấp 3 lần nhưng nếu thời gian hút tăng gấp 3 lần thì nguy cơ mắc UTPQP lại tăng gấp 100 lần Điều này cho thấy nếu người HTL từ khi còn trẻ thì nguy cơ UTPQP sẽ tăng gấp nhiều lần Các quốc gia có thể căn cứ vào chứng cứ khoa học này để đề ra các chương trình can thiệp ngăn ngừa hút thuốc lá ở

độ tuổi trẻ

Việc bỏ HTL cũng đã được chứng minh là có tác dụng làm giảm nguy cơ mắc UTPQP Tuy nhiên cho dù thời gian bỏ hút > 40 năm thì người bỏ HTL vẫn có nguy

cơ mắc UTPQP cao hơn so với người không HTL

Mối liên quan giữa HTL thụ động và UTPQP đã được nghiên cứu từ năm

1981 Hai nghiên cứu của Hirayama và Trichopolous khảo sát đối tượng là những phụ

nữ sống với chồng HTL thì thấy nguy cơ mắc UTPQP của họ tăng cao so với nhóm chứng Các nghiên cứu trong nhiều năm sau đó đã chứng minh được mối quan hệ này[22] Kết quả các nghiên cứu cho thấy cứ 4 ca UTPQP ở những người không HTL thì có 1 ca là do phơi nhiễm với HTL thụ động Mặc dù cũng có mối liên quan với UTPQP nhưng mối liên quan giữa HTL thụ động và UTPQP không mạnh bằng HTL chủ động

2.2 Phơi nhiễm với các tác nhân gây ung thư phổi trong môi trường

Các nghiên cứu đã cho thấy việc tiếp xúc với nhiều tác nhân gây ung thư trong môi trường sống và làm việc có khả năng làm tăng nguy cơ mắc UTPQP Một số chất tồn tại trong nhiều môi trường làm việc làm tăng nguy cơ mắc bệnh Những công nhân chẳng hạn như công nhân đốt lò tiếp xúc với hắc ín hoặc bồ hóng với số lượng vượt mức quy định dành cho không khí đô thị đều có nguy cơ cao mắc UTPQP Một

số chất trong môi trường làm việc như các kim loại, trong đó có arsen, chrom, nickel đều có nguy cơ cao gây UTPQP Các chất khác như khí thải dầu diesel, bụi silic vẫn chưa có bằng chứng cho thấy có mối liên hệ với UTPQP Bụi silic hiện nay vẫn chưa biết có gây UTPQP hay không vì các nghiên cứu cho thấy người tiếp xúc với bụi silic

có nguy cơ mắc UTPQP cao gấp 2 lần so với người không tiếp xúc, tuy nhiên mối liên quan này chưa loại bỏ được tác động của thuốc lá vì vậy kết quả chưa được chính xác

Abestos, một hóa chất từ lâu đã được chứng minh là một trong những nguyên nhân gây ra UTPQP Các nghiên cứu cho thấy nguy cơ UTPQP tăng lên khi người bệnh tiếp xúc càng nhiều với abestos và nguy cơ này còn phụ thuộc vào dạng abestos tiếp xúc Tuy nhiên cho đến hiện nay, người ta vẫn không biết được rằng abestos là

chất gây UTPQP trực tiếp hay chỉ là gián tiếp thông qua việc gây viêm nhiễm mạn tính từ đó gây UTPQP[15]

Tiếp xúc với phóng xạ ion hóa ở liều cao đã được chứng minh là có thể gây ra UTPQP Còn việc tiếp xúc trực tiếp với phóng xạ ở liều thấp, thường phổ biến đối với công nhân nhiều ngành nghề cũng như dân số chung vẫn khó có thể được nghiên cứu

vì tỷ lệ mắc UTPQP do phóng xạ liều thấp rất khó xác định

Radon là một khí trơ được sinh ra trong tự nhiên từ các quặng uranium có khả năng gây tổn thương AND của các tế bào biểu mô hô hấp Các nghiên cứu cho thấy các thợ mỏ trong các quặng khai thác uranium có nguy cơ mắc UTPQP cao gấp nhiều lần so với nhóm chứng Radon cũng là một chất gây ô nhiễm trong nhà khi chúng đi vào các tòa nhà thông qua các túi khí trong lòng đất Việc tiếp xúc với radon trong nhà hiện nay vẫn chưa được xác định chắc chắn là có liên quan đến UTPQP hay không

2.3 Các yếu tố con người

Hiện nay các nghiên cứu dịch tễ học cũng đã chỉ ra rằng yếu tố di truyền đóng vai trò trong nguy cơ mắc UTPQP Những người có tiền sử gia đình có người mắc UTPQP sẽ có nguy cơ mắc UTPQP cao hơn so với những đối tượng khác Mối quan

hệ này ngày nay đã được nghiên cứu thông qua các phương pháp khảo sát di truyền học trong cơ thể người bệnh[40] Ngoài yếu tố di truyền, một số yếu tố khác chẳng hạn miễn dịch, tình trạng bệnh lý đi kèm cũng đang được tiến hành nghiên cứu tại nhiều quốc gia trên thế giới

3 Cơ chế bệnh sinh

3.1 Cơ chế tế bào học của ung thư phổi

Cơ chế bệnh sinh gây ra UTPQP có lẽ đã được nghiên cứu vào cuối thế kỷ 20 thông qua mô hình bệnh sinh gây ung thư do HTL của Hencht Mô hình này nhanh chóng được chấp nhận và trải qua nhiều năm, với sự phát triển vũ bão của khoa học đặc biệt là sinh học phân tử, mô hình này càng ngày được mở rộng thành nhiều giai

đoạn và giải thích tương đối rõ ràng cơ chế bệnh sinh UTPQP Mô hình này có thể tóm tắt bằng sơ đồ sau:

Nghiện nicotin

Hút thuốc lá

Đào thải ra ngoài cơ thể

PAH, NHK, và các chất gây ung thư khác

Đột biến và các biến đổi khác ở các gen quan trọng

Hoạt hóa các chất trung gian

Cơ chế khử oxy hóa

Chết theo chương trình tế bào

Sơ đồ 1 Cơ chế bệnh sinh UTPQP bổ sung từ mô hình của Hencht

Cơ chế chuyển hoá các tác nhân gây độc trong thuốc lá tựu chung gồm hai giai đoạn Ở giai đoạn 1 các tác nhân gây ung thư trong thuốc lá tồn tại dưới dạng các

phân tử không phân cực chưa được hoạt hóa khi hít vào phổi sẽ được chuyển thành các chất trung gian hoạt tính cao thông qua phản ứng oxi hóa Trong giai đoạn 2 hay còn gọi là giai đoạn phản ứng gắn kết trong đó các chất trung gian sẽ kết hợp với các phân tử liên kết để tạo thành các chất ít hoạt tính hơn và dễ bị đào thải ra khỏi cơ thể Tuy nhiên các chất chuyển hóa trung gian này đôi khi có thể gắn kết với các thành phần tế bào, chẳng hạn như ADN Các ADN có gắn kết các phân tử trung gian sẽ có nguy cơ giải mã sai vì vậy chúng sẽ tự động bị tiêu hủy theo chương trình chết của tế bào Tuy nhiên có một số ADN gắn kết với các phân tử trung gian không bị chết theo chương trình sẽ tạo ra các loại đột biến gen.

Các gen bị đột biến sẽ tạo ra các tế bào biểu mô phế quản phổi đột biến, tăng trưởng nhanh chóng không thể kiểm soát về số lượng Ban đầu các tế bào ung thư chỉ khu trú ngay tại nơi tổn thương trong phế quản làm cho vùng phế quản bị tổn thương không còn đảm bảo được chức năng vận chuyển không khí Sau đó khi các tế bào ung thư tiếp tục tăng trưởng sẽ tạo thành khối u chèn ép và gây rối loạn chức năng vùng phế quản lân cận Tiếp sau đó, chúng sẽ đi theo mạch máu và mạch bạch huyết đến các cơ quan xa trong cơ thể Tế bào UTPQP có thể di căn vào não, xương, gan, thượng thận, da v.v và đến lượt các cơ quan này bị rối loạn chức năng Hậu quả là cơ thể sẽ suy kiệt, giảm chức năng và cuối cùng tử vong

Các thành phần gây UTPQP trong thuốc lá cho đến nay phần nào đã được nghiên cứu Một số chất chẳng hạn như các hydrocabon thơm polycyclic được chuyển hóa thành các chất trung gian trong giai đoạn 1 và sau đó gắn kết với ADN gây tổn thương về mặt di truyền Các chất trung gian này phần lớn được hoạt hóa bởi các enzyme thuộc nhóm cytochrome p450 Một số enzyme thuộc nhóm này chẳng hạn như CYP1A1 đã được khảo sát có liên quan đến UTPQP Đối với CYP1A1, các nghiên cứu đã phát hiện rằng các đồng dạng Msp1 và đồng dạng tại exon 7 có mối liên quan làm tăng nguy cơ UTPQP[26] Ngoài CYPA1 còn có enzyme Glutathione S-transferase là một enzyme dùng để khử oxy hóa các chất chuyển hóa hoạt tính của

hydrocarbo thơm polycyclic Men này được phân thành 4 nhóm là α, π, μ, θ Sự hiện diện của một trong 4 nhóm này cùng với các đồng dạng của men CYPA1 đều làm tăng nguy cơ UTPQP cho bệnh nhân

3.2 Cơ chế sinh học phân tử của ung thư phổi

Với sự phát triển vượt bậc của sinh học phân tử trong vài thập kỷ gần đây, các nhà khoa học đã xác định được ở mức độ phân tử các loại UTPQPKTBN có thể được phân thành các nhóm nhỏ dựa vào các đột biến vận hành xảy ra tại nhiều oncogen (gen ung thư) bao gồm AKT1, ALK, BRAF, EGFR, HER2, KRAS, MEK1, MET,

NRAS, PIK3CA, RET, và ROS1 Ngoài ra còn có đột biến tại gen kinase MET cũng gây ra UTPQPKTBN Các đột biến gen này sẽ dẫn đến việc hoạt hóa tổng hợp các protein truyền tín hiệu đột biến từ đó gây ra hiện tượng tăng sinh các u ác tính Ở tất

cả các dạng mô học của UTPQPKTBN (UTPQPTBV, UTPQPT, UTPQPTBL) và ở những bệnh nhân UTPQP không HTL, đã từng HTL và hiện HTL đều có các dạng đột biến này Các bệnh nhân không HTL và mắc UTPQPT có tần suất mang các đột biến EGFR, HER2, ALK, RET, và ROS1 cao nhất

Bảng 2 Tần suất các dạng đột biến trong UTPQPKTBN

Gen Dạn biến đổi Tần suất xuất hiện trong UTPQPKTBN

ROS1 Tái sắp xếp cấu trúc 1%

Bên cạnh nỗ lực điều trị các thể UTPQPTBN bằng các thuốc điều trị trúng đích, các nhà khoa học cũng cố gắng xác định các đột biến xảy ra trong các trường hợp UTPQPTBN Các đột biến xảy ra trong UTPQPKTBN lại rất hiếm khi xuất hiện trong các trường hợp UTPQPTBN Chính điều này dẫn đến các thuốc điều trị ung thư phổi hiệu quả như bevacizumab (Avastin) và pemetrexed (Alimta) thường không có tác dụng trên bệnh UTPQPTBN Trong vài năm gần đây các nhà khoa học chỉ mới có thể xác định được các đột biến FGFR1, DDR2 và PIK3CA xảy ra trên bệnh nhân UTPQPTBN Các thuốc điều trị trúng đích dành cho các trường hợp UTPQPTBN vì vậy chỉ mới đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng

3.2.1 Đột biến gen ATK1

AKT1 là một trong ba protein thuộc họ protein serine-threonine kinases (hai loại còn lại là AKT2 và AKT3) AKT1 đóng vai trò quan trọng trong quá trình nhân lên của tế bào bao gồm quá trình tăng sinh, tăng trưởng, sống sót và tân tạo AKT1 là một chất trung gian bậc dưới của phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)

Một số loại đột biến tại gen AKT1 tổng hợp AKT1 đã được phát hiện trong

khoảng 1% các trường hợp UTPQPKTBN, trong cả dạng UTPQPT và UTPQPTBV Các dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy sự hiện diện của đột biến tại gen này dẫn đến quá

trình chuyển đổi tế bào ở bệnh nhân UTPQP Đột biến gen AKT1 thường không xảy ra

cùng lúc với các dạng đột biến gen khác trong các trường hợp UTPQPKTBN Cho

đến nay các đặc trưng lâm sàng ở bệnh nhân UTPQP có đột biến tại gen AKT1 vẫn

chưa được mô tả đầy đủ

Loại đột biến phổ biến nhất (88% các trường hợp đột biến gen AKT1) chính là đột biến E17K Đột biến này xảy ra tại miền PHD của gen AKT1 dẫn đến thay đổi

amino acide tại vị trí 17 của protein AKT1 từ glutamic acid (E) thành lysine (K), đồng thời kích hoạt con đường hoạt hóa PI3K Các nghiên cứu cho thấy đột biến gen AKT1

E17K ít chịu tác động của các thuốc ức chế thử nghiệm AKT VIII (một loại thuốc cạnh tranh không ATP cần có vùng PHD hoạt động bình thường) Hiện nay các loại thuốc ức chế AKT vẫn đang quá trình phát triển

3.2.2 Đột biến gen ALK

Anaplastic lymphoma kinase (ALK) là một thụ thể thuộc họ tyrosine kinase bị biến đổi xuất hiện trong nhiều loại bệnh u ác tính Ví dụ đột biến sai nghĩa toàn bộ gen ALK gây ra protein ALK biến đổi (ALK cầu nối) trong các thể bệnh u thần kinh Các protein ALK cầu nối còn được phát hiện trong các bệnh u lympho tế bào lớn, ung thư trực tràng, ung thư buồng trứng, u xơ hóa cơ do viêm nhiễm và UTPQPKTBN

Có khoảng 3-7% các trường hợp u ác tính tại phổi có xuất hiện protein ALK cầu nối ALK cầu nối rất thường gặp ở người HTL ít (< 10 gói-năm) và/hoặc người không HTL ALK cầu nối cũng gặp chủ yếu ở người trẻ tuổi và ở thể UTPQPT

Có nhiều biến thể khác nhau của ALK cầu nối do đột biến gen ALK gây ra, tuy nhiên đa số các trường hợp đều mang ALK cầu nối chứa phần đột biến của gen EML4

và gen ALK Hiện nay đã phát hiện đến 9 biến thể khác nhau của EML4-ALK cầu nối trong các trường hợp UTPQPKTBN Các biến thể ALK cầu nối ít phổ biến hơn cũng được xác định là KIF5B-ALK và TFG-ALK

3.2.3 Đột biến gen BRAF

BRAF là một protein thuộc họ serine-threonine protein kinases bao gồm ARAF, BRAF, và CRAF (RAF1) RAF kinases là chất trung gian trong quá trình truyền tín hiệu theo con đường MAPkinase và gây ra ảnh hưởng chính lên quá trình phosphoryl hóa và kích hoạt MEK Vì là một phần trong con đường chuyển hóa MAP kinase, RAF liên quan đến nhiều quá trình trong tế bào trong đó có tăng sinh, biệt hóa và vận hành dịch mã Protein BRAF bị đột biến đã được phát hiện trong một số loại ung thư

bao gồm u sắc tố, UTPQPKTBN, ung thư trực tràng, ung thư tủy tuyến yên và ung thư buồng trứng

Một số dạng đột biến gen BRAF được phát hiện trong khoảng 1-4% các trường hợp UTPQPKTBN, và hầu hết đều là UTPQPT Đột biến gen BRAF thường gặp ở người đã từng HTL hoặc đang HTL Khác với đột biến chính trên gen BRAF trong u sắc tố là đột biến tại valine 600 (V600) trong exon 15 của miền kinase domain, đột biến gen BRAF trong UTPQP còn xảy ra tại nhiều vị trí khác trong miền kinase domain Các nhà khoa học đã xác định được các đột biến trên miền kinase tại các vị trí là G469L (thay Glycin bằng leucine tại vị trí 469), G469A (thay glycine (G) bằng alanine (A), Y472C (thay tyrosine (Y) bằng cystein (C) và V600E (thay thế valine (V) bằng glutamic acid (E) Một nghiên cứu trên 697 bệnh nhân UTPQPKTBN cho thấy

các đột biến trên BRAF tại các vị trí V600E (50%), G469A (39%), và D594G (11%) Đột biến trên gen BRAF cũng không xuất hiện đồng thời với các đột biến gen khác

trên bệnh nhân UTPQPKTBN

3.2.4 Đột biến gen DDR2

DDR2 là một protein thuộc họ thụ thể tyrosine kinases được kích hoạt bởi yếu

tố tăng trưởng dạng collagen Con đường truyền tín hiệu với sự tham gia của DDR2 tại các tế bào ung thư phổi cho đến nay vẫn chưa được biết đến DDR2 có thể đóng vai trò trong việc vận hành sự tương tác của tế bào với các phức hợp ngoại bào DDR2 đột biến được phát hiện với tần suất thấp trong một số loại ung thư chẳng hạn ung thư tế bào thận, ung thư trực tràng, nhưng lại được phát hiện với tần suất cao nhất trong các trường hợp UTPQPTBV

Đột biến gen DDR2 quy định protein DDR2 được phát hiện trong khoảng

2,5-3,8% các trường hợp UTPQPTBV và khoảng 4% các trường hợp u phổi dạng tuyến Hiện nay chưa thể xác định được các vị trí xảy ra đột biến trên miền kinase và miền discoidin (miền discoidin là một phần của vùng ngoại bào gắn kết với collagen) Đặc

điểm lâm sàng của các bệnh nhân UTPQP có đột biến gen DDR2 cho đến nay vẫn

chưa đầy đủ, tuy nhiên các nhà khoa học nhận thấy loại UTPQP với đột biến gen

DDR2 không liên quan đến tuổi, giới hoặc tình trạng HTL của bệnh nhân.

Hiện nay chỉ có 2 nghiên cứu báo cáo hai trường hợp UTPQPKTBN có đột

biến gen DDR2 tại vị trí S768R Đột biến vị trí S768R sẽ dẫn đến thay thế amino acid

tại vị trí 768 từ serine (S) thành arginine (R) Đột biến này cũng xảy ra trong vùng kinase Tuy nhiên đột biến S768R cũng chỉ mới được phát hiện trong phòng thí nghiệm

3.2.5 Đột biến gen EGFR

EGFR là một protein thuộc họ tyrosine kinase thụ thể gồm 4 loại là EGFR (ErbB1) (EGFR/HER1), ErbB2 (HER2/neu), ErbB3 (HER3), và ErbB4 (HER4) Về mặc cấu trúc EGFR chứa nhiều vùng ligand ngoại bào để gắn các ligand đặc hiệu, có một helix hydrophobic gian màng và một cổng tế bào chất chứa vùng tyrosine kinase Các ligand ngoại bào (EGF) một khi gắn vào các EGFR thụ thể tại vùng ligand sẽ dẫn đến nhị trùng hóa thụ thể EGFR Các phức hợp EGFR-ligand sau đó sẽ tạo phản ứng phosphoryl hóa kích hoạt vùng tyrosine kinase đồng thời kích hoạt một loạt các con đường truyền tín hiệu dựa vào EGFR Con đường protein kinase hoạt hóa mitogen Ras/Raf và con đường phosphoinositol 3-kinase/Akt là hai con đường truyền tín hiệu chính của họ HER Các con đường truyền tín hiệu qua EGFR đã được chứng minh đóng vai trò quan trọng trong việc vận hành nhiều quá trình của tế bào như chu trình phát triển tế bào, ức chế quá trình chết tế bào, vận hành sự di động, xâm lấn và di căn của các tế bào u Kích hoạt các EGFR cũng đồng nghĩa với việc kích hoạt các yếu tố tăng trưởng nội mạch (VEGF), đóng vai trò chính trong quá trình tân sinh mạch máu

Hình 3 Cơ chế hoạt động bình thường của các protein EGFR thụ thể

(Nguồn: Arora A, Scholar EM Role of Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer Therapy JPET 315:971–979, 2005)

Năm 2004, đột biến gen EGFR lần đầu tiên được phát hiện trên bệnh nhân

UTPQPKTBN Dạng đột biến ban đầu được phát hiện là đột biến tại exon 19 (đột biến hủy chiếm 45-50% trường hợp) và đột biến tại exon 21 (đột biến điểm L858R chiếm khoảng 40-45%), và một số dạng đột biến với tần suất thấp khác Những đột biến này làm tăng hoạt động kinase của EGFR, dẫn đến tăng hoạt hóa các con đường truyền tín hiệu liên quan đến sự tồn tại của tế bào Hiện nay các nhà khoa học đã phát

hiện được các loại đột biến sau trên gen EGFR:

− Đột biến điểm G719A trên exon 18 mã hóa một phần vùng tyrosine kinase của protein EGFR dẫn đến thay amino acid tại vị trí 719 từ glycine (G) thành alanine (A) Hai đột biến điểm khác cũng tại vị trí 719 được ghi nhận là G719C và G719S Những đột biến điểm này xảy ra với tần suất khoảng 3% trong tổng số trường hợp

UTPQPKTBN có đột biến gen EGFR.

− Đột biến hủy exon 19 của gen EGFR xảy ra tại exon 19 mã hóa một phần vùng

kinase Đột biến này xảy ra với tần suất vào khoảng 48% các trường hợp UTPQPKTBN có gen đột biến EGFR

− Đột biến chèn exon 19 của gen EGFR xảy ra tại exon 19 trong đó 6 amino acis được chèn thêm vào exon 19 Tần suất của dạng đột biến này vào khoảng 1% tổng

số trường hợp UTPQPKTBN có đột biến EGFR

− Đột biến chèn exon 20 của gen EGFR xảy ra chủ yếu từ amino acid 767-774 của exon 20 Tần suất của dạng đột biến này là 4-9,2%

− Đột biến A763_Y764insFQEA cũng là một dạng đột biến chèn ảy ra tại vùng kinase của exon 20 của gen EGFR

− Đột biến T790M là dạng đột biến thay amino acid tại vị trí 790 của gen EGFR từ threonine (T) thành methionine (M) Đột biến này cũng xảy ra trên exon 20 mã hóa cho vùng tyrosine kinase Đột biến T790 là đột biến phổ biến ở > 50% các trường hợp UTPQPKTBN kháng với erlotinib hoặc gefitinib Một điều lưu ý là đột biến này tự động sẽ mất đi nếu ngừng sử dụng các thuốc ức chế tyrosine kinase

− Đột biến L858R xảy ra tại exon 21 của gen EGFR là độ biến thay thế amino acid tại vị trí 858 từ leucine (L) thành arginine (R) Tần suất của dạng đột biến này vào khoảng 43% các trường hợp

− Đột biến L861Q xảy ra tại exon 21 của gen EGFR là đột biến thay thế amino acid tại vị trí 861 từ leucine (L) thành glutamine (Q) Đột biến này xảy ra với tần suất vào khoảng 2% các trường hợp

3.2.6 Đột biến gen FGFR

Gen thụ thể yếu tố tăng trưởng mô sợi 1 (FGFR1) mã hóa cho 4 loại phân tử thụ thể thuộc họ tyrosine kinase FGFR là FGFR1, 2, 3, và 4 Các thụ thể FGFR đóng

vai trò quan trọng trong việc phát triển tế bào và được phát hiện bị biến đổi với các dạng đột biến nhân lên, đột biến điểm hoặc hoán vị trí trong nhiều loại ung thư Hiện tượng đột biến nhân lên (hay khuếch đại) FGFR1 được ghi nhận trong ung thư tuyến miện, ung thư vú, ung thư tế bào tuyến thực quản, ung thư buồng trứng, ung thư bàng quang và ung thư tuyến tiền liệt

Đối với UTPQP, dạng đột biến này thường xảy ra chủ yếu ở bệnh nhân UTPQP loại tế bào tuyến trên bệnh nhân đã từng hoặc hiện đang HTL Trong khoảng 20% bệnh nhân UTPQPT thì vùng 8p12 của nhiễm sắc thể chứa gen FGFR sẽ được nhân lên nhiều lần

3.2.7 Đột biến gen HER2

Gen HER2 thuộc họ thụ thể tyrosine kinase bao gồm EGFR/ERBB1, HER2/ERBB2/NEU, HER3/ERBB3, và HER4/ERBB4 Gen HER2 nằm trên nhiễm sắc thể 17 và bị đột biến nhân lân thành nhiều phiên bản trong một số loại ung thư Dạng đốt biến này sẽ kích thích sự tăng sinh của các u ác tính đồng thời đóng vai trò quan trọng trong cơ chế sinh bệnh của nhiều loại ung thư

Cho đến nay vẫn chưa xác định được các ligand gắn kết với HER2 Tuy nhiên HER2 được phát hiện có thể nhị trùng phân với tất cả các loại thụ thể cùng họ ERBB khác Các phân tử HER2 sau khi nhị trùng phân có thể kích hoạt một loạt các con đường truyền tính hiệu như PI3K-AKT-mTOR liên quan đến khả năng sống sót của tế bào và con đường RAS-RAF-MEK-ERK liên quan đến tăng sinh tế bào

Đột biến gen HER2 có tần suất xảy ra vào khoảng 2-4% các trường hợp

UTPQPKTBN Đột biến phổ biến nhất là đột biến chèn tại exon 20 Đột biến gen HER2 xảy ra phổ biến ở người không HTL mắc các bệnh ung thư tế bào tuyến Đột biến tại exon 20 sẽ dẫn đến việc tăng hoạt động kinase của protein HER2 và tăng truyền tín hiệu qua nhiều con đường từ đó dẫn đến tăng khả năng tồn tại, xâm lấn và tăng sinh của các tế bào u Đột biến gen HER2 cũng không bao giờ xảy ra cùng lúc với các dạng đột biến khác

3.2.8 Đột biến gen RAS

Hiện nay các nhà khoa học đã phát hiện được 3 loại gen RAS bao gồm KRAS, HRAS và gen NRAS Cả ba gen này đều có cấu trúc tương tự nhau nhưng chức năng hoàn toàn khác nhau, tuy nhiên sự khác biệt về chức năng giữa ba gen vẫn chưa được nghiên cứu đầy đủ Protein RAS là các GTPases đóng vai trò chất trung gian quan trọng trong quá trình truyền tính hiệu của các thụ thể tăng trưởng do đó nó có vai trò quan trọng trong sự tăng sinh, tồn tại và biệt hóa của tế bào RAS có thể kích hoạt nhiều con đường truyền tín hiệu trong đó có con đường PI3K-AKT-mTOR và con đường RAS-RAF-MEK-ERK

Đột biến gen RAS được phát hiện trong nhiều loại ung thư khác nhau Các đột biến của gen RAS sẽ dẫn đến tăng hoạt động của protein RAS GTPase, cho dù không

có sự hiện diện của yếu tố tăng trưởng Kết quả là các tế bào tăng sinh không ngừng dẫn đến các loại ung thư khác nhau như ung thư trực tràng, ung thư phổi và ung thư tuyến tụy Có khoảng 15-25% các trường hợp bệnh nhân UTPQPT có đột biến KRAS trong khi đột biến gen KRAS lại rất ít khi xảy ra trong UTPQPTBV

3.2.9 Đột biến gen MEK1

MEK1 (còn gọi là MAP2K1) là một protein serine-threonine kinase có vai trò

là chất trung gian trung tâm trong con đường truyền tín hiệu MAP kinase Nó tham gia vào nhiều quá trình phát triển của tế bào như tăng sinh, biệt hóa và vận hành dịch

mã Đột biến gen MEK1 có tần suất khoảng 1% các trường hợp UTPQPKTBN và thường phổ biến ở dạng UTPQPT hơn là UTPQPTBV

3.2.10 Đột biến gen MET

Gen MET (hay còn gọi là gen chuyển đổi MNNG-HOS) nằm trên nhiễm sắc thể

số 7, mã hóa cho tyrosine kinase thụ thể thuộc họ MET/RON Khi các yếu tố tăng trưởng tế bào gan (HGF) gắn kết với các ligand thì chúng sẽ gây ra những biến đổi trên thụ thể MET từ đó kích hoạt quá trình phosphoryl hóa của MET Sau khi đã

phosphoryl hóa MET sẽ kích hoạt nhiều con đường truyền tính hiệu trong đó có PI3K-AKT-mTOR và RAS-RAF-MEK-ERK

Đột biến MET có thể phát hiện ở nhiều loại ung thư trong đó có UTPQPKTBN

Có nhiều cơ chế gây đột biến gen MET bao gồm đột biến nhân lên gen MET và các dạng đột biến với tần suất thấp khác như đột biến điểm, đột biến thay thế amino acid

3.2.11 Đột biến gen PIK3CA

Phosphatidyl 3-kinases (PI3K) là một họ lipid kinases tham gia vào nhiều quá trình tế bào như tăng trưởng, tăng sinh, biệt hóa, di chuyển và tồn tại của tế bào PI3K

là một nhị trùng phân gồm 1 tiểu đơn vị vận hành 85 kDa và 1 tiểu đơn vị chuyển hóa

110 kDa PI3K sẽ chuyển hóa PI(4,5)P2 [Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate] thành PI(3,4,5)P3 [Phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate] tham gia vào nhiều hoạt động truyền tín hiệu của thụ thể chẳng hạn như AKT

Đột biến gen PIK3CA được phát hiện trong nhiều loại ung thư trong đó có ung thư trực tràng, ung thư dạ dày, ung thư vú, ung thư phổi Đột biến gen PIK3CA xảy ra

ở khoảng 1-3% các trường hợp UTPQPKTBN Các đột biến này thường xảy ra ở hai vùng nóng trên exon 9 và exon 20 Đột biến này lại hay xảy ra ở các trường hợp UTPQPTBV hơn là UTPQPT Đột biến này xảy ra ở cả người HTL và không HTL

Nó thường đi kèm với các đột biến EGFR Đột biến PIK3CA cũng được phát hiện

trong khoảng 5% các trường hợp UTPQPKTBN kháng với các thuốc ức chế EGFR

3.2.12 Đột biến gen PIK3CA

PTEN là một lipid/protein phosphatase đóng vai trò quan trọng trong quá trình tăng sinh, tăng trưởng, tồn tại và duy trì tính đồng nhất về mặt di truyền của tế bào PTEN hoạt động như là chất ức chế u bằng cách vận hành ngược con đường truyền tín hiệu PI3K/AKT thông qua việc khử phosphoryl hóa phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate (PIP3) tại màng tế bào

Các đột biến tại gen PTEN thường làm bất hoạt protein PTEN do đó làm tăng hoạt động của con đường PI3K-AKT Các đột biến tại gen PTEN có thể gặp trong một

số loại ung thư như ung thư tuyến tiền liệt, ung thư vú, ung thư thận, ung thư buồng

trứng, và UTPQP Đột biến gen PTEN xảy ra với tần suất khoảng 4–8% tất cả các

trường hợp UTPQPKTBN Đột biến gen PTEN thường phổ biến ở người đã từng

HTL và trong các trường hợp UTPQPTBV Đột biến gen PTEN có thể xảy ra ở nhiều exon của gen do đó không phát hiện được vùng “nóng” đột biến của gen PTEN

3.2.13 Đột biến gen RET

Gen RET gene nằm trên nhiễm sắc thể số 10, mã hóa cho tyrosine kinase thụ thể thuộc họ RET Gen này đóng vai trò cực kỳ quan trọng trong sự phát triển của các

tế bào thần kinh Khi có ligand gắn với protein RET do gen RET tổng hợp nên, sẽ kích hoạt các thụ thể thần kinh đệm (GDNF) truyền tín hiệu ngoại bào dẫn đến quá trình phosphoryl hóa và hoạt hóa các thụ thể thần kinh đệm

Có khoảng 1,3% trường hợp UTPQPKTBN có đột biến nhiễm sắc thể dẫn đến biến đổi gen RET gây tổng hợp nên protein RET cầu nối Các đột biến này xảy ra ở hầu hết các trường hợp UTPQPT Đột biến gen RET thường đi kèm với các dạng đột biến gen khác như EGFR, KRAS, ALK Hiện đã phát hiện được ba dạng đột biến cầu nối của gen RET là CCDC6-RET, KIF5B-RET và TRIM33-RET

3.2.14 Đột biến gen ROS1

ROS1 là một thụ thể tyrosine kinase thuộc họ thụ thể insulin Đột biến tái sắp xếp nhiễm sắc thể tại gen ROS1 trên nhiễm sắc thể 6q22 lần đầu tiên được phát hiện trong các bệnh u thần kinh đệm và sau đó là các loại ung thư khác như ung thư vú, UTPQP

Đột biến gen ROS1 sẽ tạo ra thụ thể ROS1 cầu nối có vùng tyrosine kinase tăng hoạt động Điều này dẫn đến tăng hoạt động các con đường truyền tín hiệu quan trọng trong sự tăng trưởng và tăng sinh của tế bào

Có khoảng 2% UTPQPKTBN có dạng đột biến cầu nối ROS1 Tương tự như đột biến cầu nối ALK, đột biến này thường xảy ra ở người HTL ít và/hoặc người không bao giờ HTL Đột biến ROS1 cầu nối cũng thường gặp ở những bệnh nhân trẻ

tuổi Hiện nay đã phát hiện được các loại đột biến cầu nối ROS1 là ROS1, CD74-ROS1, EZR-ROS1, TPM3-ROS1, và SDC4-ROS1 Đột biến ROS1 không xảy ra với các dạng đột biến khác trong UTPQPKTBN.

SLC34A2-4 Phân loại UTPQP

Việc phân loại UTPQP đóng vai trò hết sức quan trọng vì nó ảnh hưởng đến tiên lượng bệnh cũng như việc lựa chọn phương pháp điều trị cho bệnh nhân Có hai hình thức phân loại UTPQP là phân loại mô bệnh học và phân loại giai đoạn diễn tiến của bệnh

4.1 Phân loại mô bệnh học UTPQP

Về phân loại mô bệnh học UTPQP, có 4 loại UTPQP chính bao gồm UTPQP tế bào vẩy (UTPQPTBV), UTPQP tuyến (UTPQPT), UTPQP tế bào lớn (UTPQPTBL),

và UTPQPTBN Tuy nhiên trong điều trị, các loại UTPQP được phân thành 2 nhóm lớn dựa trên kích thước tế bào ung thư soi dưới kính hiển vi là UTPQPKTBN và UTPQPTBN UTPQPKTBN sẽ bao gồm UTPQPTBV, UTPQPT, UTPQPTBL Hai nhóm lớn này chiếm đến 95% số ca UTPQP trên thế giới, 5% còn lại là do các loại tế bào khác tăng sinh trong phổi Tại Việt Nam các nghiên cứu về phân loại mô bệnh học UTPQP cũng cho thấy 4 loại UTPQP kể trên chiếm > 93% các ca mắc UTPQP[1,

3, 5, 8]

4.1.1 UTPQPTBV

Từ đầu thế kỷ 20 đến thập niên 1980, UTPQPTBV là loại UTPQP phổ biến nhất trên toàn thế giới tuy nhiên giai đoạn sau đó loại UTPQP này giảm xuống nhanh chóng Đây là loại UTPQP phổ biến nhất ở nam giới HTL hoặc những người > 65 tuổi

ở cả hai giới Loại UTPQP này có thể có các biến thể khác chẳng hạn như UTPQPTBV dạng nhú gai, dạng tế bào nhỏ, dạng giống tế bào đáy

UTPQPTBV thường xảy ra tại vị trí trung tâm của phổi và có 60 - 80% các trường hợp đều nằm gần các đầu thần kinh hoặc tăng sinh tại phế quản gốc Chỉ có

một số ít các trường hợp UTPQPTBV có thể có biểu hiện lâm sàng ở ngoại biên phổi[9].

4.1.2 UTPQPT

Hiện nay UTPQPT là loại UTPQP phổ biến nhất trên thế giới Sự tăng nhanh số mắc UTPQPT được cho rằng có liên quan đến sự ra đời của đầu lọc thuốc lá làm giảm lượng nicotine và nhựa thuốc lá trong khói thuốc lá[42] Đối tượng dễ mắc loại UT này là phụ nữ, những người không HTL và những người < 50 tuổi UTPQPT chiếm tỷ

lệ lên đến 55% trong tổng số các trường hợp UTPQPKTBN Các biến thể của loại UTPQP này bao gồm UTPQPT dạng hạt, dạng nhú gai, dạng phế quản phế nang, và các dạng hỗn hợp khác

UTPQPT thường tập trung tại vùng ngoại biên phổi, thường xâm lấn vào màng phổi và có thể di căn trên diện rộng ngay giai đoạn đầu ở hai bên phổi, gan, xương và não[7, 9]

4.1.3 UTPQPTBL

Là loại UTPQP có kích thước lớn nhất trong nhóm UTPQPKTBN Một số nhà khoa học cho rằng loại UTPQP này chính là dạng chưa biệt hóa của UTPQPTBV và UTPQPT Một số biến thể của loại này bao gồm UTPQPTBL giống tế bào đáy, giống

tế bào biểu mô lympho, giống tế bào thần kinh nội tiết Loại UTPQP này có thể xảy ra tại bất kỳ vị trí nào của phổi Tiên lượng của loại UT này rất xấu, với tỷ lệ sống sót sau 5 năm chỉ từ 2-3%

4.1.4 UTPQPTBN

UTPQPTBN chỉ chiếm từ 20 – 30% số ca mắc UTPQP Loại UT này còn gọi là UTPQP “tế bào hạt yến mạch” bởi vì hình dạng tế bào khi thẩm nhuộm chỉ nhỏ cỡ hạt yến mạch Đây là loại UT có tốc độ tăng sinh nhanh, mức độ ác tính cao gấp nhiều lần

so với các loại UTPQP thuộc nhóm UTPQPKTBN

Loại UT này đặc biệt hầu như chỉ xảy ra ở những bệnh nhân có tiền sử HTL, chỉ có 1% số bệnh nhân không HTL mắc loại UT này Bệnh thường xảy ra tại một

trong hai phế quản vì vậy các u tiên phát của loại này thường xuất hiện ngay tại khu vực trung tâm phổi Bệnh nhân khi được chẩn đoán thường là bệnh đã vào giai đoạn

di căn xa Tiên lượng của UTPQPTBN rất tồi tệ, với tỷ lệ sống sót sau 2 năm chỉ từ 8%

5-4.2 Phân giai đoạn UTPQP

Chẩn đoán giai đoạn trong UTPQP là bước rất quan trọng ngay sau khi có chẩn đoán mô bệnh học vì nó giúp định hướng phương pháp điều trị cũng như tiên lượng bệnh cho bệnh nhân Việc phân giai đoạn tiến triển cho hai nhóm UTPQPKTBN và UTPQPTBN đều dựa trên hệ thống phân giai đoạn TNM

Hệ thống phân giai đoạn TNM được đề xuất bởi Clifton Mountain và đã được Hiệp hội Kiểm soát Ung thư Quốc tế (UICC) và Liên Ủy ban Ung thư Hoa Kỳ (AJCC) thông qua năm 1974 Đến năm 1985 hệ thống này được chấp nhận trên toàn thế giới và được sử dụng phổ biến trong kiểm soát UTPQP[43] Hệ thống phân giai đoạn TNM được xây dựng dựa trên 3 yếu tố: T – các đặc điểm của u bao gồm kích thước, vị trí và xâm lấn khu trú, N – mức độ tổn thương hạch vùng và M – tình trạng

di căn xa Đến năm 1997, hệ thống TNM phiên bản 6 được AJCC và Liên hiệp Quốc

tế Phòng chống Ung thư (IUAC) cập nhật và cải tiến với việc phân chia giai đoạn chi tiết và cụ thể hơn[19] Gần đây nhất, vào tháng 2 năm 2009, dựa trên cơ sở dữ liệu của 100.869 bệnh nhân được chẩn đoán là UTPQP, Hội Nghiên cứu Ung thư Phổi Quốc tế (IASLC) đã công bố phiên bản 7 với một số thay đổi trong hướng điều trị và tiên lượng bệnh, đặc biệt ở những giai đoạn sớm, có khả năng phẫu thuật Những cải tiến, cập nhật về định nghĩa các yếu tố TNM trong phiên bản 7 được tóm tắt trong bảng dưới đây

Bảng 4 Cải tiến định nghĩa TNM theo hệ thống TNM phiên bản 7 năm 2009

T: U tiên phát (Primary Tumor)

T0 Không thấy u tiên phát

T1 U ≤ 3cm, được bao bọc bởi màng phổi hoặc màng phủ tạng,

không gần hơn phế quản thùy

T2 3cm < U ≤ 7cm hoặc u có bất kỳ đặc điểm nào sau đây:

Xâm lấn vào màng phổi tạng, tổn thương tại phế quản gốc nhưng cách cựa phế quản ≥ 2cm, xẹp phổi/ viêm phổi tắc nghẽn lan đến rốn phổi nhưng không tổn thương toàn bộ phổi

T3> 7 T3xâm lấn T3trung tâm T3trung tâm T3vệ tinh

T4 U có đường kính bất kỳ xâm lấn vào tim, mạch máu lớn, khí quản,

thần kinh thanh quản quặt ngược, thực quản, thân đốt sống, hoặc cựa phế quản.

Hoặc có những u khác ở thùy phổi khác cùng bên.

T4 xâm lấn T4 khác thùy, cùng bên

N: hạch vùng (Regional Lymph Nodes)

N0 Không di căn vào hạch vùng

N1 Di căn vào hạch lympho quanh phế quản và/hoặc hạch quanh rốn

phổi cùng bên và những hạch trong phổi, kể cả tổn thương xâm lấn trực tiếp.

N2 Di căn vào hạch lympho trung thất và/hoặc dưới cựa phế quản

N3 Di căn vào hạch lympho trung thất đối bên, hạch rốn phổi đối bên,

hạch cơ bậc thang cùng hoặc đối bên, hoặc hạch lympho thượng

Ký hiệu Định nghĩa Dưới nhóm

đòn.

M: di căn xa (Distant Metastasis)

M Không có di căn xa

M1a Có u khác ở thùy phổi đối bên

Hoặc u với những nốt (nodes) ở màng phổi hoặc sự lan tràn màng phổi ác tính (dissemination)

M1a nốt đối bên

M1a lan tràn màng phổi

Những tình huống đặc biệt

TX, NX, MX Trạng thái T, M, N không có khả năng đánh giá.

T1ss Những u với bất kỳ kích thước lan đến bề mặt nhưng tiếp giáp với

thành khí quản hoặc phế quản gốc.

T1ss

Sự thay đổi định nghĩa các yếu tố TNM như trên dẫn đến các giai đoạn UTPQP cũng có sự thay đổi Theo đó các giai đoạn tiến triển của nhóm UTPQPKTBN được chia lại như sau:

Bảng 5 Phân giai đoạn UTPQPKTBN theo hệ thống TNM phiên bản 7 năm 2009

IIAIIA

IIIAIIIA

IIIBIIIB

T 2

T2a

T2b

IBIIA

IIAIIB

IIIAIIIA

IIIBIIIB

IIIAIIIAIIIA

IIIAIIIAIIIA

IIIBIIIBIIIB

T 4

T4 xâm lấn

T4 nốt khác thùy, cùng bên

IIIAIIIA

IIIAIIIA

IIIBIIIB

IIIBIIIB

IVIVIV

IVIVIV

Mặc dù hệ thống TNM có thể được sử dụng cho cả UTPQPKTBN và UTPQPTBN, tuy nhiên trên thực tế UTPQPTBN chỉ được phân thành giai đoạn khu trú và giai đoạn lan rộng Lý do có sự phân chia này là vì các nghiên cứu trên thế giới cho thấy UTPQPTBN có tốc độ di căn rất nhanh chóng do đó các yếu tố T (tình trạng

u tiên phát) và yếu tố N (tổn thương hạch vùng) ảnh hưởng không đáng kể đến quyết định điều trị cho bệnh nhân

Những bệnh nhân UTPQPTBN được xếp vào giai đoạn khu trú khi có u tại một bên phổi, trung thất và tổn thương hạch vùng Tỷ lệ bệnh nhân UTPQPTBN ở giai đoạn khu trú khi chẩn đoán là 30% Giai đoạn khu trú của UTPQPTBN tương đương

từ giai đoạn I đến giai đoạn IIIB trong phân loại TNM của bệnh nhân UTPQPKTBN

Những bệnh nhân UTPQPKTBN được xếp vào giai đoạn lan rộng khi có u tiên phát đối bên, tràn dịch màng phổi ác tính, hoặc đã có di căn xa Giai đoạn lan rộng của UTPQPTBN tương đương với giai đoạn IIIB có tràn dịch màng phổi và giai đoạn

IV trong phân loại TNM của bệnh nhân UTPQPKTBN

5 Triệu chứng lâm sàng UTPQP

5.1 Giai đoạn đầu của UTPQP

Trong giai đoạn đầu của bệnh, bệnh nhân thường không cảm nhận được bất kỳ triệu chứng bất thường nào trong cơ thể Các nghiên cứu cho thấy chỉ có 5 – 15% bệnh nhân UTPQP khi được chẩn đoán chưa có triệu chứng lâm sàng Những bệnh nhân này được phát hiện mắc UTPQP hoàn toàn tình cờ khi đi chụp phim X quang phổi kiểm tra sức khỏe định kỳ hàng năm

5.2 Giai đoạn UTPQP tiến triển

Trong giai đoạn này, bệnh nhân sẽ có thể xuất hiện nhiều triệu chứng sau đây:

− Ho: Là triệu chứng khởi đầu thường gặp nhất Đa số bệnh nhân đều bỏ qua triệu chứng này vì cho rằng ho là do HTL Bên cạnh đó UTPQP có mối liên quan với các bệnh đường hô hấp đặc biệt là bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), do đó nhiều bệnh nhân mắc COPD cho rằng ho là biểu hiện bình thường của bệnh COPD nên không quan tâm Đặc điểm ho ở bệnh nhân mắc UTPQP đặc trưng và có thể phân biệt với ho do HTL và COPD như sau: ho tự nhiên nhiều hơn bình thường, thời gian một cơn ho có thể dài hơn, số lượng đàm có thể nhiều hơn, đàm có mủ hay tái đi tái lại hơn so với trước đây, có thể ho ra đàm vướng máu.

− Ho ra máu: Là một triệu chứng báo động quan trọng Khác với ho đơn thuần, triệu chứng ho ra máu ít khi bị bỏ qua và bệnh nhân thường đi khám bệnh ngay khi thấy

ho ra máu Triệu chứng ho ra máu khá đặc hiệu cho UTPQP vì thế khi bệnh nhân >

40 tuổi, có HTL, ho ra máu thì nên đi khám bệnh để được chỉ định nội soi phế quản chẩn đoán

− Viêm phế quản phổi do tắc nghẽn: U phát triển trong lòng phế quản gây nghẽn phế quản không hoàn toàn làm rối loạn thanh thải lông nhầy của đường hô hấp, gây ứ trệ, từ đó bệnh nhân dễ mắc viêm phế quản phổi ở thùy phổi tương ứng Viêm phế quản phổi do nghẽn có đặc điểm: viêm phổi khu trú, đáp ứng chậm hay không hoàn toàn với kháng sinh thích hợp, viêm phổi lập đi lập lại cùng một vị trí

− Xẹp phổi: hội chứng xẹp phổi xảy ra khi phế quản bị u chèn ép gây nghẽn hoàn toàn

− Tràn dịch màng phổi: Có thể là tràn dịch dưới dạng tơ huyết hay tràn máu, có thể

do u lan trực tiếp hay do di căn, hoặc có khi do phản ứng của xẹp phổi

− Đau ngực: Cũng là triệu chứng gợi ý UTPQP Đặc điểm đau ngực trong UTPQP ban đầu là đau ngực dai dẳng, mơ hồ không rõ vị trí, sau đó là đau ngực nhiều gây khó chịu, có thể bị chẩn đoán nhầm thành đau thần kinh liên sườn, đau cơ Đau cố định và dai dẳng chứng tỏ ung thư di căn đến thành ngực, màng phổi hay trung thất

− Hạch sưng to: Hạch bị sưng có thể ở rốn phổi, trung thất, có thể diễn tiến âm thầm hay gây chèn ép, ăn mòn các phế quản, các mạch máu hay các đám rối thần kinh lân cận

− Biểu hiện chèn ép, tắc nghẽn do u, do di căn, do hạch vùng lên các bộ phận sau:

o Tĩnh mạch chủ trên trong trung thất bị chèn ép làm cổ lớn ra, sau đó phù áo khoác, tím mặt, giãn tĩnh mạch dưới da ở vai, ngực

o Thần kinh quặt ngược trái bị chèn ép, gây khàn giọng, liệt dây thanh âm trái

o Thần kinh hoành: các dây thần kinh này đi dọc theo trung thất trước mỗi bên, một trong hai có thể bị chèn ép, gây liệt nửa cơ hoành tương ứng, chỉ phát hiện nhờ soi phổi, thấy cơ hoành di động ngược chiều

− Hội chứng Pancoast Tobias: Ung thư đỉnh phổi xâm lấn màng phổi tại đỉnh gây chèn ép các rễ dưới của đám rối thần kinh cánh tay, thần kinh giao cảm cổ Hội chứng này gồm đau vai, đau cánh tay kèm hội chứng Claude Bernard Horner cùng bên (đồng tử co, sụp mí, hẹp khe mắt)

5.3 Giai đoạn di căn của UTPQP

Trong giai đoạn này, các tế bào ung thư di căn đến các cơ quan xa phổi và gây

ra các triệu chứng ung thư tại các cơ quan này Các vị trí thường xuất hiện di căn UTPQP bao gồm:

− Di căn xương gây đau xương, đau trội lúc nằm nghỉ, tái phát mặc dù đã sử dụng các thuốc giảm đau thông dụng

− Di căn não gây liệt các dây thần kinh sọ não, liệt nửa người

ngực Nếu động mạch chủ bị xâm lấn có thể gây vỡ động mạch chủ gây tràn máu màng phổi và đột tử Nếu thần kinh quặt ngược thanh quản trái bị xâm lấn, bệnh nhân có thể bị liệt dây thanh âm gây khàn tiếng, giọng đôi Nếu thần kinh hoành bị tổn thương, bệnh nhân có thể có triệu chứng nấc cụt, khó thở do liệt cơ hoành Nếu thực quản bị tổn thương, bệnh nhân có thể có nuốt khó, sặc, nuốt nghẹn.

− UTPQP di căn màng phổi: là triệu chứng thường gặp, thường là tràn dịch màng phổi lượng nhiều, lượng dịch tái lập nhanh sau khi chọc dò

− UTPQP di căn thành ngực: tạo thành khối u trên thành ngực, gây đau nhức dữ dội

− UTPQP di căn hạch: các hạch trên đòn, hạch nách có thể sưng to, cứng, không đau

5.4 Hội chứng hệ thống

Ngoài các triệu chứng mô tả ở trên, bệnh nhân còn có thể gặp phải các hội chứng hệ thống Các hội chứng này biến mất khi ung thư được cắt bỏ và tái phát khi

di căn phát triển Các hội chứng này bao gồm:

− Tăng calci máu: Tăng calci máu do parathormone bất thường và một chất gây tan xương khác parathormone Tăng calci máu gây buồn nôn, nôn, tiểu nhiều, lú lẫn, ngủ lịm, sững sờ

− Hội chứng tiết ADH bất thường: Gây hạ natri máu, tăng tỉ trọng nước tiểu, nước tiểu chứa nhiều natri

− Hội chứng Cushing: UTPQP tiết ra chất tương tự như ACTH, thường ít hoạt động hơn ACTH thật, dẫn đến hội chứng Cushing

− Hội chứng carcinoide: Cơn xung huyết da, phù mặt, tăng tiết nước mắt, tăng tiết nước bọt, tiêu chảy, nôn, hạ huyết áp do 5-hydroxytryptamine (serotonine) và 5-hydroxytryptophane được tiết ra trong UTPQPTBN

− Vú lớn: trong trường hợp bệnh nhân mắc thể UTPQPTBL thường có hiện tượng cơ thể tiết ra kích thích tố sinh dục dữ dội gây hiện tượng vú lớn

− Rối loạn thần kinh cơ: Cơ chế chưa rõ, hội chứng này không biến mất khi UT được cắt bỏ Triệu chứng thường gặp là: hội chứng nhược cơ, thoái hoá tiểu não, có khi

cả não và tủy, hội chứng thần kinh ngoại biên

− Ngón tay dùi trống

− Hội chứng Pierre Marie (hội chứng xương khớp phì đại do phổi): Xương khớp của các chi đối xứng đau, sưng kéo dài Chụp X - quang thấy viêm và tăng sinh màng xương, thường gặp ở đầu xương chày và xương mác, kèm ngón tay chân dùi trống Hội chứng này sẽ mất khi UT được cắt bỏ

6 Chẩn đoán UTPQP

Theo thống kê từ các nghiên cứu cho thấy chỉ có khoảng 5% bệnh nhân được chẩn đoán UTPQP trong giai đoạn chưa có triệu chứng, tức trong giai đoạn đầu của bệnh Các bệnh nhân này chỉ được phát hiện mắc UTPQP tình cờ khi chụp X - quang trong các đợt khám sức khỏe định kỳ Điều này cho thấy việc chẩn đoán UTPQP chỉ được thực hiện khi bệnh nhân cảm nhận được các biểu hiện bất thường trên cơ thể Khi đó quá trình chẩn đoán cho bệnh nhân cần được thực hiện theo thứ tự các bước bao gồm thăm hỏi tiền sử bệnh lý, thăm khám sức khỏe tổng quát và sau cùng là cho bệnh nhân thực hiện các xét nghiệm cận lâm sàng chuyên biệt để chẩn đoán phân loại

mô bệnh học và giai đoạn UTPQP

6.1.Thăm hỏi tiền sử bệnh lý

Việc thăm hỏi tiền sử bệnh lý có thể giúp nhân viên y tế thu thập các thông tin giúp định hướng chẩn đoán UTPQP Các thông tin mà nhân viên y tế có thể thăm hỏi bao gồm:

− Tiền sử HTL hoặc tiền sử HTL thụ động của bệnh nhân;

− Các vấn đề sức khỏe liên quan đến phổi trong quá khứ;

− Thời gian bắt đầu các triệu chứng khiến bệnh nhân phải đến khám bệnh và sự thay đổi theo thời gian của các triệu chứng này;

− Nghề nghiệp của bệnh nhân và các tiếp xúc với các chất gây UTPQP;

− Tiền sử gia đình mắc UTPQP hoặc các loại UT tế bào biểu mô khác

7.2 Thăm khám sức khỏe tổng quát

Bệnh nhân nghi ngờ UTPQP có thể có những dấu hiệu sau đây mà nhân viên y

tế khi khám sức khỏe có thể phát hiện:

− Sốt

− Nghe phổi có tiếng bất thường

− Hạch sưng to

− Gan mềm và/hoặc sưng to

− Sờ khu vực mạn sườn thấy mềm

− Phù tay, chân, mặt hoặc mắt cá chân

− Sờ thấy xương mềm

− Yếu cơ khu trú hoặc toàn thân

− Da bất thường như nổi mẩn, có các vùng tối hoặc môi và móng tay có màu xanh nhạt

6.3 Chẩn đoán mô bệnh học UTPQP

6.3.1 Chụp X - quang lồng ngực

X - quang lồng ngực được xem như là chẩn đoán hình ảnh thiết yếu trong chẩn đoán UTPQP mặc dù nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng X - quang lồng ngực thường không phát hiện được các u UT Thực vậy, X - quang lồng ngực không thể phát hiện được các u nhỏ hoặc u nằm dưới xương sườn, xương cổ hoặc xương ngực

Do đó, mục đích chính của việc cho bệnh nhân chụp X-quang lồng ngực là phát hiện các bất thường liên quan đến UTPQP chứ không phải để phát hiện các u UT Chẳng hạn, X-quang lồng ngực có thể phát hiện tràn dịch màn phổi, các hạch sưng to, viêm phổi hoặc các vị trí chèn ép phế quản

Đối với việc phát hiện khối u UT, các hình ảnh trên X-quang chỉ cho thấy các nốt mờ, khối mờ trong nhu mô phổi, có thể thấy hình ảnh trung thất nở rộng, hình bóng mờ ở rốn phổi hoặc hình ảnh tổn thương tràn dịch màng phổi Các dạng UTPQP khác nhau sẽ có hình ảnh X - quang các khối u UT khác nhau:

− UTPQPTBV thường có các u ở rốn hay gần rốn phổi, hình khối u có dạng khối mờ tròn bờ không đều, không đồng chất, ở một bên phổi

Hình 6 X-quang lồng ngực UTPQPTBV Hình ảnh cho thấy có u bên thùy trái

trên , kế bên là hạch rốn phổi sưng to (đầu mũi tên đen)

(Nguồn:http://www.chestradiology.net/main.cgi?tut=/tumors.cgi&frame=menu&s=1&t=Adenocarcinoma)

− UTPQPT thường có các u dưới dạng khối tròn, đều, đậm, bờ rõ

Hình 7 X-quang lồng ngực UTPQPT Hình ảnh cho thấy u xuất hiện ngay trung

tâm rốn phổi trái Hình kế bên chụp một bên lồng ngực cho thấy u nằm phía sau phế quản trái

(Nguồn: http://www.chestradiology.net/getimage.cgi?i=./images/tumors/bc_plepi_baj.JPG)

− UTPQPTBL thường có các u ở xa rốn phổi và nằm trong chủ mô phổi, u hiển thị dưới dạng khối tròn, đậm, bờ khá rõ

Hình 8 X-quang lồng ngực UTPQPTBL Hình ảnh cho thấy u nằm xa rốn phổi tại vị

trí thùy dưới phải

(Nguồn: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/radiology/336139-358433-1010.jpg)

− UTPQPTBN thường có các u ở rốn hay gần rốn phổi, u hiển thị dưới dạng khối

mờ, ít đồng chất, bờ không đều, có xu hướng lan ra xung quanh

Hình 9 X-quang lồng ngực UTPQPTBN Hình ảnh cho thấy một khối u lớn ở

giữa phổi trái lan rộng lên phía trên Bên dưới phổi phải cũng hiện diện hạch di căn

(Nguồn: http://img.medscape.com/pi/emed/ckb/radiology/336139-358274-7304.jpg)

6.3.2 Chẩn đoán hình ảnh khác

Chụp CT- scan lồng ngực có một số ưu điểm so với chụp X-quang truyền thống CT-scan có thể phát hiện được các u nhỏ mà X-quang lồng ngực không thể phát hiện Ngoài ra CT-scan còn có thể xác định kích thước, hình dạng, vị trí chính xác của khối u tốt hơn so với chụp X-quang Các hạch vùng sưng to cũng được phát hiện dễ dàng hơn so với X-quang lồng ngực

Chụp cộng hưởng từ (MRI) không được sử dụng thường xuyên trong chẩn đoán UTPQP Xét nghiệm này chỉ được sử dụng trong trường hợp có những vùng không thể giải thích được trên màn ảnh CT- scan chẳng hạn vùng cơ hoành hoặc vùng gần đỉnh phổi

Chụp ảnh phóng xạ positrion (PET) là một kỹ thuật hình ảnh học tương đối mới Các phân tử đường sẽ được gắn các phân tử phóng xạ và tiêm vào trong cơ thể Nếu trong cơ thể có các tế bào ung thư thì khi sử dụng máy quét cơ thể, các tế bào UT

sẽ phát sáng hơn so với các tế bào bình thường bởi vì các tế bào UT sử dụng đường gắn phóng xạ nhiều hơn các tế bào bình thường để tăng sinh và phân chia nhanh chóng Dước máy quét, hình ảnh của các u tiên phát, các hạch chứa tế bào UT, các u

di căn đều hiển thị dưới dạng các điểm sáng Do đó mục đích chính của kỹ thuật chụp ảnh PET chính là để phát hiện sự lan tràn ung thư đến các hạch khu trú và các u di căn

xa Tuy nhiên PET vẫn chưa thể được sử dụng như là chẩn đoán hình ảnh bắt buộc trong chẩn đoán UTPQP bởi vì PET vẫn có thể chẩn đoán lầm UTPQP vì một số tình trạng bệnh lý cũng cho kết quả tương tự như UTPQP Vì vậy khi đọc kết quả PET cần phải diễn giải kỹ càng đồng thời căn cứ vào các kết quả của các xét nghiệm khác để kết luận chính xác

6.3.3 Chẩn đoán mô học

Để có thể chẩn đoán xác định UTPQP và phân loại mô học UTPQP, cách duy nhất là phải tiến hành sinh thiết mô Các kỹ thuật sinh thiết mô áp dụng cho bệnh nhân sẽ tùy thuộc vào kích thước và vị trí của u hoặc hạch cần kiểm tra