BỆNH u LYMPHO và BỆNH THIẾU MEN G6PD

Là bệnh ác tính xuất phát đầu tiên từ hạch hoặc 1 tổ chức lympho nào đó trong cơ thể, bệnh lúc đầu khu trú, sau đó có xu hướng lan rộng chủ yếu bằng đường bạch huyết đến các tổ chức khác

BỆNH U LYMPHO

Bộ môn HH – ĐH Y Hà Nội

1 Đại cương

Bệnh u lympho Hodgkin lần đầu tiên được bác sĩ Thomas Hodgkin mô tả năm 1832

Là bệnh ác tính xuất phát đầu tiên từ hạch hoặc 1 tổ chức lympho nào đó trong cơ thể, bệnh lúc đầu khu trú, sau đó có xu hướng lan rộng chủ yếu bằng đường bạch huyết đến các tổ chức khác Mô bệnh học, thể điển hình có TB sternberg

U hạch Hodgkin là tình trạng các tế bào trong các hạch của hệ miễn dịch tăng trưởng 1 cách bất thường, vô tổ chức và không thể kiểm soát được Dựa vào mô học, bệnh U lymphô được chia làm hai nhóm chính là bệnh Hodgkin và bệnh U lympho không Hodgkin (Non-Hodgkin) Các ung thư hạch có liên quan đến tế bào Reed-Sternberg được phân vào nhóm bệnh Hodgkin Các ung thư xuất phát từ các gốc tế bào không phải là tế bào Reed-Sternberg được phân vào nhóm bệnh non-Hodgkin Hai loại này

có triệu chứng gần giống nhau, đều có hạch to nhưng về tần suất thì Hodgkin ít gặp hơn so với U lymphô không Hodgkin và tiên lượng thì tốt hơn

Tế bào Reed-Sternberg đươc hình thành từ tế bào liên võng nội mô Đây là các tế bào kích thước lớn, đường kính 30-60 micromet, nguyên sinh chất rộng bắt màu kiềm, có một hoặc nhiều nhân, nhân lớn, hình hạt cà phê đối xứng (Hình mắt kính), có hạt nhân (do các hạt vùi tạo thành), có khoảng sáng quanh nhân, lưới nhân thô

1.1 Dịch tễ học

Bệnh U lymhphô là một trong mười bệnh ung thư phổ biến nhất trên thế giới Hiện nay

có hơn 1 triệu người mắc bệnh U lymphô với khoảng 360.000 người mới được phát hiện hằng năm tương đương gần 1.000 người mỗi ngày Ở phương Tây, tỷ lệ mắc bệnh cao hơn ở châu Á Đối với nước ta, ước tính có khoảng hơn 2.400 người mới mắc bệnh

ở đủ các lứa tuổi, cả nam lẫn nữ Qua khảo sát tiến hành ở nhiều quốc gia cho thấy hơn 50% người dân chưa biết bệnh lý này và ở ta hiện đa số các trường hợp bệnh khi đến các cơ sở điều trị thường đã ở giai đoạn muộn nên việc điều trị còn gặp nhiều khó khăn

Tỉ lệ mắc ở người Việt Nam là 0.3/100 000 dân, gặp ở mọi lứa tuổi

Tỷ lệ mắc bệnh ở nam giới gấp đôi nữ giới

1.2 Yếu tố nguy cơ

Nguyên nhân chính xác của bệnh u lympho Hodgkin chưa được biết rõ Tuy nhiên, ngày càng có nhiều bằng chứng là nhiễm khuẩn (ví dụ như virus gây ra bệnh sốt và sưng hạch), có thể có vai trò trong sự phát triển của bệnh u lympho Hodgkin Một số virus: EBV (Epstein-Barr virus), HIV có thể làm tăng nguy cơ phát triển u lympho Hodgkin

Suy yếu hệ thống miễn dịch: sau phẫu thuật cấy ghép tạng, sau nhiều đợt điều trị ung thư

Tuổi: bệnh khởi phát ở trẻ trên 3 tuổi nhưng phổ biến nhất trong số các thanh thiếu niên và người lớn tuổi từ 55 tuổi trở lên

Tiền sử gia đình: có người thân (có quan hệ trực hệ) đã mắc u lympho Hodgkin

Tuy nhiên, cũng có nhiều trường hợp bị Hodgkin mà không thấy có các yếu tố nguy cơ trên

2 Triệu chứng

2.1 Lâm sàng

Triệu chứng tại hach: hạch to dần

Triệu chứng phổ biến nhất, 1 đến vài hạch, thường tạo thành chùm

Thường không đau, không nóng, không đỏ, kích thước có thể từ rất bé (0,3cm) đến lớn (vài cm), thậm chí rất lớn (10 – 20cm)

Hạch ở 1 hoặc nhiều vùng, cùng bên hoặc 2 bên cơ hoành Có thể gặp ở góc hàm, dọc

cơ UĐC, hố thượng đòn, nách, bẹn, trung thất, ổ bụng, amydal

Hạch thường chắc, cứng, di động Giai đoạn muộn hạch to, ít di động, có thể đau do chèn ép thần kinh hoặc nóng đỏ nếu bị viêm phối hợp

Triệu chứng ngoài hạch

Có thể có gan to, lách to

Các triệu chứng bệnh ác tính: ra mồ hôi ban đêm, sốt, sụt cân >15% trọng lượng cơ thể không giải thích được, suy kiệt dần

Có thể có triệu chứng thâm nhiễm của tố chức lympho, tuyến ức, mạc treo, ống tiêu hoá, vòm họng, tuỷ xương

Biểu hiện chèn ép tổ chức xung quanh do hạch to: hội chứng trung thất, vàng da do hạch rống gan chèn ép đường mật, phù chân thứ phát do chèn ép bạch mạch hố chậu hoặc háng, khó thở và cò cử do chèn ép khí quản phế quản, hoặc chèn ép tuỷ sống, hội chứng horner do chèn hạch giao cảm

Ngứa gặp 25%, là biểu hiện nặng

Mệt mỏi, rối loạn tiêu hoá

2.2 Cận lâm sàng

Hạch đồ

Hạch tăng sinh, chủ yếu dòng lympho (ở các lứa tuổi), nhưng đa số các TH có biểu hiện tính chất đa hình thái: gặp các BC hạt trung tính, BC hạt ưa acid, ĐTB, mônocyte,

TB xơ

Điển hình: TB Reed Sternberg: TB có kích thước rất to, nhân to, xù xì, nhiều múi, nguyên sinh chất ưa base nhẹ, không có hạt đặc hiệu, các TB thường đứng riêng lẻ, ko kết thành đám

Sinh thiết hạch

Hình ảnh tăng sinh lympho, tăng sinh xơ, tăng sinh TB bán liên, đặc biệt sự có mặt các

TB Reed sternberg, đảo lốn cấu trúc hạch Chia 4 thể:

É Thể chủ yếu lymphocyte: 5%, tiên lượng tốt

É Thể xơ nốt: 50%, tiên lượng tốt, gặp ở nữ nhiều

É Thể hỗn hợp TB: 40%, tiên lượng xấu

É Thể giảm mất TB lympho: 5%, tiên lượng rất xấu 2 thể nhỏ: thể xơ lan toả kèm nghèo TB, đặc biệt TB lympho Thể liên võng: rất ít TB lympho, rất nhiều TB reed sternberg

Hóa mô miễn dịch mảnh sinh thiết

Xét nghiệm máu

Thiếu máu: giảm HC, Hb, Hct Giai đoạn muộn càng rõ

Giảm tiểu cầu

Bạch cầu có thể tăng nếu nhiễm trùng phối hợp và giảm khi hoá trị liệu

Máu lắng tăng

LDH tăng

Rối loạn chức năng gan thận

Giai đoạn muộn có rối loạn đông máu

Cận lâm sàng khác

Chẩn đoán hình ảnh

É Để đánh giá ung thư phát triển đến đâu

É X quang, SA, CT, MRI: hạch trung thất, ổ bụng

Thử miễn dịch kháng nguyên có trên bề mặt tế bào ung thư (CD: Cluster Differential) Nhiễm sắc thể tế bào hạch

HTLV – 1, EBV, HIV

3 Chẩn đoán

3.1 Chẩn đoán xác định

Lâm sàng: hạch to, gan lách to, dấu hiệu chèn ép

Cận lâm sàng có giá trị quyết định chẩn đoán: sinh thiết hạch, hạch đồ Dựa vào kết quả mô bệnh học và hoá mô miễn dịch qua sinh thiết hạch hoặc khối u Dựa vào xét nghiệm hoá mô miễn dịch phân ra ULKH tế bào B, tế bào T, không B không T

3.2 Phân chia giai đoạn

Phân chia giai đoạn

É Giai đoạn 1: Tổn thương ở 1 vùng hạch đơn độc, hoặc ở 1 vị trí ngoài hạch đơn độc

É Giai đoạn 2: Tổn thương ở 2 vùng hạch trở lên, nhưng còn ở 1 phía cơ hoành, có thể bao gồm cả tổ chức ngoài hạch

É Giai đoạn 3: Tổn thương hạch hoặc tổ chức ngoài hạch ở cả 2 phía của cơ hoành

É Giai đoạn 4: Tổn thương lan toả và rải rác nhiều nơi của các tổ chức liên kết ngoài hạch (tuỷ xương, gan ) có thể có hoặc không có tổn thương hạch lympho

Kết hợp lâm sàng để phân chia mức độ A, B:

É Khi có ít nhất 1 trong các triệu chứng kèm theo: sốt > 38độ không giải thích được,

ra mồ hội đêm, sút cân không giải thích được > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng

6 tháng

É Không có triệu chứng trên

U lymho ngoài hạch tiên phát: u xuất hiện đầu tiên, thậm chí là duy nhất ở ngoài hạch lympho

4 Điều trị

4.1 Hoá trị liệu

4.1.1 U lympho Hodgkin

MOPP: thường điều trị 6 đợt, nhắc lại sau 28 ngày

Có nhiều tác dụng phụ: hay gặp leucemie thứ phát

Thuốc cho 1 đợt:

É Nitrogen mustard (Mechlorethamine): 6mg/ m2 TM ngày 1 và 8

É Vincristin: 1,4mg/ m2 TM ngày 1 và 8

É Procarbanzin: 100mg/ m2 uống ngày 1 đến 14

É Prednisolon: 40mg/ m2 uống ngày 1 đến 4 ở chu kỳ 1 và 4

Chu kỳ điều trị là 28 ngày, sử dụng 6 – 12 đợt thì kết quả đưa lại khá ổn định

Có thể thay Mechlorethamine bằng Cyclophosphamid 650mg/m2 truyền TM ngày 1,

8

ABVD

Khoảng 70 – 80% lui bệnh hoàn toàn, > 50% duy trì tình trạng lui bệnh 10 – 15 năm Thuốc 1 đợt:

É Adriamycin (Doxorubicin): 25mg/ m2 TM ngày 1 và 15

É Bleomycin: 10mg/ m2 TM ngày 1 và 15

É Vinblastin: 6mg/ m2 TM ngày1 và 15

É Dacarbazin: 357mg/ m2 ngày 1 và 15

Chu kỳ điều trị 28 ngày, điều trị ≥ 6 đợt

ChVPP

Thuốc 1 đợt:

É Chlorambucil: 6mg/ m2 uống ngày 1 đến 14

É Vinblastin: 6mg/ m2 TM ngày 1 và 8

É Procarbazin: 6mg/ m2 uống ngày 1 đến 14

É Prednisolon: 40mg/ m2 uống ngày 1 đến 14

Cứ 28 ngày dùng 1 đợt, điều trị ≥ 6 đợt

MOPP/ ADV

Thuốc 1 đợt:

É Nitrogen mustard: 6mg/ m2 TM ngày 1

É Vincristin: 1,4mg/ m2 TM ngày 1

É Procarbazin: 100mg/ m2 uống ngày 1 đến 7

É Prednisolon 40mg/ m2 uống ngày 1 đến 14

É Adriamycin: 35mg/ m2 TM ngày 8

É Bleomycin 6mg/ m2 TM ngày 8

É Vinblastin 6mg/ m2 TM ngày 8

Cứ 28 ngày dùng 1 đợt, điều trị ≥ 6 đợt

MOP/ BAP

Thuốc 1 đợt:

É Nitrogen mustard: 6mg/ m2 TM ngày 1

É Vincristin 1,4mg/ m2 TM ngày 1 và 8

É Procarbazin: 100mg/ m2 uống ngày 2 đến 12

É Bleomycin 2mg/ m2 TM ngày 1 và 8

É Adriamycin 30mg/ m2 TM chậm ngày 8

É Prednisolon 40mg/ m2 uống ngày 1 đến 12

Chu kỳ điều trị 28 ngày, điều trị ≥ 6 đợt

4.1.2 U lympho Nonhodgkin

Phác đồ CHOP – R

Cyclophosphamid 750mg/m2/ngày truyền TM ngày 1 Adriamycin (Doxorubicin): 25mg/ m2 TM ngày 1 Vincristin 1,4mg/m2/ngày TM ngày 1

Prednisolon 100mg/ngày uống ngày 1 đến 5

Rituximab: 375mg/m2/ngày truyền TM ngày 1

Lưu ý chỉ dùng Rituximab khi CD 20 dương tính

Phác đồ CHOP

Cyclophosphamid 750mg/m2/ngày truyền TM ngày 1 Adriamycin (Doxorubicin): 25mg/ m2 TM ngày 1

Vincristin 1,4mg/m2/ngày TM ngày 1

Prednisolon 100mg/ngày uống ngày 1 đến 5

Phác đồ BACOP

Cyclophosphamid 750mg/m2/ngày truyền TM ngày 1

Adriamycin (Doxorubicin): 25mg/ m2 TM ngày 1

Vincristin 1,4mg/m2/ngày TM ngày 1

Prednisolon 100mg/ngày uống ngày 1 đến 5

Bleomycin 8mg/m2/ngày truyền TM ngày 1 và 8

Phác đồ EPOCH

Adriamycin (Doxorubicin): 10mg/ m2 TM ngày 1 – 4

Etoposide: 100mg/ngày TM ngày 1 – 4

Vincristin 1,4mg/m2/ngày TM ngày 1 – 4

Cyclophosphamid 200mg/ngày uống ngày 1 – 5

Prednisolon 40mg/ m2 uống ngày 1 đến 5

4.2 Xạ trị

Áp dụng cho BN hạch nhỏ, khu trú 1 bên cơ hoành

TH khối u quá to thì xạ trị được sử dụng phối hợp hoá trị

Chỉ định:

É U giai đoạn IA, IIA, IB, IIB nhìn chung điều trị hoá trị liệu + tia xạ

É IIIA: hoá trị có hoặc không có tia xạ

É IIIB: hoá trị liệu đơn thuần, đôi khi có tia xạ

É IV: hoá trị liệu

Sau khi đạt được lui bệnh hoàn toàn → theo rõi CTM, X quang phổi, CT ngực, bụng, TSH định kì

4.3 Phẫu thuật

Thường dùng để lấy mẫu mô xét nghiệm chẩn đoán (sinh thiết hạch) Tuy nhiên trong một số trường hợp như: U lymphô ở trung thất, dạ dày, tuyến giáp, hệ thần kinh trung ương hoặc ở đại tràng gây tắc ruột thì phẫu thuật cắt bỏ được thực hiện như một phương pháp điều trị và tùy trường hợp sẽ tiến hành hóa trị hay xạ trị kèm theo

4.4 Miễn dịch trị liệu

Dùng các kháng thể đặc hiệu để diệt tế bào u lympho, ngăn cản sự phát triển của tế bào ung thư và kích thích hệ thống miễn dịch của bệnh nhân chống lại các tổ chức ung thư hiệu quả hơn Bình thường cơ thể có thể sản xuất ra kháng thể để chống lại các tác nhân gây viêm nhiễm như vi khuẩn, vi rút Trong miễn dịch trị liệu người ta tạo ra các kháng thể đơn dòng để tiêu diệt các tế bào U lymphô

Ví dụ: một số tế bào U lymphô trên bề mặt có dấu ấn gọi là CD20 Người ta tạo ra một loại kháng thể đặc hiệu gắn với dấu ấn CD20 này gọi là kháng thể đơn dòng Kháng thể này sẽ tiêu diệt các tế bào lympho có chứa dấu ấn CD20 Do đó, chỉ có tế bào U lympho bị tiêu diệt còn tế bào bình thường không bị ảnh hưởng nên đạt được hiệu quả điều trị rất cao mà lại rất ít tác dụng phụ

4.5 Ghép tủy

Khi bệnh nhân không đáp ứng với các phương pháp trị liệu đã nêu thì ghép tủy sẽ được xem xét thực hiện và là biện pháp trị liệu cuối cùng của bệnh U lymphô

4.6 Điều trị hỗ trợ

Điều trị những tác dụng phụ của hoá chất

Nếu bệnh nhân giảm sản tuỷ nặng, có thể dùng G-CSF (Neupogen) với liều 5

microgam/kg/ngày cho đến khi xét nghiệm công thức máu ngoại biên máu trở về mức bình thường

Chống loét miệng: thuốc bôi miệng Zytee, Glycerine Borate

Chống nhiễm khuẩn: Dùng kháng sinh

Chống nôn: Primperan tiêm tĩnh mạch hoặc đặt hậu môn

Giảm đau

Nếu có dấu hiệu của độc gan và thận: ngừng điều trị hoá chất

BỆNH THIẾU MEN G6PD

PGS Ts Nguyễn Viết Nhân

1 Đại cương

Thiếu men G6PD (Glucose-6-phosphatase dehydrogenase) là bệnh di truyền về men rất phổ biến ở người, người bị bệnh này thường không có đủ enzyme

glucose-6-phosphate giúp tế bào hồng cầu hoạt động bình thường

Người bị bệnh thiếu men G6PD sẽ bị dị ứng rất nặng khi ăn đậu tằm hoặc sử dụng một

số dược phẩm, hóa chất có khả năng oxy hóa Bệnh này nếu được phát hiện sớm ở trẻ thì trẻ sẽ có cuộc sống hoàn toàn bình thường khi tránh sử dụng hoặc tiếp xúc với các thức ăn, hóa chất, dược phẩm có khả năng oxy hóa

Trên thế giới có trên 400 triệu người mắc bệnh thiếu men G6PD, tập trung nhiều ở người dân vùng Châu Phi, Trung Đông và Nam châu Á Tỉ lệ trẻ mắc bệnh này thường vào khoảng 1/3.500 trẻ sơ sinh và xảy ra ở nam giới nhiều hơn

Theo thống kê tại Việt Nam, trẻ sơ sinh bị bệnh thiếu men G6PD chiếm tỉ lệ rất cao, khoảng 1/200 trẻ sơ sinh Chính vì thế cần tiến hành sàng lọc cho tất cả trẻ sơ sinh Đây là biện pháp tốt nhất để tránh những biến chứng nguy hiểm mà tình trạng thiếu men G6PD có thể gây ra

2 Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh

2.1 Nguyên nhân

Thiếu men G6PD là do đột biến trên gen G6PD tại điểm Xq28

Có hơn 140 loại đột biến gây nên sự thiếu hụt men G6PD Hầu hết tất cả các đột biến trên đều dẫn đến sự thay đổi trong xây dựng cấu trúc acid min tạo enzym G6PD

Những thay đổi này phá vỡ cấu trúc bình thường của enzym hoặc làm giảm số lượng của các enzym này trong tế bào dẫn đến rối loạn hoạt động chuyển hóa của cơ thể

2.2 Cơ chế gây bệnh

Enzym G6PD luôn được sản sinh trong tế bào ở người bình thường Enzym G6PD là chất xúc tác quan trọng cho các phản ứng chuyển hóa trong tế bào và đặc biệt quan trọng đối với các tế bào hồng cầu Tế bào hồng cầu rất cần men G6PD cho phản ứng khử NADP+ thành NADPH, mà không có trong các tế bào khác

Thiếu men G6PD là nguyên nhân dẫn đến thiếu Glutathione do đã sử dụng Glutathione vào phản ứng tạo NADPH Glutathione là chất chống oxi hóa có chức năng bảo vệ màng tế bào hồng cầu chống các tác nhân oxy hóa Khi lượng Glutathione giảm, các enzyme và protein (bao gồm cả Hemoglobin) sẽ bị hư hại do bị oxy hóa, dẫn đến mất cân bằng phản ứng oxy hóa khử, xảy ra liên kết chéo và tích tụ protein trong màng tế bào hồng cầu Các tế bào hồng cầu bị hỏng, mất chức năng bị tích tụ lại trong lá lách, gây nên lách to

Tế bào hồng cầu bị phá vỡ kéo theo Hemoglobin bị phân hủy, giải phóng ra Hem và Globin Hem biến đổi thành bilirubin, được albumin vận chuyển trong máu đến gan Trong thiếu men G6PD lượng bilirubin sản sinh ra nhiều, tích tụ tại gan ở nồng độ cao gây ra tình trạng vàng da Đồng thời Hemoglobin bị hư hại được vận chuyển tới thận

để đào thải ra ngoài, lượng Hemoglobin nhiều có thể bị tích tụ tại thận gây ra tình trạng suy thận

2.3 Di truyền

Thiếu men G6PD là bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể X

Trẻ mắc bệnh này là do nhận gen lặn bất thường nằm trên NST giới tính X từ bố - XY

và mẹ - XX Nếu là con trai, trẻ sẽ dễ mắc bệnh hơn do chỉ có 1 NST X Nếu là con gái, do có 2 NST X, nên trẻ chỉ mắc bệnh khi nhận 2 gen bất thường trên NST X, một

từ bố và một từ mẹ, vì vậy con trai thường mắc bệnh thiếu men G6PD hơn con gái

2.4 Hậu quả của sự thiếu men G6PD

Khi trẻ bị bệnh thiếu men G6PD, tế bào hồng cầu sẽ bị phá hủy do các chất oxy hóa có trong thức ăn (trong hạt đậu tằm, đặc biệt khi chưa nấu chín, có chứa nhiều chất như vicine, isouramil và convicine - là những chất oxy hóa) hoặc một số thuốc và thực phẩm có chất oxy hóa, gây ra tình trạng thiếu máu do tan huyết ở tế bào hồng cầu (màng tế bào hồng cầu bị vỡ) Tan huyết sẽ làm tăng lượng bilirubin trong máu gây tình trạng thiếu máu ở trẻ kèm theo vàng da, vàng mắt, suy thận Nếu trẻ bị vàng da nặng, nhất là trong 2 tuần đầu trong thời kỳ sơ sinh, trẻ có thể bị tổn thương não gây ra bại não, chậm phát triển tâm thần

Hậu quả của tình trạng tan huyết ở tế bào hồng cầu: ở người bị bệnh thiếu men G6PD, khi ăn đậu tằm hoặc sử dụng một số loại thuốc và thực phẩm có chất oxy hóa hoặc người bệnh bị nhiễm trùng gây nên tan huyết hồng cầu kéo theo Hemoglobin bị biến